≥75歲老年患者血脂異常管理的專家共識(shí)

海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)

心血管疾病的發(fā)病率隨增齡顯著升高。在心血管疾病中，高脂血癥是重要危險(xiǎn)因素，積極控制血脂可顯著降低心血管病發(fā)病率和死亡率早已為臨床共識(shí)。相對(duì)于65歲以下人群，65歲以上患者血脂管理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，高齡(≥75歲)老年人群的血脂管理證據(jù)尤為不足。且老年人常合并多系統(tǒng)疾病、同服多種藥物，因此用藥還需考慮治療成本、藥物特性和相互作用、患者體能、虛弱程度以及余壽等。尤其是≥75歲高齡老年患者，個(gè)體差異極大，而且不同的危險(xiǎn)因素對(duì)高齡老年人的影響具有其獨(dú)特性。

此外，隨著增齡，以總膽固醇(total cholesterol，TC)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈事件的能力逐漸減弱，這種冠狀動(dòng)脈疾病與TC水平之間缺乏更直接的相關(guān)性，在高齡女性中更為明顯。緣此，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)薈萃了海峽兩岸血脂領(lǐng)域的專家，整合現(xiàn)有臨床循證證據(jù)，深入研討并撰寫《≥75歲老年患者血脂異常管理的專家共識(shí)》。本共識(shí)立足于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)，提供具體實(shí)用的方法，提出適合我國(guó)≥75歲老年患者的血脂評(píng)價(jià)體系和治療建議，進(jìn)而有效管理我國(guó)高齡患者的血脂代謝異常。

1 高齡(≥75歲)老年人生理變化特點(diǎn)及共病對(duì)血脂代謝的影響

1.1 增齡帶來(lái)的代謝變化

隨年齡的增長(zhǎng)，老年人從脂肪中攝取的熱量百分比逐漸下降。同時(shí)，老年人無(wú)功能脂肪組織增加、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)受體減少、肝臟膽固醇儲(chǔ)量增加等導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分解加速，為肝臟合成極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)提供更多游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，引發(fā)高三酰甘油(triglyceride，TG)血癥、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)降低和小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein，sdLDL)增多，后者更易于轉(zhuǎn)化為氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)，具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。在高齡老年人中，血脂代謝異常與能量攝入增加的相關(guān)性較小，更多的是與能量消耗的減少有關(guān)[1]。

1.2 共病對(duì)血脂代謝的影響

高齡患者多存共病狀態(tài)，包括糖尿病(diabetes mellitus，DM)、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、甲狀腺功能減低等多種疾病，均可導(dǎo)致血脂代謝異常。

1.2.1 DM DM已成為老年患者最常見的疾病之一，美國(guó)約有50%的60歲以上老年人患有DM，而我國(guó)老年人的2型DM患病率也已高達(dá)22.8%。DM常合并血脂代謝異常，表現(xiàn)為：(1)空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖和TG水平控制正常后，更多存在餐后高TG血癥；(2)HDL-C水平降低；(3)TC和LDL-C正常或輕度升高，且LDL-C發(fā)生質(zhì)變，sdLDL-C升高；(4)載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)-100和ApoB-48升高。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，LDL-C水平越高，DM患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越大。LDL-C每增加10 mg/dl(0.26 mmol/L)，DM患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可增加12%。而干預(yù)研究結(jié)果顯示，每降低1 mmol/L的LDL-C，DM患者的主要不良心血管事件降低22%。

1.2.2 CKD 合并CKD的患者脂質(zhì)代謝會(huì)發(fā)生變化，出現(xiàn)更多富含TG的脂質(zhì)顆粒，具有更顯著的致動(dòng)脈粥樣硬化傾向。在需要腎臟替代治療的患者中，“營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-惡病質(zhì)綜合征”(malnutrition-inflammation-cachexia syndrome，MICS)對(duì)脂質(zhì)代謝的影響是近年來(lái)關(guān)注的重點(diǎn)[2]。在MICS患者中，低膽固醇血癥(hypocholesterolemia)會(huì)增加心血管事件的發(fā)生率，而無(wú)MICS的CKD患者中，高膽固醇與心血管病預(yù)后相關(guān)。

1.2.3 甲狀腺功能減低 高膽固醇血癥患者中合并甲狀腺功能減低的比例約為4.0%，其中原發(fā)性甲狀腺功能減低3.7%。甲狀腺功能減低患者低甲狀腺素水平促膽固醇合成效應(yīng)明顯強(qiáng)于降解作用，且由于LDL-C受體減少，TC和LDL-C水平升高。血脂代謝異常主要表現(xiàn)為TC、LDL-C、ApoB和脂蛋白α[lipoprotein(α)，Lp(α)]升高，有時(shí)可伴有TG升高，HDL-C一般無(wú)明顯變化[3]。

