庫(kù)欣病臨床診斷研究進(jìn)展

孫博文 馮銘 張家亮 康軍

庫(kù)欣病亦稱為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，系指促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）細(xì)胞或垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞異常增生，使下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致體內(nèi)皮質(zhì)醇過(guò)度分泌不受負(fù)反饋抑制，進(jìn)而引起的全身代謝紊亂綜合征。臨床遇到與庫(kù)欣綜合征相似的臨床表現(xiàn)時(shí)，明確判斷病因是提供及時(shí)準(zhǔn)確治療的關(guān)鍵。隨著實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，加之多學(xué)科診療模式（MDT）的應(yīng)用，庫(kù)欣病的診治水平顯著提高。本文擬對(duì)近年來(lái)庫(kù)欣病在定性診斷和定位診斷方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以為臨床更好地鑒別診斷庫(kù)欣病與異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征提供參考。

一、定性診斷

庫(kù)欣病是一種垂體源性病變，約占垂體腺瘤的14%、庫(kù)欣綜合征的70%［1?2］。目前，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌功能測(cè)定定性診斷庫(kù)欣病。

1.臨床表現(xiàn) 庫(kù)欣綜合征的典型癥狀與體征包括面部潮紅，滿月臉，痤瘡，體毛增多，體重增加，體脂重新分布呈向心性肥胖，水牛背，皮膚纖薄并色素沉著、瘀斑，腹部和大腿遍布條形紫紋，真菌感染（好發(fā)于手、足、指甲、肛周），精神心理異常（如失眠、焦慮、抑郁、記憶力減退、認(rèn)知功能障礙），男性性功能障礙，女性月經(jīng)紊亂甚至停經(jīng)、呈男性化等；常見并發(fā)癥包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松癥、骨折、心功能障礙、凝血功能障礙等［3］。但有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者中有6%～43%無(wú)明顯的庫(kù)欣綜合征典型癥狀與體征，屬于靜息性垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤［4］。

2.內(nèi)分泌功能測(cè)定 排除長(zhǎng)期服用過(guò)量糖皮質(zhì)激素和酒精類飲料等外源性因素的影響后，內(nèi)分泌功能測(cè)定有助于定性診斷庫(kù)欣綜合征。（1）血清皮質(zhì)醇、血漿ACTH 和24 小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇水平升高，應(yīng)至少重復(fù)檢測(cè)兩次，但仍有8%～15%的庫(kù)欣綜合征患者上述生化指標(biāo)無(wú)明顯異常［5］。（2）1 mg過(guò)夜地塞米松抑制試驗(yàn)（ODST）：午夜23∶00-24∶00口服地塞米松1 mg，維持8 ～9 小時(shí)。血清皮質(zhì)醇＜50 nmol/L 排除庫(kù)欣綜合征的靈敏度為95%，但特異性較低［6］。（3）小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）：小劑量（0.50 mg）地塞米松每6 小時(shí)口服一次，持續(xù)48 小時(shí)。血清皮質(zhì)醇＜50 nmol/L 排除庫(kù)欣綜合征的靈敏度和特異度均接近100%［7］。（4）夜間唾液皮質(zhì)醇＞5.50 nmol/L 診斷庫(kù)欣綜合征的靈敏度為100%、特異度為96%［8?10］。此外，臨床亦可根據(jù)皮質(zhì)醇分泌節(jié)律異常診斷庫(kù)欣綜合征，人體皮質(zhì)醇分泌呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律，清晨最高，隨后逐漸下降，午夜最低，隨后逐漸升高，而庫(kù)欣綜合征患者午夜血清皮質(zhì)醇谷值消失，但是該方法不作為臨床首選檢測(cè)手段。Wester 和van Rossum［11］收集 高皮質(zhì) 醇血癥患者的頭發(fā)標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）和液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜（LC?MS/MS）測(cè)定其皮質(zhì)醇水平，該方法不受皮質(zhì)醇分泌節(jié)律、應(yīng)激反應(yīng)、激素脈沖式分泌的影響，但目前罕見通過(guò)測(cè)定頭發(fā)皮質(zhì)醇水平診斷庫(kù)欣綜合征的臨床研究。

