腦深部電刺激術(shù)治療運動障礙性疾病現(xiàn)狀與展望

牛朝詩 熊赤

腦深部電刺激術(shù)（DBS）通過電刺激腦內(nèi)特定區(qū)域，調(diào)控異常神經(jīng)環(huán)路，達到改善臨床癥狀的療效，屬于神經(jīng)調(diào)控療法。腦深部電刺激術(shù)成功應(yīng)用于運動障礙性疾病的治療主要得益于以下三方面：（1）運動障礙性疾病的外科治療在20 世紀(jì)自皮質(zhì)切除發(fā)展至神經(jīng)核團定向毀損。（2）20 世紀(jì)80 年代以后基于動物實驗和電生理學(xué)研究發(fā)展出神經(jīng)環(huán)路機制，推測并驗證了丘腦底核（STN）是帕金森病的有效靶核團。（3）Benabid 等［1］于1987 年意外發(fā)現(xiàn)高頻電刺激丘腦可以非破壞性抑制帕金森病患者震顫癥狀，隨后研發(fā)出可植入的神經(jīng)刺激系統(tǒng)并逐漸擴展其適應(yīng)證。

一、腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病

帕金森病是臨床常見的神經(jīng)變性病，也是腦深部電刺激術(shù)最常用且研究最深入的適應(yīng)證，美國食品與藥品管理局（FDA）1997 年批準(zhǔn)其用于帕金森病震顫的治療。多項高質(zhì)量的隨機對照試驗（RCT）顯示，與單純藥物治療相比，藥物聯(lián)合腦深部電刺激術(shù)的患者短期和長期預(yù)后更佳，尤其是運動癥狀改善、藥物“關(guān)”期縮短、異動癥減少，生活質(zhì)量顯著提高［2?4］。然而關(guān)于腦深部電刺激術(shù)對帕金森病非運動癥狀療效的研究較少。國際運動障礙學(xué)會（MDS）非運動癥狀研究小組對丘腦底核腦深部電刺激術(shù)（STN?DBS）治療帕金森病非運動癥狀療效進行為期2 年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，STN?DBS 可以有效改善多種非運動癥狀，如睡眠障礙、尿失禁、出汗、嗅覺障 礙 等［5］；同時對疼痛［6］和胃腸道癥狀［7］也有效。腦深部電刺激術(shù)刺激丘腦底核腹內(nèi)前側(cè)非運動亞區(qū)可以改善帕金森病非運動癥狀［8］。

目前，腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病的研究方向主要集中于以下三方面：（1）刺激靶點的選擇。目前關(guān)于STN?DBS 或蒼白球內(nèi)側(cè)部腦深部電刺激術(shù)（GPi?DBS）的療效孰優(yōu)孰劣，尚未達成共識。2001 年，N Engl J Med 發(fā)表多中心、前瞻性、雙盲交叉試驗結(jié)果，證實STN?DBS 和GPi?DBS 均可有效改善帕金森病運動癥狀，且STN?DBS 對運動癥狀的改善率高于、藥物“開”期時間長于GPi?DBS［9］，此后，丘腦底核成為首選靶核團。后續(xù)開展的兩項大規(guī)模隨機對照試驗對STN?DBS 與GPi?DBS 療效和安全性進行對比分析，荷蘭丘腦底核和蒼白球刺激（NSTAP）研究顯示，二者在改善患者生活功能、認(rèn)知行為和情緒，以及不良事件發(fā)生率方面無顯著差異，但STN?DBS 對運動癥狀的改善率和左旋多巴等效劑量（LED）減少率均高于GPi?DBS，而GPi?DBS 對異動癥的改善率高于STN?DBS［10］；另一項研究則顯示，二者在運動癥狀改善方面均無顯著差異，但是STN?DBS 可加重認(rèn)知功能障礙和抑郁情緒且不良事件發(fā)生率增加［11］。因此，腦深部電刺激術(shù)靶核團的選擇仍存爭議，臨床需綜合多種因素進行選擇。（2）目前開展的腦深部電刺激術(shù)無法有效改善臨床癥狀。步態(tài)障礙是中晚期帕金森病患者的常見癥狀，也是影響生活自理能力的重要因素，但無論是STN?DBS 還是GPi?DBS 恒頻刺激，均不能明確改善步態(tài)障礙［12］。腳橋核腦深部電刺激術(shù)（PPN?DBS）治療帕金森病步態(tài)障礙可能有效［13］，變頻刺激也可能改善步態(tài)障礙［12］，綜合二者認(rèn)為PPN?DBS 聯(lián)合變頻刺激對帕金森病中軸系統(tǒng)癥狀有效，但尚缺乏多中心大樣本臨床研究的驗證。（3）手術(shù)時機的選擇。2002 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)腦深部電刺激術(shù)用于藥物療效欠佳的中晚期帕金森病的治療，患者術(shù)后雖較術(shù)前運動能力和生活質(zhì)量顯著改善，但生活質(zhì)量仍較差，藥物“關(guān)”期時多喪失工作能力和社交功能。EARLYSTIM 試驗以帕金森病伴早期（<4 年）運動并發(fā)癥患者為研究對象，探討STN?DBS 治療早期帕金森病的風(fēng)險?獲益比，結(jié)果顯示，與單純藥物治療相比，藥物聯(lián)合STN?DBS 患者獲益更顯著［14］?；谠擁椦芯?，F(xiàn)DA 于2016 年批準(zhǔn)腦深部電刺激術(shù)用于早期（病程>4 年且近期出現(xiàn)運動并發(fā)癥）帕金森病的治療。因此，應(yīng)以患者為中心進行適應(yīng)證選擇，將其社會屬性納入手術(shù)指征之一，對于青年患者可考慮早期手術(shù)以滿足工作和社交需求。