2 ≥75歲老年患者的全面調(diào)脂治療中的靶點(diǎn)(表1)

表1 ≥75歲老年患者血脂異常危險(xiǎn)評(píng)估及調(diào)脂的靶目標(biāo)值

2.1 LDL-C

最近更新的指南顯示，LDL-C仍然是調(diào)脂治療的最重要靶點(diǎn)，而且針對(duì)LDL-C的長(zhǎng)期持續(xù)治療較短期治療獲益更多。

2.2 ApoB

ApoB由肝臟合成，每一個(gè)Lp(α)、VLDL、LDL和中等密度脂蛋白顆粒中分別含有1分子ApoB。ApoB有ApoB-48和ApoB-100兩種，前者主要存在于乳糜微粒中，90%以上的ApoB分布在LDL中，臨床常規(guī)測(cè)定的ApoB通常指ApoB-100。由于ApoB-48所負(fù)載的乳糜微粒即使在餐后也不超過(guò)ApoB總含量的1%，故ApoB負(fù)載的脂蛋白總和等同于non-HDL-C。通過(guò)檢測(cè)ApoB可以量化致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的總數(shù)。因此，ApoB在調(diào)脂治療中的靶點(diǎn)地位顯著提高[1，4]。

2.3 HDL-C

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，疾病狀態(tài)下HDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)預(yù)后的相關(guān)性較小，提示HDL-C在病理狀態(tài)下易發(fā)生功能改變。ApoA-1氧化是HDL功能受損的重要原因。多項(xiàng)更新的指南中不再將HDL-C作為調(diào)脂治療的主要靶點(diǎn)(J型曲線關(guān)系)，但仍可作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)。

2.4 Lp(α)

高Lp(α)雖與ASCVD密切相關(guān)，但其作用弱于LDL-C。當(dāng)Lp(α)過(guò)高[>180 mg/dl(4.3 mmol/L)]時(shí)，對(duì)ASCVD的影響酷似家族性高膽固醇血癥。絕大多數(shù)高Lp(α)者與遺傳相關(guān)，且Lp(α)在成年后變化較小，不需要連續(xù)監(jiān)測(cè)[4]。

3 非藥物治療

相較年輕人而言，在老年人群中，減重、運(yùn)動(dòng)對(duì)調(diào)脂治療效果非常有限，有研究報(bào)道其對(duì)心血管事件的影響可能來(lái)源于控制其他危險(xiǎn)因素，如減重可提高細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，利于血壓控制，進(jìn)而對(duì)脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。

膳食方面，老年人群在保證營(yíng)養(yǎng)的基礎(chǔ)上，盡量減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，多攝入不飽和脂肪酸。進(jìn)食應(yīng)以水果、非淀粉類蔬菜、堅(jiān)果、豆類、魚、植物油、酸奶和全谷物為主，減少攝入紅色和加工肉類、精加工的碳水化合物和高鹽食物。雖然治療性生活方式的改變?cè)陬A(yù)防心血管不良事件的發(fā)生中可能有用，但其獲益的主要機(jī)制并非來(lái)源于對(duì)血脂代謝異常的干預(yù)，并且在高齡老年人中作用非常有限。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年患者應(yīng)在保證熱量攝入的基礎(chǔ)上，以攝入不飽和脂肪酸為主，不推薦積極的運(yùn)動(dòng)減重作為常規(guī)治療

4 藥物治療

4.1 一線藥物

4.1.1 他汀類藥物 他汀類(statins)藥物通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶發(fā)揮作用，其本身或代謝物結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，他汀類藥物對(duì)此酶的親和力比HMG-CoA強(qiáng)1萬(wàn)倍，因此可于膽固醇合成的早期階段競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶的活性，從而使內(nèi)源性膽固醇的合成減少，降低血清LDL-C、TG并可能輕度升高HDL-C水平。

洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀均具有脂溶性，通過(guò)被動(dòng)彌散進(jìn)入肝細(xì)胞及非肝細(xì)胞。普伐他汀和瑞舒伐他汀具有水溶性，在有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽協(xié)助下進(jìn)入肝細(xì)胞，少量進(jìn)入非肝細(xì)胞。天然制劑洛伐他汀和半天然制劑辛伐他汀為前體藥，經(jīng)肝臟水解才有活性；合成他汀在體內(nèi)不需水解即有活性。他汀的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、降膽固醇強(qiáng)度和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表2～4。

