原發(fā)性醛固酮增多癥臨床診斷研究的最新進(jìn)展

鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是指腎上腺皮質(zhì)分泌過多醛固酮，導(dǎo)致潴鈉排鉀、血容量增多、腎素血管緊張素系統(tǒng)活性受抑制，臨床表現(xiàn)為高血壓和(或)低血鉀的臨床綜合征[1]。作為繼發(fā)性高血壓的常見病因之一，PA在高血壓人群中的發(fā)病率較高。PA不僅可導(dǎo)致左心室肥厚、QT間期延長(zhǎng)等病變，而且較原發(fā)性高血壓更容易發(fā)生腦梗死、心肌梗死和心房顫動(dòng)，因此，對(duì)PA的早期診斷十分重要[2]。雙側(cè)腎上腺增生是臨床最常見的PA類型，占PA患者的65%；而單側(cè)醛固酮增多常見于醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)和原發(fā)性單側(cè)腎上腺增生，分別占PA患者的30%和3%[3]。本文綜合近年發(fā)表的最新研究，對(duì)PA診斷方法進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)回顧。

1 篩查

高血壓伴低血鉀是PA的典型癥狀，是否可以針對(duì)這部分人群進(jìn)行篩查呢？研究表明，僅有9%～37%的PA患者存在低鉀血癥，而僅對(duì)高血壓伴低血鉀人群進(jìn)行篩查會(huì)漏診大量PA患者。有關(guān)PA篩查的專家共識(shí)中推薦對(duì)以下人群進(jìn)行篩查：(1)持續(xù)性血壓>160/100 mmHg或藥物難治性高血壓(聯(lián)合使用3種降壓藥物，其中包括利尿劑，血壓>140/90 mmHg；聯(lián)合使用4種及以上降壓藥物，血壓<140/90 mmHg)；(2)高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致低鉀血癥；(3)高血壓合并腎上腺意外瘤；(4)早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；(5)所有PA患者中患有高血壓的一級(jí)親屬都應(yīng)被納入篩查[4]。

高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者應(yīng)進(jìn)行PA篩查。研究顯示，OSA患者合并PA占79%[5]，血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)升高，使機(jī)體內(nèi)水和鈉潴留引起呼吸道水腫。OSA患者采用PA手術(shù)或藥物治療可顯著改善低氧血癥和頸圍。另有研究顯示，OSA患者發(fā)生PA的危險(xiǎn)增加2倍，可能由于低氧血癥誘導(dǎo)血漿內(nèi)皮素1水平增加，后者促進(jìn)了醛固酮分泌。最近一項(xiàng)前瞻性PAPPHY研究提示，對(duì)于病因不明的心房顫動(dòng)患者也應(yīng)篩查PA，因?yàn)镻A與心律失常相關(guān)[6]?？傊?，PA病史較長(zhǎng)，最初患者的血壓正常、血漿腎素水平正常，而后逐漸出現(xiàn)PA典型的血漿生化特征改變，直至發(fā)生2、3級(jí)和頑固性高血壓。因此，對(duì)所有高血壓患者均應(yīng)篩查PA，特別是女性、年輕、高血壓病程比較短的患者，這些患者一旦確診PA，接受手術(shù)治療后高血壓可治愈。

Morimoto等開發(fā)了一種新的化學(xué)發(fā)光免疫分析方法，能在10 min內(nèi)通過同時(shí)使用抗體固定的磁性粒子快速聚集和分散的全自動(dòng)檢測(cè)法來(lái)測(cè)定醛固酮和腎素濃度。研究人員對(duì)這種新開發(fā)的篩查方法進(jìn)行了臨床驗(yàn)證，結(jié)果顯示，使用此方法可鑒別出125例PA患者和97例原發(fā)性高血壓患者。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

