神經(jīng)元烯醇化酶對(duì)以腦氧導(dǎo)向雙側(cè)腦灌注弓部手術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的預(yù)測

姜偉，李東，陳磊，王剛，王加利，陳婷婷，肖蒼松，楊瑞冬，唐桂春

自20世紀(jì)70 年代深低溫停循環(huán)技術(shù)和90 年代選擇性腦灌注技術(shù)提出以來，主動(dòng)脈弓部開放吻合手術(shù)得到了長足的發(fā)展［1］。但全主動(dòng)脈弓置換術(shù)后30天死亡率仍高達(dá)6%～20%［2-3］，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是其主要原因之一［4］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）除作為小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀腺髓質(zhì)癌等腫瘤指標(biāo)外，由于NSE在神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特殊定位，神經(jīng)系統(tǒng)受損后快速進(jìn)入腦脊液并入血，也可作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的標(biāo)志物［5］，并且國際心肺復(fù)蘇術(shù)后相關(guān)指南已經(jīng)推薦NSE作為復(fù)蘇后神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估的一項(xiàng)指標(biāo)［6］。此研究以腦氧飽和度為導(dǎo)向行雙側(cè)腦灌注行開放弓部手術(shù)，探討圍術(shù)期NSE與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的關(guān)系及其預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2018年12月至2019年12月在本中心接收弓部手術(shù)患者共37例，排除不需行開放吻合、術(shù)前近一個(gè)月內(nèi)腦?；蚰X出血、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)-肌肉接頭疾病、吉蘭巴雷綜合征、癲癇、帕金森等術(shù)前合并癥，共納入25例患者，患者術(shù)前基線資料見表1。其中男性20 例（80%），平均年齡（49.8±12.0）歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（26.1±3.3）。所有患者術(shù)前行胸主動(dòng)脈CT 血 管 成 像（computed tomography aortography，CTA）檢查，其中診斷為急性主動(dòng)脈夾層患者22例（88%），并行急診手術(shù)；慢性主動(dòng)脈夾層2例（8%）和弓部瘤1例（4%）均行擇期手術(shù)治療。術(shù)前常規(guī)進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）評(píng)估主動(dòng)脈瓣反流程度，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）為（61.1±8.5）%。對(duì)所有患者既往史進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括高血壓、馬凡綜合征、腎功能不全行血濾治療進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。其中3例患者合并心血管手術(shù)史，包括2 例胸主動(dòng)脈支架植入術(shù)后再發(fā)慢性夾層，1例為主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后。術(shù)后根據(jù)有無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥分為兩組：無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥組（NOR 組）19例，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥組［包括暫時(shí)性神經(jīng)功能障礙（TND）和永久性神經(jīng)功能障礙（PND）］6 例。

1.2 手術(shù)方法術(shù)中常規(guī)監(jiān)測患者心電圖、手指氧飽和度、上下肢有創(chuàng)血壓、鼻咽及肛溫，利用近紅外光譜法（near-infrared spectroscopy，NIRS）監(jiān)測腦氧飽和度。手術(shù)采用靜-吸復(fù)合麻醉，單泵雙管之一（A管）與主動(dòng)脈插管連接，另一灌注端（B管）與四分支人造血管（Vascutek，Inchinnan，United Kingdom）連接，右心耳插腔房管后建立體外循環(huán)，并通過右上肺靜脈放置左心引流。采用“弓部優(yōu)先”吻合，即弓上三支血管優(yōu)先完成吻合后再阻斷升主動(dòng)脈行心肌保護(hù)。吻合時(shí)用灌注管對(duì)目標(biāo)血管進(jìn)行灌注，保證血流供應(yīng)，吻合完成后即可通過B管行雙側(cè)全腦灌注。確保雙側(cè)腦氧不低于基礎(chǔ)值的15%且≥55%為安全底線［7-8］，并以基礎(chǔ)雙側(cè)腦氧為目標(biāo)，根據(jù)其變化對(duì)腦灌注流量進(jìn)行調(diào)節(jié)。肛溫下降到25 ～28℃后開放阻斷鉗，下半身停循環(huán)開放吻合，降主動(dòng)脈術(shù)中支架（Cronus，Microport，Shanghai，China）植入，與四分支血管遠(yuǎn)端吻合完全排氣后開放恢復(fù)下半身血供。而對(duì)于行半弓置換手術(shù)的患者在弓部開放后，用B管分出的兩個(gè)灌注管對(duì)無名動(dòng)脈和左頸總動(dòng)脈灌注，并維持上述腦氧條件不變。