表2 HMG-CoA還原酶抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)比較

4.1.1.1 一級(jí)預(yù)防證據(jù) 普伐他汀在高風(fēng)險(xiǎn)的老年人中的前瞻性研究(PROSPER研究)[5]入選患者平均75.4歲，該研究首次提供了他汀對(duì)≥75歲人群冠心病一級(jí)預(yù)防的獲益證據(jù)，但入組對(duì)象中除外了存在認(rèn)知功能障礙等共病的患者，因此在多重共病的高齡老年患者中的作用仍需進(jìn)一步評(píng)估。JUPITER研究[6]中>70歲的老年亞組結(jié)果顯示，其臨床獲益程度與其他年齡組人群相似。ALLHAT-LLT研究[7]中≥75歲的無(wú)ASCVD的患者，在接受普伐他汀治療后非心血管死亡率有上升趨勢(shì)(HR=1.34，P=0.07)。同時(shí)，來(lái)自JUPITER和HOPE-3的薈萃分析顯示，≥70歲的患者服用他汀類藥物過(guò)程中撤藥率較高。老年患者合并衰弱綜合征易發(fā)生他汀相關(guān)的肌肉癥狀(statin-associated muscle symptoms，SAMS)[8]，表現(xiàn)為肌痛、疲乏無(wú)力等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)橫紋肌溶解，并且有限的預(yù)期壽命也減少了他汀的獲益。

4.1.1.2 二級(jí)預(yù)防證據(jù) 2019年膽固醇協(xié)作組對(duì)28項(xiàng)他汀降脂的隨機(jī)對(duì)照研究(186 854例)薈萃分析顯示，≥75歲老年患者占8%，他們同樣因調(diào)脂治療而獲益，LDL-C每降低1 mmol/L，主要不良心血管事件減少21%[9]。PROSPER研究[5]的二級(jí)預(yù)防人群中，住院時(shí)未使用他汀的缺血性卒中患者出院后使用他汀類藥物在2年內(nèi)嚴(yán)重不良心血管事件發(fā)生率更低。此外，CASTUO研究[10]顯示，在≥75歲老年患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防治療的過(guò)程中，應(yīng)用他汀治療具有與其他年齡組相似甚至更多的獲益。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年患者中，不推薦常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防治療；如75歲以前具有一級(jí)預(yù)防的指征并已使用他汀類藥物，在年齡≥75歲后視共病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和不良反應(yīng)等情況繼續(xù)或減量使用他汀類藥物

Ⅱ：≥75歲老年患者中，應(yīng)將他汀類藥物作為二級(jí)預(yù)防的首選藥物，老年患者應(yīng)從小劑量開始，根據(jù)患者的危險(xiǎn)分層確定調(diào)脂的目標(biāo)，逐漸合理調(diào)整劑量

Ⅲ：≥75歲老年患者中，首次應(yīng)用他汀類藥物治療，應(yīng)定期復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶水平

Ⅳ：≥75歲老年患者在調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，可首選親水性他汀類藥物(普伐他汀、瑞舒伐他汀等)以減少對(duì)肝臟和肌肉可能的影響

4.1.2 選擇性膽固醇吸收抑制劑 選擇性膽固醇吸收抑制劑的代表藥物為依折麥布，可通過(guò)選擇性抑制分布于小腸粘膜刷狀緣的尼曼-匹克C1型類似蛋白1(NPC1L1)的載體活性，抑制食物、膽汁中的膽固醇和植物甾醇的吸收，降低循環(huán)膽固醇水平，LDL-C降幅達(dá)15%～22%。

SHARP研究[11]亞組分析顯示，≥70歲老年患者二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用依折麥布獲益更多，且耐受性好。IMPROVE-IT研究中，聯(lián)用他汀類藥物和依折麥布治療較單用他汀類藥物能更好地改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的預(yù)后。EWTOPIA75研究[12]納入了3 796例≥75歲且LDL-C水平≥140 mg/dl的患者，與單純飲食治療相比，飲食聯(lián)合依折麥布治療可使LDL-C降低超過(guò)21%，主要終點(diǎn)事件明顯下降，且整體安全性良好。但對(duì)≥75歲老年患者，多存在膽固醇吸收功能降低，在高齡老年人中進(jìn)行的小規(guī)模觀察性臨床研究并未發(fā)現(xiàn)類似效果，因此是否所有高齡患者均能通過(guò)服用依折麥布得到與該研究中日本老年人群一致的作用尚需進(jìn)一步探討。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年患者中，暫不推薦應(yīng)用依折麥布作為一級(jí)預(yù)防治療

