帕金森病神經(jīng)環(huán)路機制研究進展

熊赤 牛朝詩

帕金森病是臨床較為常見的神經(jīng)退行性疾病，好發(fā)于中老年人群。自1817 年由Parkinson［1］首次報告以來，對帕金森病的治療取得了諸多成就，但其發(fā)病機制迄今尚不明確，目前提出的病理學(xué)說包括黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元凋亡和路易小體（LB）形成學(xué)說、Braak 病理分期［2］，以及腸道微生物病因?qū)W說［3］等。但這些學(xué)說僅能解釋部分癥狀的產(chǎn)生機制，隨著病程延長，帕金森病臨床癥狀經(jīng)歷由少至多、由輕至重的過程，隨著神經(jīng)電生理監(jiān)測、fMRI、光遺傳學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，目前大多數(shù)研究認(rèn)為神經(jīng)退行性變（黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元凋亡）和繼發(fā)性神經(jīng)環(huán)路（neural circuit）功能異常，是導(dǎo)致帕金森病癥狀發(fā)生發(fā)展的重要機制，也是施行腦深部電刺激術(shù)（DBS）治療的干預(yù)靶點。

帕金森病臨床癥狀可分為運動癥狀和非運動癥狀，前者包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、步態(tài)和平衡障礙、言語不利等，其中運動遲緩是其核心癥狀［4］；非運動癥狀近年逐漸為臨床所重視，以睡眠障礙、心理障礙、感覺異常、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等為主要表現(xiàn)［5?6］。擬多巴胺藥僅對部分帕金森病癥狀有效，如核心運動癥狀、部分步態(tài)障礙、非運動癥狀中的情緒冷漠等［7］，而對焦慮或抑郁狀態(tài)、尿失禁、出汗等癥狀的治療則無響應(yīng)［8］，還有一些表現(xiàn)為步態(tài)障礙、便秘、體位性低血壓、幻覺等癥狀的患者，服藥后甚至病情加重。這種不同癥狀對擬多巴胺藥響應(yīng)率存在的差異，提示多巴胺能神經(jīng)元凋亡并非所有帕金森病癥狀產(chǎn)生的病理生理學(xué)機制。

一、神經(jīng)退行性變

黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元凋亡和路易小體的形成是帕金森病的核心病理學(xué)特征［9］，而路易小體包含的α?突觸核蛋白（α?Syn）與神經(jīng)元凋亡相關(guān)。尸體解剖研究顯示，帕金森病患者各腦區(qū)均可發(fā)現(xiàn)路易小體的存在，但并非所有存在路易小體的區(qū)域均發(fā)生神經(jīng)元凋亡［9］，而且健康人的腦組織中也可見路易小體，提示唯有特定區(qū)域神經(jīng)元凋亡和路易小體形成方與帕金森病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。路易小體聚集和神經(jīng)元凋亡最為顯著的區(qū)域位于中腦黑質(zhì)致密部（SNc），其次為鄰近腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），這些區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元凋亡及其神經(jīng)投射降低可解釋帕金森病的核心運動癥狀。帕金森病患者其他腦區(qū)或神經(jīng)核團也存在多巴胺能神經(jīng)元凋亡，如自主神經(jīng)的迷走神經(jīng)背核、運動神經(jīng)的腳橋核，以及神經(jīng)調(diào)節(jié)性核團如藍(lán)斑［10］和中縫核，這些核團輸出去甲腎上腺素能和血清素能投射，當(dāng)相關(guān)神經(jīng)元發(fā)生凋亡即可引起所在神經(jīng)環(huán)路功能障礙，進而產(chǎn)生相關(guān)臨床癥狀。PET 研究顯示，血清素能神經(jīng)元凋亡與帕金森病抑郁癥狀存在一定關(guān)聯(lián)性［11］，而血清素能和去甲腎上腺素能投射降低則與帕金森病睡眠障礙、情緒障礙和認(rèn)知功能障礙有關(guān)［12］；此外，在帕金森病患者中邊緣系統(tǒng)和額葉神經(jīng)元凋亡也十分常見，且與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)［13］。上述神經(jīng)核團或腦區(qū)的神經(jīng)退行性變與黑質(zhì)紋狀體退行性變之間存在的時間差［12］，一定程度上解釋了帕金森病患者諸多癥狀隨病程的進展逐漸顯現(xiàn)的臨床特點。雖然，帕金森病患者多個腦區(qū)的神經(jīng)退行性變可以解釋很多癥狀的產(chǎn)生，但仍無法解釋一些關(guān)鍵癥狀如步態(tài)障礙、震顫等的異質(zhì)性，推測這些癥狀可能是由神經(jīng)退行性變后，神經(jīng)環(huán)路其他節(jié)點的異常模式所驅(qū)動，尚待進一步研究探索。