表1患者術(shù)前基線資料統(tǒng)計(jì)表

1.3 NSE檢測用有分離膠的真空管收集患者術(shù)前，術(shù)后0 h、6 h、24 h血樣標(biāo)本，使用生物素化的抗NSE抗體和Ru（bpy）2+3 標(biāo)記的抗體，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Cobas免疫分析儀；羅氏，德國）進(jìn)行NSE測定，此方法可測定的范圍為0.05 ～370 ng／ml。抽血應(yīng)輕柔避免溶血，離心血液用血漿進(jìn)行檢測，離心時(shí)間小于1 h，避免破壞紅細(xì)胞及血小板影響血漿NSE結(jié)果［9］；如不能立刻進(jìn)行檢測，標(biāo)本可在2 ～8℃穩(wěn)定保存24 h且對(duì)結(jié)果影響較小。

1.4 數(shù)據(jù)采集收集患者人口學(xué)資料、術(shù)前合并癥、心血管手術(shù)史、合并組織器官灌不良、術(shù)前超聲檢查結(jié)果，詳見表1。統(tǒng)計(jì)兩組患者手術(shù)類型，見表2；術(shù)中資料包括體外循環(huán)時(shí)間、阻斷時(shí)間、低溫停循環(huán)時(shí)間、基礎(chǔ)及腦灌注時(shí)腦氧、腦灌注壓力及流量、紅細(xì)胞輸入量、最低肛溫及鼻咽溫、術(shù)后資料包括返回心臟ICU后蘇醒時(shí)間、術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間、術(shù)后新發(fā)腎功能不全需持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）［術(shù)后血清肌酐比基線水平增加兩倍、尿量＜0.3 ml／（kg·h）持續(xù)≥24 h或無尿12 h［10］］。用Ergin［11］等人對(duì)不同神經(jīng)系統(tǒng)事件的定義，術(shù)后TND包括：拔除氣管插管后出現(xiàn)無定位體征癲癇、神志障礙、譫妄、躁動(dòng)不安等影像學(xué)陰性表現(xiàn)癥狀，或因上述癥狀而出現(xiàn)延遲拔管；PND包括：腦梗塞、腦出血、脊髓缺血等造成明顯定位體征或影像學(xué)陽性的癥狀。同時(shí)統(tǒng)計(jì)術(shù)后二次開胸手術(shù)、30 d死亡病例。見表3。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0及Graphpad Prism V8.3.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)繪圖和分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量描述為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），非正態(tài)分布則報(bào)告中位數(shù)。對(duì)兩組正態(tài)分布的連續(xù)變量的差異性進(jìn)行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量行Mann-Whitney U檢驗(yàn)。將兩組變量的構(gòu)成比進(jìn)行Pearson卡方檢驗(yàn)，當(dāng)樣本量頻數(shù)小于5時(shí)，采用Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)兩組患者血清NSE用重復(fù)測量方差分析進(jìn)行比較。用受試者-操作特征曲線（receiver-operating characteristic curves，ROC）估計(jì)血清NSE水平預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的臨界值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍術(shù)期及手術(shù)資料比較兩組患者人口學(xué)資料、術(shù)前合并癥、超聲結(jié)果、外周器官灌注不足之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）見表1。術(shù)后兩組患者接受手術(shù)種類見表2，兩組雙側(cè)基礎(chǔ)腦氧、單獨(dú)腦灌注腦氧、灌注流量、灌注壓力、最低肛溫及鼻咽溫、ECC時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、低溫停循環(huán)時(shí)間、紅細(xì)胞輸注量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。手術(shù)以腦氧為導(dǎo)向，維持兩組基礎(chǔ)腦氧與術(shù)中單獨(dú)腦灌注腦氧無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。TND／PND組蘇醒時(shí)間、呼吸機(jī)支持時(shí)間、ICU時(shí)間較NOR 組延長，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），詳見表3。TND／PND組有2例術(shù)后因出血行二次探查手術(shù)，且術(shù)后新發(fā)腎功能不全并進(jìn)行血液濾過治療。共出現(xiàn)6例神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括5例TND，其中3例TND因術(shù)后躁動(dòng)不安難以配合而延遲拔除氣管插管（＞48 h），2例拔管后出現(xiàn)躁動(dòng)、譫妄意識(shí)改變，出院時(shí)除1例TND仍有明顯性格改變，其余TND癥狀消失；1例PND為術(shù)后出現(xiàn)臍以下感覺消失、雙下肢肌力下降（2 級(jí)）。兩組均未出現(xiàn)死亡病例。