Ⅱ：≥75歲老年患者中，若單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物不能達(dá)標(biāo)或存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)者，推薦應(yīng)用依折麥布作為聯(lián)合用藥進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，根據(jù)患者危險(xiǎn)分層確定調(diào)脂目標(biāo)值

4.1.3 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，結(jié)合并降解LDL受體，減少血清LDL-C清除。通過(guò)抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進(jìn)LDL-C清除。PCSK9抑制劑無(wú)論單用或與他汀類藥物聯(lián)用均明顯降低血清LDL-C水平，降幅平均60%左右，并改善HDL-C和Lp(α)。

表3 他汀類藥物降膽固醇強(qiáng)度

ODYSSEY[13]、FOURIER[14]等研究均顯示，PCSK9抑制劑在應(yīng)用他汀類藥物、依折麥布基礎(chǔ)上可進(jìn)一步顯著降低LDL-C水平，心血管獲益顯著且整體安全性良好。FOURIER研究中針對(duì)亞洲人群的亞組分析顯示，其減少心血管事件的效果與其他人群一致。目前針對(duì)PCSK9抑制劑對(duì)阿爾茨海默病和認(rèn)知功能影響的意見尚不一致，EBBINGHAUS研究[15-16]證實(shí)了PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療并不影響受試者的認(rèn)知功能。PCSK9抑制劑對(duì)認(rèn)知功能無(wú)明顯影響很可能與血腦屏障存在相關(guān)，血腦屏障不僅使循環(huán)中膽固醇水平高低不會(huì)對(duì)大腦脂質(zhì)水平產(chǎn)生直接影響，且會(huì)限制PCSK9及其單克隆抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。但在所有相關(guān)研究中，納入的≥75歲老年患者比例較低，且缺乏此類患者的相關(guān)亞組分析。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年ASCVD患者的二級(jí)預(yù)防中，PCSK9抑制劑可考慮作為他汀類藥物或聯(lián)用他汀和依折麥布仍不達(dá)標(biāo)患者的聯(lián)合用藥選擇；根據(jù)患者危險(xiǎn)分層確定調(diào)脂目標(biāo)值

Ⅱ：≥75歲老年ASCVD患者，接受PCSK9抑制劑治療時(shí)，建議應(yīng)定期復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶水平

4.2 其他藥物

以下各類藥物均可改善大部分患者的血脂水平，但并無(wú)充足的證據(jù)支持此類藥物對(duì)≥75歲老年人群的單一治療或?yàn)樗☆愃幬锏妮o助治療。

4.2.1 膽汁酸結(jié)合樹脂(考來(lái)替泊、考來(lái)烯胺和考來(lái)維綸)主要優(yōu)勢(shì)為不經(jīng)過(guò)全身吸收。

4.2.2 貝特類(非諾貝特、苯扎貝特和吉非羅齊) 主要用于降低TG和升高 HDL-C，其中吉非羅齊還可能增加他汀藥物的不良反應(yīng)，通常不推薦與他汀類藥物合用。

4.2.3 煙酸類 升高HDL-C的同時(shí)可輕微地降低LDL-C和TG，目前研究表明聯(lián)用他汀類藥物和煙酸并未顯示進(jìn)一步心血管獲益。

4.2.4 普羅布考 既是降脂藥又是抗氧化藥物，通過(guò)減少ox-LDL在巨噬細(xì)胞的積累，抑制泡沫細(xì)胞的形成，是其抗動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制。其降脂作用缺乏選擇性，可同時(shí)降低LDL-C和HDL-C。但缺乏普羅布考用于≥75歲老年人群降脂、抗氧化或心血管獲益方面的證據(jù)。

4.2.5 微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑 洛美他派(lomitapide)的作用機(jī)制是通過(guò)抑制微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白的活性而抑制TG向ApoB轉(zhuǎn)運(yùn)，從而減少VLDL的生成、繼而減少LDL-C。

4.2.6 ApoB-100合成抑制劑 米泊美生(mipomersen)是一種較短的單鏈反義寡核苷酸，它可特異性地與編碼ApoB的mRNA的堿基結(jié)合，從而抑制mRNA的翻譯，減少ApoB的合成，從而減少VLDL生成和分泌。

4.2.7 魚油 其所含的ω-3脂肪酸等成分，可將TG濃度降低25%～30%，膳食劑量或低劑量(<1 g/d)補(bǔ)充時(shí)，TG水平小幅降低，而攝入較高劑量魚油(3～4 g/d)時(shí)，TG水平明顯降低，最高降幅達(dá)45%。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年ASCVD患者，不常規(guī)推薦以上藥物用于一級(jí)和二級(jí)預(yù)防