二、定位診斷

根據(jù)影像學(xué)檢查和內(nèi)分泌功能測(cè)定，明確病因，準(zhǔn)確定位病灶來(lái)源，是及時(shí)準(zhǔn)確治療庫(kù)欣綜合征的關(guān)鍵。

1. 影像學(xué)檢查 （1）CT 和MRI：隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT 和MRI 已常規(guī)用于垂體腺瘤的臨床診斷。術(shù)前準(zhǔn)確定位垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的患者，手術(shù)治愈率達(dá)80%～90%，而術(shù)前未準(zhǔn)確定位的患者手術(shù)治愈率僅50%～70%，因此，術(shù)前準(zhǔn)確定位垂體腺瘤至關(guān)重要［12］。由于80%的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤為微腺瘤（直徑＜1 cm），故CT 的診斷意義有限，目前分辨力最高的CT 對(duì)垂體微腺瘤的檢出率僅60%，且常需間接改變提示病變，如垂體柄移位、垂體上緣局部膨隆、垂體不對(duì)稱、鞍底局部下陷、骨質(zhì)變薄等［13?14］。CT 骨窗對(duì)經(jīng)蝶竇入路手術(shù)有一定的指導(dǎo)意義，可明確蝶竇氣化程度、蝶竇腔間隔，避免手術(shù)無(wú)法到達(dá)鞍區(qū)。MRI 對(duì)軟組織的分辨力更高，通過(guò)冠狀位和矢狀位T1?自旋回波序列（SE）對(duì)鞍區(qū)進(jìn)行3 mm 的薄層平掃和增強(qiáng)掃描，可定位直徑＞6 mm 的垂體微腺瘤。對(duì)于常規(guī)MRI 增強(qiáng)掃描難以發(fā)現(xiàn)的垂體微腺瘤，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI可以根據(jù)腫瘤與正常垂體的強(qiáng)化時(shí)間順序定位病變。此外，高場(chǎng) 強(qiáng)（3.0T 和7.0T）MRI 較 傳 統(tǒng)1.5T MRI 對(duì)垂體微腺瘤的敏感性更高。研究顯示，注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）后，垂體血流量明顯增加，高場(chǎng)強(qiáng)（3.0T）MRI 可獲得更高分辨力的圖像，從而提高垂體微腺瘤的檢出率［15?16］；亦有學(xué)者持相反觀點(diǎn)，高場(chǎng)強(qiáng)MRI 對(duì)垂體微腺瘤的敏感性并不優(yōu)于傳統(tǒng)1.5T MRI［17］。故常規(guī)MRI 掃描陰性的垂體微腺瘤可經(jīng)高場(chǎng)強(qiáng)MRI 檢出并明確定位［18?19］。穩(wěn)態(tài)擾相梯度回波采集（SPGR）序列通過(guò)更具優(yōu)勢(shì)的軟組織顯示能力、更薄的層厚、更快速的圖像獲取，被國(guó)外學(xué)者推薦用于庫(kù)欣病的診斷［20?21］。此外，術(shù)中MRI 的應(yīng)用為術(shù)中準(zhǔn)確定位垂體腺瘤提供了依據(jù)［22］。（2）PET：PET 顯像對(duì)庫(kù)欣綜合征的病因診斷尤為重要，對(duì)異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征有一定的定位診斷價(jià)值。例如，正常垂體組織18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）呈低代謝，垂體微腺瘤則放射性攝取能力均勻增高。國(guó)內(nèi)學(xué)者回顧比較MRI 和PET對(duì)垂體微腺瘤的檢出率，18F?FDG PET 檢出率為85.7%，MRI 檢出率為71.4%，二者結(jié)合定位垂體微腺瘤的準(zhǔn)確率為100%［23］。亦有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于MRI 掃描陰性的垂體微腺瘤，18F?FDG PET 診斷價(jià)值并不顯著［24?25］。

