心臟再同步治療新思路
——希浦系統(tǒng)起搏

周文青 陳康玉 嚴(yán)激

230001 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心血管內(nèi)科

心臟不同步是導(dǎo)致心力衰竭(心衰)的重要原因，傳統(tǒng)右心室心尖部起搏可引起心肌收縮不同步，導(dǎo)致心功能惡化、增加心衰住院和心房顫動(dòng)(房顫)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。對(duì)于合并心臟不同步的心衰患者，心臟再同步治療(cardiac resychronization therapy，CRT)能夠改善心功能、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、降低心衰住院率和全因死亡率。但由于部分患者冠狀靜脈竇解剖變異、左室導(dǎo)線位置不理想等原因，約三分之一的患者表現(xiàn)為CRT無反應(yīng)[2]。因此，研究者一直試圖尋求一個(gè)更為生理的起搏位點(diǎn)，希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)可通過正常的傳導(dǎo)系統(tǒng)激動(dòng)心室，實(shí)現(xiàn)更佳的生理性起搏，避免心室內(nèi)或室間不同步收縮，顯著改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)和心功能。盡管如此，HBP仍存在起搏閾值較高、感知不良等局限。左束支區(qū)域起搏作為新近出現(xiàn)的新技術(shù)，閾值相對(duì)較低且穩(wěn)定，展現(xiàn)了更為廣泛的臨床應(yīng)用前景。因解剖部位的臨近，研究者將HBP與左束支區(qū)域起搏合稱為希浦系統(tǒng)起搏，本文就該新興的起搏方式作一綜述。

1 希浦系統(tǒng)起搏的歷史

1970年，Narula等[3]對(duì)30例正常和異常房室傳導(dǎo)的患者實(shí)施HBP，記錄經(jīng)希氏束—浦肯野纖維系統(tǒng)的傳導(dǎo)時(shí)間，并確認(rèn)希氏束電圖。2000年，Deshmukh等[4]首次將直接HBP運(yùn)用于18例持續(xù)性房顫合并擴(kuò)張型心肌病的患者中，12例患者成功實(shí)施永久性HBP。雖存在閾值較高和導(dǎo)線穩(wěn)定性相關(guān)的問題，但患者紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)和左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection function，LVEF)顯著改善。至此，HBP從以往的電生理檢查途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床治療手段。2017年，我國學(xué)者在HBP的長(zhǎng)期臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，首次提出左束支區(qū)域起搏的概念[5]。對(duì)于心衰合并左束支傳導(dǎo)阻滯(left bundle branch block，LBBB)的患者，這一新型起搏方式能夠跨越阻滯部位，從功能上恢復(fù)受損的希氏束—浦肯野纖維系統(tǒng)。

2 希浦系統(tǒng)解剖及起搏

希氏束長(zhǎng)約20 mm，起源于房室結(jié)前部，穿入中心纖維體前行至室間隔肌部上緣，經(jīng)室間隔膜部后下緣分為左、右束支。右束支直接進(jìn)入室間隔肌部深處，左束支走行于室間隔心內(nèi)膜下，左右束支經(jīng)反復(fù)分支，最后形成相互交織的網(wǎng)絡(luò)末梢——浦肯野纖維，與心肌細(xì)胞相吻合。希氏束的大部分為左束支，相對(duì)較小的一部分進(jìn)入右束支，通常認(rèn)為希氏束主要提供左心室的房室連接。

早期對(duì)希氏束解剖學(xué)研究證明，希氏束可分成多個(gè)浦肯野細(xì)胞束，膠原纖維將這些束縱向分隔，加上每個(gè)束特殊的細(xì)胞間連接，形成了希氏束內(nèi)縱向分離傳導(dǎo)這一猜想的解剖學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)希氏束出現(xiàn)局灶性病變或者部分區(qū)域不應(yīng)性改變時(shí)，心電圖上表現(xiàn)為各種形式的束支傳導(dǎo)阻滯或電軸偏移，由于各束支脈沖同步傳導(dǎo)，刺激阻滯部位遠(yuǎn)端希氏束可以縮短QRS波時(shí)限、消除電軸偏移[6]。目前縮窄QRS波的機(jī)制尚不明確，縱向分離概念被廣泛接受。