二、基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路

神經(jīng)環(huán)路是指腦內(nèi)不同性質(zhì)和功能的神經(jīng)元通過突觸相聯(lián)系，構(gòu)成發(fā)揮特定功能的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，以實現(xiàn)神經(jīng)信息的處理和傳遞。神經(jīng)環(huán)路受各種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控，如果環(huán)路的某一節(jié)點出現(xiàn)異常，即可能造成神經(jīng)環(huán)路功能的異常。

1.基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路的組成 基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路是帕金森病發(fā)病機制中最為重要的神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路中的神經(jīng)電信息從特定的大腦皮質(zhì)發(fā)出，經(jīng)基底節(jié)和丘腦返回額葉皮質(zhì)。根據(jù)所傳遞神經(jīng)信息的不同，可將基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路進一步分為運動、動眼運動、聯(lián)接和邊緣環(huán)路。基底節(jié)是一組相互連接的皮質(zhì)下核團，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可分為紋狀體、蒼白球外側(cè)部（GPe）、黑質(zhì)致密部、丘腦底核（STN）、黑質(zhì)網(wǎng)狀部（SNr）/蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）復(fù)合體五部分。其中，紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的信息輸入核團，主要接受來自皮質(zhì)與丘腦的谷氨酸能，以及黑質(zhì)致密部和腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能的神經(jīng)投射，并將加工后的信息編碼后傳至基底節(jié)輸出核黑質(zhì)網(wǎng)狀部/蒼白球內(nèi)側(cè)部，后者再輸出至丘腦，由丘腦再傳至皮質(zhì)，以控制行為動作的執(zhí)行。