臨床上采用血漿醛固酮/腎素活性比值(aldosterone/renin ratio，ARR)進(jìn)行PA篩查，由于不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)ARR方法不同，國(guó)內(nèi)外共識(shí)并未給出統(tǒng)一切點(diǎn)，常用切點(diǎn)多為20～40。但如下因素可影響ARR準(zhǔn)確性：進(jìn)行PA篩查時(shí)應(yīng)盡量將血鉀糾正到正常范圍；維持正常鈉鹽攝入；停用對(duì)ARR影響較大的藥物至少4周，包括醛固酮受體拮抗劑(安體舒通、依普利酮)、保鉀利尿劑(阿米洛利、氨苯蝶啶)、排鉀利尿劑(氫氯噻嗪、呋塞米)及甘草提煉物。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑等藥物可升高腎素活性，降低醛固酮水平，導(dǎo)致ARR假陰性，因此ARR陰性不能排除PA，需停用上述藥物至少2周再次進(jìn)行檢測(cè)，可選擇對(duì)腎素血管緊張素系統(tǒng)影響較小且可控制血壓的藥物，如維拉帕米緩釋片、肼屈嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪，后三種為α受體阻滯劑，需注意直立性低血壓[7]。

對(duì)于有嚴(yán)重高血壓、藥物抵抗性高血壓或伴有臟器受損和既往有心血管事件的高血壓患者，使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralcorticoid receptor antagonist，MRAs)可有效控制血壓和糾正低血鉀[8]。而上述難治性高血壓患者PA發(fā)病率較高[9]，接受MRAs的高血壓患者應(yīng)通過ARR測(cè)定篩查PA[10-11]?，F(xiàn)有研究顯示，接受MRAs治療的患者可通過ARR篩查[12]。但正在接受降壓藥物治療的患者，除非PAC升高和腎素水平降低是由藥物引起，頑固性高血壓接受包括MRAs的降壓藥物治療的患者若PAC>15 ng/dl可以診斷PA。

半乳糖凝集素3(galectin 3，Gal-3)是醛固酮誘導(dǎo)的心肌纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)。研究顯示，與原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者血漿Gal-3濃度并不升高，并且其水平在腎上腺切除后并不降低。該結(jié)果不支持在PA患者中血漿Gal-3對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的病理生理作用。血清可溶性腎素前體受體(serum soluble pro-renin receptor，SSPRR)水平是反映組織腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的一個(gè)標(biāo)記物。Yamashita等[13]的研究顯示，PA患者的SSPRR水平與靶器官受損相關(guān)，而PAC與靶器官受損無(wú)關(guān)，提示SSPRR水平是PA患者靶器官受損的一個(gè)標(biāo)記物。

3 基因檢測(cè)和其他

2011年，在一個(gè)有嚴(yán)重高血壓并需行雙側(cè)腎上腺切除的APA亞型家庭基因序列檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)KCNJ5鉀離子通道Kir3.4基因突變。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示，基因突變可能是PA的一個(gè)發(fā)病機(jī)制，不同的基因突變導(dǎo)致不同類型的PA[14]。因此，采用基因檢測(cè)方法可診斷家族性醛固酮增多癥Ⅰ型或Ⅲ型患者[15]。目前家族性醛固酮增多癥基因檢測(cè)的適應(yīng)證如下：診斷為PA年齡小(年齡<30歲)、特別是PA或年輕(年齡<40歲)者有卒中病史，應(yīng)考慮行腎上腺靜脈采血(adrenal vein sampling，AVS)檢查，對(duì)此類患者應(yīng)除外單側(cè)增生。

KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1和ATP2B3發(fā)生突變常見于醛固酮瘤，特別是在亞洲人群[16]。在腎小管細(xì)胞培養(yǎng)的小細(xì)胞中出現(xiàn)CACNA1D基因突變對(duì)于發(fā)生雙側(cè)PA起到了非常重要的作用[17]。目前，對(duì)APA患者進(jìn)行DNA基因檢測(cè)是為了發(fā)現(xiàn)基因突變，而不同的基因突變導(dǎo)致不同類型的PA，有助于選擇行AVS檢測(cè)的患者[18]。更重要的是，細(xì)胞對(duì)G151R和L168R的遺傳性有保護(hù)作用，這是兩個(gè)最常見的KCNJ5基因突變。具有這種突變的APA細(xì)胞在體內(nèi)接觸到抗菌素時(shí)抑制醛固酮產(chǎn)生，因此可自動(dòng)發(fā)現(xiàn)病變。MAPA研究提示，通過基因檢測(cè)可對(duì)散發(fā)性PA進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)致病基因如KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D[19]。從而實(shí)現(xiàn)PA患者的精準(zhǔn)治療。