二、腦深部電刺激術(shù)治療肌張力障礙

肌張力障礙是位列帕金森病和特發(fā)性震顫（ET）后的第3 位運動障礙性疾病，核心特征為肌肉不自主間歇性或持續(xù)性收縮導(dǎo)致的異常重復(fù)運動和（或）姿勢異常，具有扭曲樣、模式化特點，可并發(fā)震顫；隨意動作可誘發(fā)或加重不自主動作和姿勢異常，伴“溢出”肌肉的激活［15］。肌張力障礙的臨床異質(zhì)性較強，2013 年以前主要根據(jù)患者年齡、癥狀分布、病因進行分型分類；之后MDS 從臨床特征和病因兩個維度重新梳理分類，臨床特征主要包括發(fā)病年齡、癥狀分布、時間模式和變異性、伴隨癥狀，病因主要包括病理性、遺傳性或獲得性、特發(fā)性［16］。嚴(yán)重的肌張力障礙患者對藥物和肉毒毒素療效均欠佳，腦深部電刺激術(shù)是最后唯一的選擇，但現(xiàn)有證據(jù)表明，僅部分患者治療反應(yīng)良好。術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測療效是確保患者獲益的前提，應(yīng)注意以下幾方面。（1）病例選擇：Volkmann 等［17］采用GPi?DBS 治療原發(fā)性全身型或節(jié)段型肌張力障礙，以及難治性痙攣性斜頸［18］，療效確切且安全性良好，為臨床提供Ⅰ類證據(jù)。此外，GPi?DBS 治療藥物遲發(fā)性肌張力障礙［19］、非DYT1 基因型原發(fā)性全身型肌張力障礙、Meige 綜合征等也有較好療效。其他獲得性肌張力障礙如腦組織鐵沉積神經(jīng)變性病（NBIA）、神經(jīng)棘紅細胞增多癥（NA），GPi?DBS 對癥狀的改善率<30%，目前尚缺乏高質(zhì)量的隨機對照試驗，故臨床應(yīng)用時應(yīng)慎重。而伴隨其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如共濟失調(diào)）的復(fù)雜型或復(fù)合型肌張力障礙通常無明顯獲益，不建議行腦深部電刺激術(shù)，除非以肌張力障礙為主要癥狀且亟待姑息性治療如嚴(yán)重腦癱方考慮腦深部電刺激術(shù)。（2）蒼白球內(nèi)側(cè)部刺激部位：蒼白球內(nèi)側(cè)部體積較大，但不同區(qū)域療效不同，定位難度大于丘腦底核，因此，精準(zhǔn)定位蒼白球內(nèi)側(cè)部有效區(qū)和功能區(qū)極其重要。一項晚近多中心臨床研究顯示，組織激活區(qū)域（VTA）體積和位置是肌張力障礙腦深部電刺激術(shù)療效的重要影響因素，組織激活區(qū)域體積越大、越覆蓋蒼白球內(nèi)側(cè)部腹后側(cè)和相鄰腹側(cè)白質(zhì)纖維束，療效越佳［20］。（3）靶核團的選擇：蒼白球內(nèi)側(cè)部是肌張力障礙腦深部電刺激術(shù)的首選刺激核團。有醫(yī)療中心嘗試采用STN?DBS 治療原發(fā)性全身型或節(jié)段型肌張力障礙［21］、Meige 綜合征和痙攣性斜頸，短期療效較好，目前尚缺乏對長期療效的評價。