2.基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路模型假說 基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路存在經(jīng)典模型、競爭模型、并聯(lián)模型等多個模型假說，每一模型側(cè)重環(huán)路的不同功能，且具有互補性，為腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病選擇干預(yù)靶點提供基礎(chǔ)。（1）經(jīng)典模型：1989 年，由Albin 等［14］首次提出，后經(jīng)DeLong［15］進行總結(jié)。該模型主要描述基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路與帕金森病運動癥狀之間的關(guān)系，大腦皮質(zhì)的感覺運動信息傳入紋狀體后，分別通過直接通路（紋狀體?黑質(zhì)網(wǎng)狀部/蒼白球內(nèi)側(cè)部）和間接通路（紋狀體?蒼白球外側(cè)部?丘腦底核?黑質(zhì)網(wǎng)狀部/蒼白球內(nèi)側(cè)部）投射至基底節(jié)輸出核（黑質(zhì)網(wǎng)狀部/蒼白球內(nèi)側(cè)部），后者的神經(jīng)投射可通過抑制丘腦電活動而抑制隨意運動，導(dǎo)致運動遲緩癥狀，直接通路對黑質(zhì)網(wǎng)狀部/蒼白球內(nèi)側(cè)部電活動具有抑制作用，而間接通路則對其具有興奮作用，故直接通路易化運動而間接通路抑制運動。該假說認(rèn)為，擬多巴胺藥可以增加直接通路活性、降低間接通路活性，減少蒼白球內(nèi)側(cè)部電活動輸出而最終易化運動。帕金森病患者黑質(zhì)紋狀體多巴胺能減少，可使直接通路抑制、間接通路興奮，從而抑制丘腦和運動皮質(zhì)電活動，最終導(dǎo)致運動遲緩、肌強直等癥狀。經(jīng)典模型可以預(yù)測和解釋帕金森病基底節(jié)不同節(jié)點的電活動變化，是基底節(jié)功能模型的基礎(chǔ)。（2）競爭模型：由Mink 和Thach［16］在1993 年提出，強調(diào)大腦為了精確控制運動，在啟動某一運動時同時抑制其他類似或者競爭性動作，即存在動作選擇環(huán)路機制。Mink［17］的研究則強調(diào)超直接通路的存在，即皮質(zhì)不經(jīng)紋狀體而直接向丘腦底核進行神經(jīng)投射［18?19］，導(dǎo)致輸出核蒼白球內(nèi)側(cè)部興奮性增高，反饋性抑制丘腦和運動皮質(zhì)興奮，從而抑制競爭性動作，同時，直接通路局部抑制蒼白球內(nèi)側(cè)部電活動，從而允許特定動作發(fā)生［20］。Coudé等［18］向獼猴運動皮質(zhì)直接注射示蹤劑，通過三維重建單軸突發(fā)現(xiàn)，部分運動皮質(zhì)與丘腦底核存在直接相連的軸突，證實動作選擇的超直接通路途徑。競爭模型和經(jīng)典模型互為補充，可以解釋動作啟動和選擇的基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路機制。（3）并聯(lián)模型：1986 年，由Alexander等［21］提出，其認(rèn)為不同類型的神經(jīng)信息（感覺運動、聯(lián)想、邊緣）可在皮質(zhì)?基底節(jié)?丘腦?皮質(zhì)環(huán)路中并行傳導(dǎo)。該模型將紋狀體分為腹側(cè)紋狀體、尾狀核和殼核三個區(qū)域，腹側(cè)紋狀體由伏隔核和嗅結(jié)節(jié)組成，從邊緣區(qū)域接收谷氨酸能輸入，并且主要由中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元支配。尾狀核和殼核從黑質(zhì)致密部接收多巴胺能輸入，從聯(lián)接區(qū)域接收谷氨酸能輸入。后連合旁殼核也從黑質(zhì)致密部接收多巴胺能輸入，但從皮質(zhì)感覺運動區(qū)域接收的信息更多。紋狀體不同區(qū)域接收不同輸入?yún)^(qū)域的神經(jīng)投射，并且向下游節(jié)點輸出，可互不干擾，以此形成并聯(lián)環(huán)路。Haynes 和Haber［22］于獼猴不同功能皮質(zhì)區(qū)注射示蹤劑，在丘腦底核不同區(qū)域觀察到示蹤劑的存在。Lambert 等［23］采用DWI 追蹤健康人白質(zhì)纖維束，發(fā)現(xiàn)丘腦底核存在三個亞區(qū)，分別對應(yīng)感覺運動、聯(lián)接區(qū)和邊緣系統(tǒng)。上述兩項研究均提示在基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路中并行有不同信息的神經(jīng)投射，支持并聯(lián)模型。

三、基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路信息編碼

1.基于放電率的信息編碼 單個神經(jīng)元放電率可以編碼神經(jīng)信息，早期因缺乏檢測手段，使得帕金森病神經(jīng)電活動主要局限于放電率的研究。異常放電率是帕金森病神經(jīng)環(huán)路異常的關(guān)鍵標(biāo)志物，采用神經(jīng)電生理監(jiān)測方法可以發(fā)現(xiàn)帕金森病獼猴模型和患者蒼白球內(nèi)側(cè)部神經(jīng)元放電率增加、初級運動皮質(zhì)（M1）放電率降低［24］，蒼白球內(nèi)側(cè)部毀損術(shù)可降低蒼白球內(nèi)側(cè)部的放電率，從而緩解帕金森病肌強直癥狀；擬多巴胺藥亦可降低蒼白球內(nèi)側(cè)部放電率。提示帕金森病患者的運動癥狀可能是由于蒼白球內(nèi)側(cè)部放電率增加，即基底節(jié)輸出增多所致，上述發(fā)現(xiàn)支持經(jīng)典模型假說。而光遺傳學(xué)、集合電生理學(xué)研究業(yè)已證實，基底節(jié)某一核團存在特異性細(xì)胞類型，從而揭示了核團內(nèi)亞區(qū)的特異反應(yīng)，如干預(yù)丘腦底核特異性神經(jīng)元電活動可減輕帕金森病運動癥狀［25］，支持并聯(lián)模型假說。另外，通過光遺傳學(xué)方法激活皮質(zhì)?丘腦底核通路［26］，可顯著改善帕金森病運動癥狀，表明丘腦底核腦深部電刺激術(shù)（STN?DBS）可通過直接改變皮質(zhì)活動而非改變基底節(jié)輸出來改善帕金森病運動癥狀，支持超直接通路的存在。