表2兩組患者接受手術(shù)類型［n（%）］

表3患者術(shù)中和術(shù)后資料

2.2 NSE數(shù)據(jù)分析重復(fù)測量方差分析結(jié)果提示兩組患者血清NSE與時(shí)間不存在交互效應(yīng)（P＝0.081），術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE值不相同（P＝0.000），兩組患者之間血清NSE水平有差別（P＝0.000），見圖1。用ROC曲線分析估計(jì)術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE水平預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的臨界值，其中術(shù)后24 h血清NSE水平預(yù)測效能最佳，ROC曲線面積最大：截?cái)嘀禐?9.65 ng／ml（Youden index 最大），敏感度為0.833，特異度為0.789，曲線下面積（area under the curve，AUC）0.851（95%CI 0.693 ～1.000）見圖2。

圖1兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE濃度

圖2術(shù)后24 h血清NSE預(yù)測術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥ROC分析

3 討論

主動(dòng)脈弓部手術(shù)，尤其是涉及弓部的急性主動(dòng)脈夾層急診手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥較多，死亡率較高［12］。如今，選擇性順行腦灌注與遠(yuǎn)端低溫停循環(huán)技術(shù)結(jié)合已經(jīng)被廣泛采用，被認(rèn)為是安全有效的，并且與遠(yuǎn)端深低溫停循環(huán)相比，選擇性腦灌注可以在下半身停循環(huán)期間使用較高的停循環(huán)溫度（25 ～28°C），并取得良好的臨床效果［13-14］。本研究中創(chuàng)新采用“全腦灌注”，通過優(yōu)先吻合弓上三支血管而達(dá)到雙側(cè)腦組織更加平衡充分的灌注，因“弓部優(yōu)先”吻合時(shí)心臟并未停跳，因此可明顯減短阻斷時(shí)間，避免因手術(shù)時(shí)間過長二次灌注HTK 液［15］。兩組患者平均遠(yuǎn)端停循環(huán)最低肛溫均大于25℃，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩組平均停循環(huán)時(shí)間在安全時(shí)限內(nèi)［16］。