Holler等[20]采用機(jī)體類固醇譜和免疫組織化學(xué)方法對(duì)PA患者進(jìn)行臨床分型，發(fā)現(xiàn)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)方法可以識(shí)別單側(cè)PA和雙側(cè)PA。按照LC-MS/MS方法可以將APA患者分成單側(cè)APA和雙側(cè)APA。

4 影像學(xué)檢查

AVS是臨床診斷PA的金標(biāo)準(zhǔn)，可以定量反映受檢者雙側(cè)腎上腺分泌醛固酮的情況[21]。而增強(qiáng)多排螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(MDCT)和非對(duì)比增強(qiáng)磁共振血管造影(MRA)可以較清晰地顯示血管位置與形態(tài)，目前已應(yīng)用于顯示右腎上腺靜脈的解剖位置。

4.1 增強(qiáng)MDCT

目前評(píng)價(jià)腎上腺疾病的首選影像方法是CT檢查。因其空間分辨力高，指南建議采用MDCT薄層掃描及增強(qiáng)掃描并行三維重組成像作為確診PA患者的初始檢查，從而對(duì)病變進(jìn)行鑒別診斷和側(cè)別的定位。APA在MDCT影像上可表現(xiàn)為低密度小結(jié)節(jié)影(直徑<2 cm)，但MDCT對(duì)直徑<5 mm的結(jié)節(jié)敏感性較低。雙側(cè)腎上腺增生在MDCT影像上可見腎上腺呈雙側(cè)增生改變，亦可無(wú)明顯異常變化，因此即使MDCT檢查陰性，仍然不能除外單側(cè)或雙側(cè)腎上腺增生及較小的APA。另外，MDCT難以判斷腎上腺優(yōu)勢(shì)分泌側(cè)。因此，MDCT對(duì)于右腎上腺靜脈的顯示一直是研究重點(diǎn)。

4.2 MRA

MRI最突出的優(yōu)勢(shì)是無(wú)輻射，同時(shí)MRA可使血流在無(wú)對(duì)比劑的情況下依然呈高信號(hào)，如臨床常見的時(shí)間飛躍法MRA，除此之外還包括相位對(duì)比法MRA及平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)序列。近年來(lái)后者受到了極大關(guān)注，其3個(gè)方向的空間編碼梯度均進(jìn)行了相位平衡，因此可對(duì)任意方向的血流成像，呈現(xiàn)相對(duì)高的亮血信號(hào)。

4.3 AVS

雖然AVS檢查價(jià)格昂貴、技術(shù)復(fù)雜，還可導(dǎo)致0.7%腎上腺靜脈破裂，但其是臨床診斷PA的金標(biāo)準(zhǔn)。AVS對(duì)鑒別接受單純腎上腺切除手術(shù)是非常重要的[22]。因此，對(duì)于PA診斷明確和影像檢查陰性或占位性病變直徑<1 cm者，臨床指南要求術(shù)前必須行AVS檢查，通過測(cè)定雙側(cè)腎上腺靜脈醛固酮水平，鑒別是雙側(cè)還是單側(cè)腎上腺病變。若為單側(cè)腎上腺病變，治療方案建議行單側(cè)腎上腺切除術(shù)；如患者無(wú)法手術(shù)或?yàn)殡p側(cè)腎上腺病變，則多采用藥物如MRAs治療。