2.神經(jīng)元爆發(fā)性放電 于帕金森病患者和動物模型均可觀察到神經(jīng)元爆發(fā)性放電，反映神經(jīng)元的固有特性或輸入性突觸信號變化，以及參與局域場電位的形成。多項研究顯示，可于基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路各個節(jié)點檢測到爆發(fā)性放電，如輸入核紋狀體和輸出核蒼白球內(nèi)側(cè)部［27?28］、蒼白球外側(cè)部、丘腦底核，此外還包括丘腦和運動皮質(zhì)［29］。上述爆發(fā)性放電與帕金森病部分癥狀有關(guān)，如Magnin 等［30］于帕金森病患者丘腦中央中核?束旁核復(fù)合體（CM?PF）檢測到神經(jīng)元爆發(fā)性放電，并與其震顫節(jié)律相一致。而擬多巴胺藥在減少帕金森病患者基底節(jié)爆發(fā)性放電的同時，還可改善患者運動功能［31］；采用丘腦底核電刺激帕金森病大鼠模型，可減少爆發(fā)性放電而緩解運動遲緩癥狀［32］。上述研究表明，爆發(fā)性放電可能是帕金森病癥狀發(fā)生的病因機制。

3.同步神經(jīng)振蕩 神經(jīng)振蕩活動是不同腦區(qū)功能連接的表現(xiàn)形式，是腦信息傳遞、整合和處理的重要標(biāo)志。神經(jīng)振蕩由局部神經(jīng)元同步電活動引起，體現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)律性，神經(jīng)振蕩按頻率主要分為δ、θ、α、β和γ共5 種節(jié)律，其中β和γ節(jié)律與運動和認(rèn)知信息的處理過程有關(guān)。同步系指不同腦區(qū)雖然在空間上分離，但振蕩節(jié)律在特定時間頻段上相對一致，從而實現(xiàn)不同腦區(qū)的協(xié)同工作，是大腦功能實現(xiàn)的重要基礎(chǔ)之一。而異常的同步振蕩是許多腦功能疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，如帕金森病患者存在異常β振蕩（集中在20 Hz 左右）［33］，表現(xiàn)為β振蕩同步性功率增強或時間延長［34］，且與運動遲緩等癥狀顯著相關(guān)，擬多巴胺藥和腦深部電刺激術(shù)可以抑制這種病理性β 振蕩，從而緩解患者的運動癥狀。新型腦深部電刺激設(shè)備可以監(jiān)測丘腦底核的病理性β振蕩［35］，并根據(jù)病理性β振蕩的功率調(diào)節(jié)輸出電刺激的大小，從而實現(xiàn)自反饋程控［36］。另有研究表明，丘腦底核邊緣亞區(qū)的異常θ~α振蕩與帕金森病情緒障礙有關(guān)［37］。

四、展望

帕金森病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，發(fā)病機制不明確，目前認(rèn)為，神經(jīng)退行性變和繼發(fā)性神經(jīng)環(huán)路功能障礙是重要發(fā)病機制，參與疾病不同癥狀的發(fā)生發(fā)展。通過對基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路的研究，帕金森病病理機制從放電率模型發(fā)展至神經(jīng)振蕩模型，并依據(jù)β振蕩改進腦深部電刺激術(shù)，是帕金森病向主動性個體化治療的進步。未來研究應(yīng)在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，完善基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路模型，了解神經(jīng)信息編碼方式，促進帕金森病的療法改進。

利益沖突無