LBBB引起的心室不同步是心衰的重要原因之一，Huang等[7]研究納入了74例LBBB合并心衰的患者，HBP糾正LBBB的成功率為93%，經(jīng)過平均37個(gè)月的隨訪，LVEF由32.4%±8.9%增加至55.9%±10.7%，NYHA分級(jí)由2.73±5.80降至1.03±0.18，臨床評(píng)估和超聲心電圖測(cè)量顯著改善。雙心室起搏(biventricular pacing，BVP)和HBP的臨床效益并無顯著差異，HBP可能成為心力衰竭合并典型LBBB患者再同步治療的備選方案。然而與LBBB患者相比，右束支傳導(dǎo)阻滯(right bundle branch block，RBBB)患者BVP的臨床療效有限。一項(xiàng)39例心衰合并RBBB患者的多中心回顧性研究中，HBP成功率達(dá)95%，78%的患者通過HBP糾正RBBB。希氏束起搏下QRS波明顯變窄、患者左室功能和心衰癥狀改善。HBP可以成為左室功能受損合并RBBB患者的合理選擇[8]。

3 希浦系統(tǒng)起搏的臨床應(yīng)用

3.1 希氏束起搏應(yīng)用于房室結(jié)消融后的房顫患者

目前，房顫患者控制其心率和心律的措施有：藥物治療、導(dǎo)管消融治療和經(jīng)房室結(jié)消融后起搏器植入。當(dāng)其他治療方式失敗時(shí)，房室結(jié)消融和右心室起搏(right ventricular pacing，RVP)是永久性房顫或房撲伴快速心室率患者的最后手段。持續(xù)快速心室率可能導(dǎo)致心動(dòng)過速性心肌病，房室結(jié)消融和起搏治療可以控制患者心律，提高心室射血分?jǐn)?shù)，改善患者癥狀、生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐力[9]。Jastrzebski等[10]進(jìn)行一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，在125例永久性房顫、窄QRS波、有癥狀的心動(dòng)過緩患者中，65例為HBP，平均隨訪(20.7±15.0)個(gè)月，60例為傳統(tǒng)RVP，平均隨訪(60.6±41.3)個(gè)月。HBP成功率為87.9%、慢性起搏閾值為(1.5±1.1)V、長(zhǎng)期感知為(3.6±2.5)mV，起搏和傳感參數(shù)、起搏過程、透視次數(shù)均可接受，且具有良好的即刻和長(zhǎng)期安全性。研究結(jié)果表明，常規(guī)使用HBP可以用于治療永久性房顫和心動(dòng)過緩的患者。而對(duì)于LVEF保留或減少的心力衰竭患者，HBP的臨床療效仍不確定。Huang等[11]納入52例窄QRS波房顫伴心衰患者，房室結(jié)消融后行HBP。研究表明，無論LVEF保留或減低，NYHA分級(jí)和利尿劑的使用均明顯降低。超聲心動(dòng)圖顯示，LVEF明顯增加，左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVESV)降低，提示心室逆重構(gòu)，尤其對(duì)于LVEF減少的心衰患者。在隨訪期間，沒有任何嚴(yán)重不良事件發(fā)生，HBP是安全可行的。

最近，一項(xiàng)納入679例LEVF>35%患者的薈萃分析比較了BVP與RVP、HBP與RVP、BVP+HBP與RVP的結(jié)果。證實(shí)生理性起搏的HBP或BVP可以減少RVP產(chǎn)生的不良重構(gòu)(左室舒張末期和收縮末期容積明顯降低，LVEF不變或上升)，尤其是對(duì)于房室結(jié)消融后慢性房顫伴快速心室率的患者。其中，35%

3.2 希氏束起搏應(yīng)用于心臟再同步治療

CRT是合并心臟不同步的心衰患者的一線治療手段，但仍有近三分之一的患者表現(xiàn)為無反應(yīng)。HBP理論上更具有生理性，研究顯示其是CRT安全、可行的替代方法。