Ⅱ：≥75歲老年ASCVD患者，高純度魚油(ω-3)可作為膽固醇代謝異常合并高TG血癥的輔助治療，但普通魚油僅為保健品，需經(jīng)醫(yī)生確認(rèn)后方可服用

5 ≥75歲老年共病患者的調(diào)脂治療

5.1 合并DM

目前的證據(jù)支持ASCVD合并DM患者需要更嚴(yán)格的血脂管理。T-SPARCLE研究[17]顯示，non-HDL-C能預(yù)測(cè)DM患者主要不良心血管事件的發(fā)生，相反無(wú)DM者則未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。DM患者血脂異常的顯著影響在IMPROVE-IT研究中得到證實(shí)，聯(lián)用辛伐他汀和依折麥布可降低LDL-C水平，但僅在DM患者中可顯著降低主要不良心血管事件?；谶@些證據(jù)，2016年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)專家共識(shí)[18]建議，合并DM的ASCVD患者使用他汀類藥物若未達(dá)標(biāo)，可考慮加用依折麥布等其他非他汀類藥物，以達(dá)到LDL-C<70 mg/dl或non-HDL-C<100 mg/dl的靶目標(biāo)。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：在≥75歲老年人群中，確診ASCVD合并2型DM的患者，建議將調(diào)脂目標(biāo)定為L(zhǎng)DL-C<70 mg/dl或non-HDL-C<100 mg/dl的靶目標(biāo)

Ⅱ：在≥75歲老年ASCVD合并2型DM的患者中，可首選中等強(qiáng)度的他汀藥物治療(表2)，若治療未達(dá)標(biāo)，可謹(jǐn)慎考慮加用依折麥布或PCSK9抑制劑作為聯(lián)合用藥

5.2 合并CKD

既往研究顯示，CKD可能通過(guò)改變脂蛋白譜增加ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。既往隨機(jī)對(duì)照研究表明，晚期CKD患者TG升高，LDL-C水平降低，是主要不良心血管事件的重要危險(xiǎn)因素，在接受他汀類藥物治療的CKD患者中，non-HDL-C水平仍具有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，合并CKD患者可將non-HDL-C<100 mg/dl作為靶目標(biāo)。

表4 老年人使用他汀類藥物的主要臨床證據(jù)

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：在≥75歲老年人群中，存在嚴(yán)重CKD[肌酐清除率(eGFR)<30 ml·min-1·1.73 m-2]患者的調(diào)脂治療，可將non-HDL-C作為調(diào)脂治療的靶點(diǎn)，以non-HDL-C<100 mg/dl作為靶目標(biāo)

Ⅱ：在≥75歲老年人群中，對(duì)存在MICS的患者，應(yīng)避免出現(xiàn)嚴(yán)重低膽固醇血癥(TC<60 mg/dl)

5.3 合并腫瘤

腫瘤患者常合并其他疾病，約55%腫瘤患者至少合并一種疾病，而心血管疾病為最常見合并癥之一?！?5歲老年患者中，腫瘤發(fā)生率較低年齡組更高，研究提示，≥75歲老年患者發(fā)生癌癥的累積風(fēng)險(xiǎn)為21.4%，死于癌癥的風(fēng)險(xiǎn)為17.7%。脂質(zhì)代謝可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，脂質(zhì)代謝異常和腫瘤的發(fā)生發(fā)展相互促進(jìn)，但不同的腫瘤其血脂代謝特點(diǎn)并不相同。腫瘤細(xì)胞快速增殖需要不斷補(bǔ)充能量和合成構(gòu)件大分子，為此腫瘤細(xì)胞的代謝信號(hào)發(fā)生明顯改變，其中最重要的是脂肪酸合成增強(qiáng)、分解降低。有證據(jù)表明脂肪代謝的關(guān)鍵酶——脂酸合酶在乳腺癌[19-20]、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌[21]等多種癌癥中均有高表達(dá)，不僅可以作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，更與不良預(yù)后密切相關(guān)。在腫瘤治療過(guò)程中，內(nèi)分泌治療等方式也常常會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常。對(duì)腫瘤合并脂質(zhì)代謝異常的患者，中國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療多學(xué)科管理血脂異常管理共識(shí)專家組與中國(guó)成人血脂異常防治指南意見基本相似。若腫瘤患者出現(xiàn)惡液質(zhì)表現(xiàn)，患者預(yù)期壽命顯著受限，除突發(fā)心血管事件外，不建議常規(guī)進(jìn)行降脂治療。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：在≥75歲老年ASCVD患者中，針對(duì)合并不同的腫瘤分類以及不同治療方案應(yīng)進(jìn)行更為詳細(xì)的評(píng)估，同時(shí)對(duì)此類患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)；可進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)及衰弱評(píng)分