2.內(nèi)分泌功能測(cè)定 由于約40%的庫(kù)欣病MRI掃描呈陰性，且亦有10%的正常人MRI 可見垂體異常表現(xiàn)，因此，明確病灶來(lái)源更依賴于內(nèi)分泌功能測(cè)定［26］。（1）CRH 興奮試驗(yàn)：主要用于鑒別診斷庫(kù)欣病與異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征，其靈敏度達(dá)85%～90%，尤其對(duì)女性患者更為敏感，但是針對(duì)該試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果判斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［27?29］。因CRH價(jià)格昂貴，目前國(guó)內(nèi)普遍采用去氨加壓素興奮試驗(yàn)作為代替，該試驗(yàn)對(duì)庫(kù)欣病的診斷靈敏度為86%、特異度為55.6%［30］。該試驗(yàn)僅適合于ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征的診斷，而對(duì)庫(kù)欣病與異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征的定位診斷意義則有限［31］。（2）大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）：大劑量（2 mg）地塞米松每6 小時(shí)口服一次，持續(xù)48 小時(shí)。約90%的庫(kù)欣病患者24 小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇下降＞50%，而僅不足50%的異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征患者有此表現(xiàn)。尿游離皮質(zhì)醇下降＞90%對(duì)庫(kù)欣病的診斷特異度 達(dá)100%［32］。（3）雙側(cè)巖下 竇 采 血（BIPSS）聯(lián)合CRH 興奮試驗(yàn)：是一種有創(chuàng)性檢查方法，被認(rèn)為是鑒別診斷庫(kù)欣病與異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)于臨床高度懷疑庫(kù)欣病但MRI 掃描呈陰性的患者，可考慮行BIPSS 聯(lián)合CRH 興奮試驗(yàn)。同時(shí)，采集患者雙側(cè)巖下竇和外周靜脈血，測(cè)定血漿ACTH，計(jì)算巖下竇/外周血ACTH 比值（IPS/P）和雙側(cè)巖下竇ACTH 比值（IPS/IPS），若IPS/P ≥2且經(jīng)CRH 刺激后IPS/P ≥3，即可診斷為垂體源性庫(kù)欣??；IPS/IPS ≥1.4 是定位垂體微腺瘤側(cè)別的標(biāo)準(zhǔn)，如果IPS/IPS ＜1.4，則認(rèn)為腫瘤居中。該方法結(jié)合術(shù)中實(shí)際情況，定位垂體腺瘤側(cè)別的準(zhǔn)確率可達(dá)到72.5%［33?36］。北京協(xié)和醫(yī)院比較去氨加壓素興奮試驗(yàn)與BIPSS 聯(lián)合CRH 興奮試驗(yàn)診斷庫(kù)欣病和異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征的準(zhǔn)確性，共納入226 例庫(kù)欣病患者和24 例異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征患者，通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線將去氨加壓素興奮試驗(yàn)診斷兩種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)值（cutoff 值）設(shè)定為1.4 和2.8，BIPSS 診斷兩種疾病的靈敏度分別為94.7%和97.8%、特異度均為100%，而且，當(dāng)垂體腺瘤直徑＞6 mm 時(shí)，CRH 興奮試驗(yàn)并非必須［37］。

三、其他診斷方法

除上述定性診斷和定位診斷方法外，還包括潛在的分子標(biāo)志物檢測(cè)和基因檢測(cè)等。例如，血漿前阿黑皮素原（POMC）前體作為一種腫瘤標(biāo)志物在腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，可以用于鑒別診斷庫(kù)欣病與異位ACTH 依賴性庫(kù)欣綜合征，但是目前尚處于基礎(chǔ)研究階段［38］；新近研究發(fā)現(xiàn)的熱點(diǎn)突變基因USP8，與其他類型垂體腺瘤相比，特異性表達(dá)于垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤細(xì)胞，有可能成為庫(kù)欣病診治的新靶點(diǎn)［39?40］。

四、展望

庫(kù)欣綜合征病因復(fù)雜，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和內(nèi)分泌功能測(cè)定綜合診斷。盡管目前對(duì)于庫(kù)欣病的定性診斷和定位診斷仍存爭(zhēng)議，但是隨著血液游離DNA、微小RNA（miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）、外泌體等分子檢測(cè)技術(shù)以及全基因組、轉(zhuǎn)錄組、外顯子組、代謝組、蛋白質(zhì)組等多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展和成熟，新的研究方法有望為庫(kù)欣病的診斷帶來(lái)新的思路。

利益沖突無(wú)