2011年，Manovel等[13]報(bào)道了第一例通過直接希氏束起搏(direct His bundle pacing，DHBP)實(shí)施的CRT，為62歲擴(kuò)張型心肌病男性，盡管經(jīng)過優(yōu)化藥物治療后仍表現(xiàn)為充血性心力衰竭。心電圖提示：竇性心律伴L(zhǎng)BBB，超聲心電圖顯示左室增大(舒張末期內(nèi)徑為62 mm)伴有嚴(yán)重收縮功能障礙(LVEF為30%)，擬行CRT治療。但經(jīng)多次嘗試，導(dǎo)線無法成功放置于冠狀靜脈竇，因此考慮HBP。經(jīng)過3個(gè)月的隨訪，LVEF由30%升至57%，LVESV從125 ml降至56 ml，NYHA由Ⅲ級(jí)到Ⅰ～Ⅱ級(jí)，該患者為CRT超反應(yīng)者。

隨后，Lustgarten等[14]對(duì)BVP和HBP進(jìn)行交叉對(duì)照實(shí)驗(yàn)，納入29例QPS>130 ms的患者，以單盲方式將患者隨機(jī)分為HBP和BVP兩組。6個(gè)月后，患者更換為另一種起搏方式，隨訪6個(gè)月后評(píng)估患者基線和每半年隨訪的生活質(zhì)量、NYHA、超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)和6 min步行距離。研究表明，通過HBP和BVP，患者臨床效果均得到顯著改善。HBP的相對(duì)優(yōu)勢(shì)包括：(1)更簡(jiǎn)單的傳輸系統(tǒng)，不需要使用靜脈造影；(2)植入時(shí)，靶點(diǎn)具有高度特異性；(3)手術(shù)達(dá)到更好的臨床結(jié)果。由于樣本規(guī)模較小，尚缺乏HBP和BVP的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

一項(xiàng)回顧性的多中心觀察性研究評(píng)估了106例HBP在有CRT適應(yīng)證或CRT失敗患者中運(yùn)用的結(jié)果和可行性，結(jié)果表明：(1)永久性HBP是安全和可行的，可以作為CRT左室導(dǎo)線放置失敗或CRT無反應(yīng)患者的補(bǔ)救措施，總體成功率為91%；(2)在心肌病和房室傳導(dǎo)阻滯患者中，永久性HBP作為CRT的主要選擇也安全可行的，束支傳導(dǎo)阻滯或預(yù)期RVP起搏比例>40%的患者中成功率相似。因此，HBP可作為CRT適應(yīng)證患者BVP的主要替代選擇[15]。

4 希浦系統(tǒng)起搏相關(guān)新進(jìn)展

傳統(tǒng)RVP已開展60余年，大量研究證實(shí)，RVP與心衰的發(fā)生率增加有關(guān)，使心功能受損。永久性HBP作為一種新型起搏方式，可以繞過房室傳導(dǎo)系統(tǒng)的近端阻滯部位，恢復(fù)心室正常且快速的激動(dòng)，從而避免心功能不全。一項(xiàng)大型真實(shí)世界研究，比較RVP與HBP的臨床效益。平均隨訪2年，HBP相對(duì)于RVP可以減少患者全因死亡，心衰住院或升級(jí)至BVP聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，這種臨床結(jié)果的差異主要體現(xiàn)在心室起搏比例>20%的患者[16]。近期，Ye等[17]評(píng)估14例起搏器依賴患者因更換脈沖發(fā)生器升級(jí)為HBP的可行性及中期隨訪。經(jīng)過6個(gè)月隨訪，HBP可以在降低左室舒張末期內(nèi)徑的同時(shí)改善心功能。因此，心衰和房室傳導(dǎo)阻滯的患者在更換脈沖發(fā)生器時(shí)可以考慮HBP，對(duì)LVEF保留或降低但仍有癥狀的RVP患者，可以考慮升級(jí)為HBP。