Ⅱ：在≥75歲老年ASCVD患者中，出現(xiàn)嚴(yán)重的低膽固醇血癥(TC<60 mg/dl)，應(yīng)停用所有降脂藥物

Ⅲ：在≥75歲老年ASCVD合并腫瘤患者中，存在惡液質(zhì)狀態(tài)的，除突發(fā)心血管事件外，不建議常規(guī)進(jìn)行調(diào)脂治療

5.4 衰弱綜合征

衰弱是一種與增齡有關(guān)的綜合征，以五種表型來(lái)進(jìn)行識(shí)別：原因不明的體重下降、疲憊、虛弱、行走速度緩慢和低體力活動(dòng)。在高齡老年人中，衰弱常呈現(xiàn)“反向流行病學(xué)(reverse epidemiology)”特征，即觀察到的流行病學(xué)中傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素與不良事件的關(guān)聯(lián)與一般人群中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)相反[22]。高齡患者中，低膽固醇血癥和高炎癥標(biāo)志物均與衰弱相關(guān)，膽固醇水平的下降是衰老過(guò)程中不可避免的一部分，可以作為死亡事件的重要預(yù)測(cè)因素。

衰弱的高齡老年人在接受降脂藥物治療時(shí)，因患者意愿而拒絕接受治療或在治療過(guò)程中存在較高的中斷治療比例。在參加大規(guī)模臨床試驗(yàn)過(guò)程中，由于衰弱導(dǎo)致參加比例低或失訪比例極高。同時(shí)，低HDL-C和低白蛋白血癥常被建議作為診斷衰弱的標(biāo)準(zhǔn)，并與短期死亡率有極高的相關(guān)性。因此，由于衰弱導(dǎo)致的低HDL-C和低TC可用來(lái)預(yù)測(cè)高齡老年人心血管事件的發(fā)生。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年人群中，如確診為衰弱綜合征，調(diào)脂治療的靶目標(biāo)值應(yīng)適當(dāng)放寬，所有患者無(wú)論極高危、非極高危分層均以中低危分層設(shè)定的調(diào)脂目標(biāo)值為準(zhǔn)，同時(shí)避免出現(xiàn)低膽固醇血癥(TC<150 mg/dl)

Ⅱ：≥75歲老年人群中，如監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)存在明確衰弱的老年人血脂水平過(guò)低，出現(xiàn)嚴(yán)重的低膽固醇血癥(TC<60 mg/dl)，應(yīng)停用所有降脂藥物

6 調(diào)脂治療的不良反應(yīng)及相關(guān)處理原則

6.1 他汀類藥物導(dǎo)致肝臟及肌肉損害風(fēng)險(xiǎn)

HPS2-THRIVE研究[23]表明，使用中等強(qiáng)度他汀類藥物治療時(shí)，中國(guó)患者肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲患者，肌病風(fēng)險(xiǎn)也高于歐洲人群10倍。大部分中國(guó)患者尤其是≥75歲的老年患者不需采用大劑量他汀類藥物治療，對(duì)他汀類藥物不耐受或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者，可考慮聯(lián)用其他調(diào)脂藥物，如聯(lián)用依折麥布、PCSK9抑制劑治療。尤其要關(guān)注通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝的藥物與他汀類藥物的相互作用導(dǎo)致肌病或橫紋肌溶解(表5)。

表5 與他汀類藥物聯(lián)用可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲老年患者中，首次應(yīng)用他汀類藥物，應(yīng)小劑量起始，用藥前和用藥后6周檢測(cè)并于其后定期監(jiān)測(cè)肝功能及肌酶水平，如出現(xiàn)明顯乏力、肌痛表現(xiàn)應(yīng)及時(shí)檢測(cè)，根據(jù)肝酶及肌酶升高情況酌情減量

Ⅱ：≥75歲老年患者中，如應(yīng)用他汀治療過(guò)程中，轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限3倍或肌酸激酶超過(guò)正常上限10倍，應(yīng)及時(shí)停藥

Ⅲ：≥75歲老年患者中，可以優(yōu)先選擇親水性他汀類藥物，如普伐他汀、瑞舒伐他汀等為首選藥物

6.2 他汀類藥物導(dǎo)致新發(fā)DM風(fēng)險(xiǎn)[24]