根據(jù)腎上腺靜脈采血專家共識(shí)，以下患者可不必行AVS檢查：(1)年齡<40歲，腎上腺CT顯示單側(cè)腺瘤且對(duì)側(cè)腎上腺正常的患者；(2)腎上腺手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者；(3)懷疑腎上腺皮質(zhì)癌的患者；(4)已證實(shí)為家族性醛固酮增多癥Ⅰ型或Ⅲ型的患者[23]。JPAS研究入選了2 599例PA患者，接受AVS檢查的成功率為88%，分型結(jié)果顯示雙側(cè)PA為主(占69%)。2004—2017年，AVS的手術(shù)數(shù)量、手術(shù)成功率和雙側(cè)PA分型成功率顯著增加[24]。腎上腺CT和AVS通常用于PA患者的臨床分型，但往往二者對(duì)PA患者的臨床分型不一致。腎上腺CT顯示為雙側(cè)PA的患者，經(jīng)AVS檢查可能證實(shí)為單側(cè)PA。Aono等[25]對(duì)比了362例接受腎上腺CT和AVS檢查的PA患者，發(fā)現(xiàn)腎上腺CT診斷為雙側(cè)PA的患者，符合AVS診斷僅占89%。腎上腺CT對(duì)雙側(cè)PA分型診斷與AVS的偏差率為39%。

4.4 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography，PET)

人體吸入顯影劑11C-metomidate后，11C-metomidate分布在人體腎上腺皮質(zhì)并與腎上腺合成酶相結(jié)合，采用PET檢測(cè)可對(duì)腎上腺疾病進(jìn)行診斷[33]。但與CYP11B1相比，CYP11B2對(duì)11C-metomidate選擇性低，所以在進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)抑制試驗(yàn)前提前給藥。此外，制作短效11C-metomidate顯影劑需要特殊的回旋加速器，一般的醫(yī)療中心很難具備。因此，該項(xiàng)技術(shù)自提出7年以來(lái)，很少有研究發(fā)表[26]。如果該技術(shù)可以確診大部分APA的話，這項(xiàng)技術(shù)可能保留，但目前研究太少。有一些小規(guī)模研究顯示，采用化學(xué)激酶受體類型-4對(duì)APA進(jìn)行分子成像，但結(jié)果不確定。在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，高選擇的F18-PET分子成像好，F(xiàn)18-PET分子分布在腎上腺皮質(zhì)中，但目前尚無(wú)在人體中研究的報(bào)道[27]。

5 診斷

5.1 排除診斷

ARR作為PA篩查試驗(yàn)有一定假陽(yáng)性，因此確診PA還需進(jìn)行其他診斷試驗(yàn)，避免假陽(yáng)性。目前主要有4種確診試驗(yàn)，包括口服高鈉飲食、氟氫可的松抑制試驗(yàn)、生理鹽水輸注試驗(yàn)及卡托普利試驗(yàn)，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。

口服高鈉飲食和氟氫可的松抑制試驗(yàn)均操作繁瑣，前者對(duì)于嚴(yán)重高血壓、腎功能不全、心功能不全等患者不宜進(jìn)行，這兩種試驗(yàn)在臨床上均較少運(yùn)用。生理鹽水輸注試驗(yàn)的敏感度和特異度分別可達(dá)到95.4%和93.9%，但由于血容量急劇增加，會(huì)誘發(fā)高血壓危象及心功能衰竭，對(duì)于那些血壓難以控制、心功能不全及嚴(yán)重低鉀血癥的患者不應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)檢查。目前比較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)為生理鹽水輸注試驗(yàn)后PAC>10 ng/dl，PA診斷明確，如PAC在5～10 ng/dl之間，必須根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)綜合評(píng)價(jià)。研究顯示，坐位生理鹽水試驗(yàn)較臥位生理鹽水試驗(yàn)診斷PA的敏感性更高，其診斷敏感度高達(dá)96%[28]?？ㄍ衅绽囼?yàn)是一項(xiàng)操作簡(jiǎn)單、安全性較高的確診試驗(yàn)，對(duì)于存在心功能不全、嚴(yán)重低鉀血癥及難以控制的高血壓的患者可進(jìn)行此項(xiàng)檢查，可降低試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。但此試驗(yàn)存在一定的假陰性，部分PA患者PAC可被抑制。