近年來，希氏束起搏得到了快速發(fā)展，但仍無法忽視其起搏閾值較高，感知不良等缺點(diǎn)。Bhatt等[18]報(bào)道了2年中實(shí)施HBP的經(jīng)驗(yàn)，101例患者實(shí)施HBP，HBP成功率為75%。隨訪期間，76例患者中16例(32%)早期或晚期希氏束奪獲閾值≥2.5V/1.0 ms。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者存在束支傳導(dǎo)阻滯或完全性房室傳導(dǎo)阻滯時(shí)，HBP成功率明顯較低。2017年，Huang等[5]首次提出左束支區(qū)域起搏的概念，一例符合CRT適應(yīng)證的擴(kuò)張型心肌病患者，由于左室導(dǎo)線植入失敗，采取希氏束起搏，奪獲閾值為3 V，高起搏輸出為10 V，無法糾正LBBB，將導(dǎo)線向室側(cè)移動(dòng)約15 mm，起搏過程中糾正LBBB電位，奪獲閾值為0.5 V/0.5 ms，獲得RBBB起搏形態(tài)。經(jīng)過1年的隨訪，LVEF從基線的32%上升到62%。LVESV由76 mm降至42 mm。首次在臨床上證明了，左束支區(qū)域起搏可以跨越阻滯部位，起搏閾值低且穩(wěn)定，心電圖表現(xiàn)為RBBB形態(tài)，可通過調(diào)節(jié)AV間期使QRS形態(tài)正?；?。此外，左束支區(qū)域起搏可避免房室傳導(dǎo)延遲的進(jìn)展導(dǎo)致希氏束近端或房室結(jié)惡化的影響，為房室結(jié)消融提供更多空間。隨著臨床研究的深入，有待更深入的了解左束支區(qū)域起搏的定義和特點(diǎn)，這種新的起搏方式作為左心室再同步的補(bǔ)充，可能會(huì)使希浦系統(tǒng)起搏更具有適用性。

5 結(jié)語

HBP與傳統(tǒng)RVP相比，起搏過程和透視時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)心室固有活動(dòng)的感知較弱，起搏閾值較高，導(dǎo)致電池電流流失較大，電池耗損嚴(yán)重[10]。尤其是當(dāng)需要的電壓輸出高于電池電壓時(shí)，導(dǎo)致發(fā)生器頻繁的更改，增加設(shè)備相關(guān)感染的發(fā)生，如心內(nèi)膜炎[19]。雖然大部分患者起搏閾值保持穩(wěn)定，但與RVP相比，需要對(duì)更多的患者進(jìn)行導(dǎo)線校正和更專業(yè)水平，因此學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)[16]。同時(shí)HBP也存在一些技術(shù)上的挑戰(zhàn)，希氏束直接奪獲的靶點(diǎn)位置較小，使用傳統(tǒng)導(dǎo)線旋入膜間隔部相對(duì)困難，由于傳統(tǒng)導(dǎo)線并非專用于DHBP，在急性和慢性階段存在導(dǎo)線脫落的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂或其他突發(fā)事件[20]。此外，希氏束導(dǎo)線放置過程中，易損傷右束支，房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率較高。為了提高導(dǎo)線插入的成功率和起搏閾值的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，還需要對(duì)導(dǎo)線設(shè)計(jì)進(jìn)一步研究。

如今，隨著專用工具的研發(fā)、持續(xù)的技術(shù)改進(jìn)和臨床經(jīng)驗(yàn)的累積，HBP較前更具有易用性。HBP作為新興的起搏方式，在小規(guī)模，尤其是非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，技術(shù)上對(duì)大部分患者可行。但仍需要大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪，以篩選HBP的適應(yīng)證。因而，目前尚不能放棄其他心室起搏方式，直接選擇HBP。左束支區(qū)域起搏作為希浦系統(tǒng)起搏的新技術(shù)，同HBP相比，起搏參數(shù)好、感知高、閾值低且穩(wěn)定，不易發(fā)生導(dǎo)線脫位，雖然尚處于研究起步階段，但展現(xiàn)了良好的發(fā)展前景。研究者認(rèn)為無論是HBP、左束支區(qū)域起搏還是BVP均是CRT的一部分，HBP和左心室區(qū)域起搏豐富了其內(nèi)涵，使其更具有適用性。希浦系統(tǒng)起搏是合并心臟不同步的慢性心力衰竭患者實(shí)現(xiàn)再同步的方式，應(yīng)當(dāng)歸于CRT的概念中?？傊?，對(duì)于合并心臟不同步的患者，未來需根據(jù)病情選擇更為個(gè)體化的再同步方式，甚至在常規(guī)起搏的患者應(yīng)用希浦系統(tǒng)起搏。

利益沖突：無