老年患者長(zhǎng)期服用他汀類藥物，與新發(fā)DM(new-onset diabetes，NOD)具有相關(guān)性，這種相關(guān)性具有劑量依賴性。高齡和強(qiáng)化他汀治療是NOD的危險(xiǎn)因素。薈萃分析顯示，他汀類藥物導(dǎo)致NOD的發(fā)生率升高9%。JUPITER研究[6]顯示，他汀類藥物可降低胰島素敏感性，從而影響血糖控制，引起2型DM發(fā)病增加；Koh等[25]的薈萃分析比較普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)胰島素敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)普伐他汀可增加患者胰島素敏感性和脂聯(lián)素分泌，而辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀可致胰島素敏感性下降和脂聯(lián)素分泌減少，考慮他汀類藥物的親脂性可能與胰島素分泌減少有關(guān)。SPARCL研究[26]顯示，阿托伐他汀的強(qiáng)化治療會(huì)導(dǎo)致NOD的發(fā)生率升高19%。在相關(guān)危險(xiǎn)因素方面，代謝綜合征、隨機(jī)血糖受損、體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2、糖化血紅蛋白大于6%均可能導(dǎo)致NOD發(fā)生率增加。但更多研究[27]顯示，即使NOD風(fēng)險(xiǎn)增加，在ASCVD患者中應(yīng)用他汀類藥物治療的獲益仍遠(yuǎn)高于可能的NOD風(fēng)險(xiǎn)。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲的老年患者DM發(fā)病率高，且較少接受強(qiáng)化調(diào)脂治療方案，因此不推薦接受他汀治療患者常規(guī)監(jiān)測(cè)NOD風(fēng)險(xiǎn)

Ⅱ：≥75歲的老年患者可首先選擇親水性他汀類藥物，其中普伐他汀較其他他汀類藥物臨床證據(jù)相對(duì)更多

Ⅲ：≥75歲老年ASCVD患者中，應(yīng)用他汀類藥物治療的獲益仍遠(yuǎn)高于可能的NOD風(fēng)險(xiǎn)，NOD出現(xiàn)后可根據(jù)血糖情況給予相關(guān)治療

6.3 藥物導(dǎo)致的繼發(fā)血脂異常

合成甾體類藥物可降低HDL-C，對(duì)LDL-C影響的變異較大。腫瘤治療藥物中，如雌激素類可導(dǎo)致血脂異常。糖皮質(zhì)激素同時(shí)升高TG、HDL-C和LDL-C。維生素A升高TG、LDL-C，降低HDL-C。干擾素導(dǎo)致高TG血癥。抑制排斥反應(yīng)的藥物如環(huán)孢素、麥考酚酯亦可導(dǎo)致或加重血脂代謝異常。治療艾滋病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，尤其是蛋白酶抑制劑(如克力芝，為洛匹那韋和利托那韋復(fù)合制劑)，導(dǎo)致TG、LDL-C以及其他脂質(zhì)代謝異常，增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。近期發(fā)表的研究[28-29]顯示，艾滋病患者出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常，應(yīng)用他汀類藥物和PCSK9抑制劑均安全、有效。

專家共識(shí)推薦：

Ⅰ：≥75歲的老年患者多存在多重共病，聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)藥物相互作用進(jìn)行評(píng)估非常必要

Ⅱ：≥75歲老年患者中，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、治療艾滋病的蛋白酶抑制劑等均可能導(dǎo)致繼發(fā)性血脂代謝異常，需密切監(jiān)測(cè)血脂水平

Ⅲ：≥75歲老年患者中，他汀類藥物仍為首選藥物，調(diào)脂治療不達(dá)標(biāo)者，可聯(lián)合PCSK9抑制劑

6.4 老年患者特殊類型血脂代謝異常：低膽固醇血癥

低膽固醇血癥指血清TC<150 mg/dl。嚴(yán)重的低膽固醇血癥定義為血清TC<60 mg/dl。低膽固醇血癥被認(rèn)為是各種病理狀態(tài)下發(fā)病率和死亡率升高的預(yù)后指標(biāo)[30]。膽固醇過(guò)低可導(dǎo)致細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和流動(dòng)性發(fā)生改變，從而引發(fā)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的異常進(jìn)而影響機(jī)體細(xì)胞的正常功能。研究顯示膽固醇水平與死亡率呈“J”形關(guān)系，提示膽固醇水平過(guò)低可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)高，且低膽固醇血癥出現(xiàn)越早，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，低膽固醇血癥可導(dǎo)致認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，且是潛在惡性腫瘤的重要影響因素。