對(duì)于順行腦灌注流量的控制，世界范圍并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可以通過泵流量［5 ～10 ml／（kg·min）］、橈動(dòng)脈壓力、泵壓力調(diào)節(jié)流量。本研究以腦氧飽和度為導(dǎo)向，調(diào)節(jié)患者腦灌注流量，通過NIRS監(jiān)測腦氧飽和度，可以提供無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、緊急情況下可實(shí)施的監(jiān)測腦組織灌注效果的方法，同時(shí)腦氧反應(yīng)了灌注的綜合效果，避免因血容量和血管床對(duì)血壓的影響，對(duì)灌注流量調(diào)節(jié)造成干擾。而對(duì)于腦氧變化的警戒值，文獻(xiàn)報(bào)道多以雙側(cè)腦氧不低于基礎(chǔ)值的15%且≥55%為安全界線［7-8］，在此前提下維持兩組患者基礎(chǔ)腦氧與單獨(dú)腦灌注腦氧無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），得到兩組間灌注流量、右側(cè)橈動(dòng)脈灌注壓力亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

主動(dòng)脈弓部手術(shù)本身會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有的低溫停循環(huán)、順行腦灌注技術(shù)會(huì)降低該風(fēng)險(xiǎn)［17］。各個(gè)中心報(bào)道的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率在0 ～32.8%，相差較大［12］。主動(dòng)脈夾層注冊(cè)登記處（Registry of Aortic Dissections）注冊(cè)研究文章報(bào)道了17.1%患者出現(xiàn)有定位體征的神經(jīng)功能不全和15.0%患者出現(xiàn)昏迷或驚厥等意識(shí)障礙。本研究共出現(xiàn)6例（24%）神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其中TND 5例（20%），PND 1例（4%），發(fā)生率均在報(bào)道的范圍內(nèi)。本研究中有術(shù)后新發(fā)腎功能不全需要血濾治療2例（8%），二次開胸止血2例（8%），術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，可能與二次轉(zhuǎn)機(jī)增加對(duì)臟器的打擊、麻醉鎮(zhèn)靜藥的代謝障礙在體內(nèi)蓄積有一定關(guān)系。而對(duì)于主動(dòng)脈弓部手術(shù)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的定義及分類沒有統(tǒng)一的共識(shí)和評(píng)判的金標(biāo)準(zhǔn)［12］，是造成各中心報(bào)道的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率出現(xiàn)較大差異原因之一；同時(shí)術(shù)后早期由于患者身上帶管較多，不宜進(jìn)行早期的影像學(xué)檢查，造成診斷的延遲及不準(zhǔn)確性。而存在于神經(jīng)系統(tǒng)的特異性酶及蛋白在損傷時(shí)釋放入血，可作為早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物［18］。不同中心也對(duì)不同的標(biāo)志物進(jìn)行了研究，如腦型肌酸激酶同工酶、S-100蛋白、神經(jīng)絲蛋白等進(jìn)行研究［19］。有文獻(xiàn)報(bào)道即使CT 或MRI沒有提示明顯的影像學(xué)陽性損傷，神經(jīng)元受損和血腦屏障的破壞也會(huì)使血清中NSE升高［20］。本研究以Ergin［11］等人對(duì)心臟手術(shù)后不同神經(jīng)系統(tǒng)事件的定義為診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后24 h血清NSE為預(yù)測指標(biāo)，得到預(yù)測術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的截?cái)嘀禐?9.65 ng／ml，與Kimura［19］等人報(bào)告的34.14 ng／ml 相近。綜上所述，以腦氧為導(dǎo)向、雙側(cè)腦灌注的腦保護(hù)方法行弓部手術(shù)是安全可行的，并取得了良好的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。術(shù)后24 h血清NSE可作為一個(gè)較好的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥預(yù)測指標(biāo)。由于本研究為單中心數(shù)據(jù)，病歷資料收集過程中可能存在回憶偏倚；同時(shí)樣本量較少，并未對(duì)TND、PND分別進(jìn)行分析，待進(jìn)一步深入研究后可對(duì)其進(jìn)行預(yù)測；個(gè)別樣本由于ECC時(shí)間長造成溶血，影響血清中NSE數(shù)值準(zhǔn)確性；手術(shù)長期安全性及遠(yuǎn)期效果仍待進(jìn)一步隨訪研究。