5.2 診斷

血漿腎素水平低或無(wú)法測(cè)到、PAC異常升高可診斷為PA。因此，可將ARR作為篩查PA的一個(gè)簡(jiǎn)單、方便的方法，但其因由血漿腎素和醛固酮兩個(gè)因素決定而具有一定的局限性。如不同的PAC與腎素水平可計(jì)算出相同數(shù)值的ARR，但病理生理和臨床意義相差甚遠(yuǎn)。而且，目前測(cè)定腎素的方法包括測(cè)定血漿腎素活性(plasma rennin activity，PRA)和直接腎素濃度(direct renin concentration，DRC)，但在低腎素水平情況下，測(cè)定值不準(zhǔn)確。甚至在血漿PAC正常情況下，腎素水平低可增加ARR。Eugenio Russmann等[29]評(píng)價(jià)了采用PAC/PRA(ARR)和PAC/DRC(ARC)方法診斷PA的敏感性和特異性，發(fā)現(xiàn)在診斷PA時(shí)ARR的閾值為48.9(ng/dl)/(ng/ml/h)，敏感度為100%、特異度為93.6%；而ARC的閾值為2.3(ng/dl)/(μIU/ml)，敏感度為100%、特異度為90.9%；ARR和ARC相關(guān)性好(ρ=0.83，P<0.0001)，診斷符合率可達(dá)96.6%。另一項(xiàng)研究探討了ARC診斷PA的準(zhǔn)確性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用ARC診斷PA的敏感度為100%、特異度為89.6%[30]。Li等評(píng)價(jià)了ARC診斷PA患者的準(zhǔn)確性和理想切點(diǎn)，結(jié)果顯示PRA和DRC相關(guān)性好(r=0.88，P<0.001)，ARC診斷PA的理想切點(diǎn)為2.93(ng/dl)/(mU/L)，診斷PA的敏感度為80.33%，特異度為92.11%；ARR診斷PA的理想切點(diǎn)為25.28(ng/dl)/(ng/ml/h)，敏感度為76.92%，特異度為93.38%。

目前對(duì)于血漿腎素水平的測(cè)定，許多中心采用DRC代替PRA，對(duì)于PA患者DRC因其價(jià)廉、無(wú)放射性、檢測(cè)速度快和自動(dòng)化水平高、節(jié)省人力并可在室溫條件下操作，更容易被接受。采用多變量技術(shù)和智能化管理可解決測(cè)定DRC時(shí)多種因素的干擾，可以達(dá)到精準(zhǔn)診斷APA。另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是為可能為PA的患者提供了是否需要進(jìn)一步技術(shù)檢查的信息。

6 小結(jié)

對(duì)于所有高血壓患者均應(yīng)篩查PA，特別是年輕、伴有低血鉀、OSA和難治性高血壓的患者。ARR的高醛固酮血癥和低腎素水平是目前篩查PA的常用方法，但受多種因素影響，特別是正在使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑的高血壓患者應(yīng)暫停使用，可選擇影響小的降壓藥物。目前研究提示，坐位生理鹽水試驗(yàn)較臥位生理鹽水試驗(yàn)診斷PA的敏感性更高，其診斷敏感度高達(dá)96%。ARC診斷PA的敏感度為100%、特異度為89.6%。術(shù)前需要鑒別是否為單側(cè)病變時(shí)應(yīng)行AVS檢查。未來(lái)應(yīng)解決的問題包括中國(guó)的高血壓人群在普遍攝入高鹽量的情況下是否適合做高鈉試驗(yàn)？梅奧診所口服鈉負(fù)荷試驗(yàn)是用12.8 g氯化鈉，那么中國(guó)選擇什么標(biāo)準(zhǔn)？老年患者自發(fā)低鉀血癥、高血壓并發(fā)癥、心血管風(fēng)險(xiǎn)高的患者是否有高鈉試驗(yàn)、輸注鹽水的禁忌證？血漿醛固酮水平、腎素活性和直接腎素濃度測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)如何？值得我們進(jìn)一步深入地研究和探索。

利益沖突：無(wú)