6.5 對(duì)認(rèn)知功能和帕金森病的影響

鹿特丹隊(duì)列研究和檀香山亞洲衰老研究(HAAS)發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥的參與者帕金森病風(fēng)險(xiǎn)更低。在護(hù)士健康研究和HPFS研究中，帕金森病風(fēng)險(xiǎn)隨著自我報(bào)告血膽固醇水平的增加而降低。但亦有研究顯示，高膽固醇血癥與帕金森病的發(fā)生呈正相關(guān)，因此目前認(rèn)為尚存在不確定的混雜因素影響。同時(shí)，在高齡老年人群中，不良的健康狀態(tài)，尤其是衰弱綜合征可作為認(rèn)知功能減退的預(yù)測(cè)因素[31]。

7 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率均隨年齡增長(zhǎng)而顯著上升。雖然與中年/初老期(65～75歲)人群相比，≥75歲高齡老年人血脂管理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，但現(xiàn)存證據(jù)仍支持使用他汀類藥物降低其心血管疾病的死亡率。對(duì)于≥75歲高齡老年人群，綜合利弊得失，包括臨床獲益、不良反應(yīng)及治療成本等，仍應(yīng)以LDL-C為治療主要靶點(diǎn)，輔以non-HDL-C和ApoB進(jìn)行多靶點(diǎn)全面調(diào)脂干預(yù)，對(duì)所有≥75歲的ASCVD患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防；并密切關(guān)注不良反應(yīng)，尤其是肝臟和肌肉的損害。同時(shí)，須依據(jù)高齡老人的個(gè)體化情況選擇藥物種類和調(diào)整藥物劑量等，以期達(dá)到最優(yōu)化和合理的治療方略。

《≥75歲老年患者血脂異常管理的專家共識(shí)》專家委員會(huì)

顧問(wèn)：高潤(rùn)霖(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，何青(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)，陳紅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，郭靜萱(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，李勇(上海華山醫(yī)院)，楊新春(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，楊躍進(jìn)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)

主持：盧長(zhǎng)林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，俞夢(mèng)越(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)

執(zhí)筆：錢海燕(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，王征(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)，盧長(zhǎng)林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，俞夢(mèng)越(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，陳冠群(中國(guó)臺(tái)灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院)

專家委員會(huì)成員(按姓氏筆畫順序)

馬長(zhǎng)生(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，王樂豐(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，王吉云(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，王紅石(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，王連生(南京大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，王征(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，王焱[廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院(廈門市心臟中心)]，王顯(北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院)，盧長(zhǎng)林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，葉宏一(中國(guó)臺(tái)灣馬偕醫(yī)院)，史旭波(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，喬銳(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院)，任景怡(中日友好醫(yī)院)，劉宇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)，劉巍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，孫英賢(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)，孫昊(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，蘇晞(武漢亞洲心血管病醫(yī)院)，李廣平(北京世紀(jì)壇醫(yī)院)，李田昌(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心)，谷新順(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，李擁軍(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，李忠佑(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，李惟銘(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)，楊士偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，楊中甦(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，楊偉憲(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，楊進(jìn)剛(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，楊躍進(jìn)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，楊新春(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，吳岳平(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，吳煒(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，吳造中(中國(guó)臺(tái)灣臺(tái)大醫(yī)院)，何青(北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心)，何奔(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)，何冀芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，佟子川(首都醫(yī)科大學(xué)附屬大興醫(yī)院)，宋俊賢(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，張大鵬(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，張巖(北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所)，張巖(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，張建軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，張海澄(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，張萍(清華大學(xué)附屬長(zhǎng)庚醫(yī)院)，張智勇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，張福春(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，陳鳳榮(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，陳紅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，陳紀(jì)言(廣東省人民醫(yī)院)，陳牧雷(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，陳冠群(中國(guó)臺(tái)灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院)，陳靜(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)，陳肇文(中國(guó)臺(tái)灣榮民總醫(yī)院)，周玉杰(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，單健(美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心)，胡中權(quán)(中國(guó)香港圣瑪麗醫(yī)院)，胡澤平(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，侯東明(美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)中心)，俞夢(mèng)越(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，洪濤(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，聶紹平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，夏昆(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，錢海燕(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，徐立(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，徐亞偉(上海第十人民醫(yī)院)，徐波(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，殷偉賢(中國(guó)臺(tái)灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院)，高潤(rùn)霖(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，郭遠(yuǎn)林(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，郭煒華(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，郭宗生(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院)，郭靜萱(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，唐熠達(dá)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，黃覬(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，崔鳴(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，崔煒(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，彭建軍(北京世紀(jì)壇醫(yī)院)，蔣忠想(中國(guó)香港伊麗莎白醫(yī)院)，蔣學(xué)俊(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)，傅向華(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，雷警輸(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院——燕達(dá)院區(qū))，譚寧(廣東省人民醫(yī)院)，霍勇(北京大學(xué)第一醫(yī)院)

利益沖突：無(wú)