三、腦深部電刺激術(shù)治療震顫

腦深部電刺激術(shù)問世以前，神經(jīng)核團毀損術(shù)是致殘性震顫的首選治療方法，靶核團為丘腦腹中間核（Vim）且療效顯著，但是雙側(cè)丘腦毀損術(shù)可造成嚴(yán)重的構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)等永久性不良事件。1987 年，Benabid 等［1］率先采用丘腦腹中間核腦深部電刺激術(shù)（Vim?DBS）治療震顫，發(fā)現(xiàn)其抑制震顫的效果與丘腦腹中間核毀損術(shù)相近，但永久性不良事件發(fā)生率和程度顯著降低。此后，腦深部電刺激術(shù)迅速替代毀損術(shù)成為震顫的首選治療方法。既往認(rèn)為Vim?DBS 對特發(fā)性震顫長期有效，但2019 年的一項長達10 年的隨訪研究顯示，Vim?DBS 療效與術(shù)后時間呈負(fù)相關(guān)，且震顫惡化在電刺激“開”期更顯著，表明特發(fā)性震顫患者對電刺激逐漸耐受［22］，這種延遲性療效減退的發(fā)生率高達25%［23］。雙側(cè)腦深部電刺激術(shù)改善頭部或者軀干震顫的療效優(yōu)于單側(cè)腦深部電刺激術(shù)，但雙側(cè)Vim?DBS 可能導(dǎo)致進行性共濟失調(diào)，考慮與刺激電流擴散傳導(dǎo)、激活小腦結(jié)節(jié)有關(guān)［24］；而丘腦底區(qū)后部腦深部電刺激術(shù)（PSA?DBS）可以在術(shù)中避開小腦結(jié)節(jié)，可能是更好的靶核團［24］，尚待進一步研究。對于其他類型震顫，腦深部電刺激術(shù)通常有效，通過調(diào)控相關(guān)神經(jīng)環(huán)路，尤其是小腦?丘腦?運動皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以抑制震 顫［25］。Vim?DBS 或PSA?DBS 對 神 經(jīng) 性 震 顫、Holmes 震顫均有效，對嚴(yán)重的原發(fā)性直立性震顫也部分有效。但是對于伴有其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)體征的震顫綜合征如小腦性震顫，腦深部電刺激術(shù)雖可改善震顫癥狀，但無法改善共濟失調(diào)，亦無法恢復(fù)運動功能，故臨床應(yīng)用時應(yīng)謹(jǐn)慎。

四、腦深部電刺激術(shù)治療其他運動障礙性疾病

抽動穢語綜合征（TS）是兒童期發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以動作性抽動、發(fā)聲性抽動為主要臨床癥狀，多伴有精神行為異常如情緒障礙、強迫癥和破壞性行為。Zhang 等［26］采用GPi?DBS 治療13 例難治性抽動穢語綜合征患者，隨訪>3 年，耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（YGTSS）平均改善率> 50% 。Martinez?Ramirez 等［27］認(rèn) 為，丘腦 中央中核?束旁 核復(fù)合體腦深部電刺激術(shù)（CM?PF?DBS）和GPi?DBS 可以改善抽動穢語綜合征的動作性和發(fā)聲性抽動癥狀，但總體不良事件發(fā)生率較高，主要為電刺激引起的構(gòu)音障礙和感覺異常。腦深部電刺激術(shù)還可以改善抽動穢語綜合征患者的精神癥狀，蒼白球前側(cè)部腦深部電刺激術(shù)后4 年仍有75%的患者YGTSS評分降低，其平均改善率達69.5%，而術(shù)前存在自殘行為的患者術(shù)后動作性和發(fā)聲性抽動癥狀完全消失［28］。腦深部電刺激術(shù)治療抽動穢語綜合征具有良好的應(yīng)用前景，但是目前尚缺乏高質(zhì)量的隨機對照試驗，而且腦深部電刺激術(shù)治療團隊需吸納精神科醫(yī)師以系統(tǒng)評價患者精神癥狀。

亨廷頓?。℉D）是常染色體顯性遺傳性錐體外系疾病，表現(xiàn)為進展性認(rèn)知功能障礙、運動障礙和精神癥狀，舞蹈樣動作是特征性運動癥狀。2018 年的一項前瞻性臨床研究納入6 例重度亨廷頓病患者，GPi?DBS 治療后隨訪1 年，結(jié)果顯示，舞蹈病評分顯著降低，但統(tǒng)一亨廷頓病評價量表（UHDRS）總評分并未顯著降低，表明腦深部電刺激術(shù)雖可減輕舞蹈樣動作，但對認(rèn)知功能障礙和精神癥狀并無明顯改善作用，故臨床應(yīng)謹(jǐn)慎選擇亨廷頓病患者作為腦深部電刺激術(shù)的適應(yīng)證［29］。

五、腦深部電刺激術(shù)設(shè)備及技術(shù)進展

腦深部電刺激術(shù)應(yīng)用于臨床后，早期設(shè)備和技術(shù)更新較慢，然而近年來有了快速進展，主要包括可充電式脈沖發(fā)生器（IPG），可減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)、縮短更換頻次；恒流模式可提高電刺激穩(wěn)定性［30］，但無法多極刺激限制其臨床應(yīng)用；交叉電脈沖在擴大刺激范圍的同時可避免過度刺激某些區(qū)域?qū)е碌牟涣际录?016 年，國產(chǎn)脈沖發(fā)生器研發(fā)出變頻刺激范式以規(guī)避恒流高頻刺激可能產(chǎn)生的中軸系統(tǒng)癥狀，以及步態(tài)和平衡障礙。2020 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)通過美國Medtronic 公司研發(fā)的新型脈沖發(fā)生器（PerceptTMPC），可實現(xiàn)自感知和反饋性參數(shù)調(diào)控以及閉環(huán)刺激，應(yīng)用于帕金森病時病理性β振蕩是其感知的生理學(xué)標(biāo)志物［31］，而后者被認(rèn)為與帕金森病運動癥狀相關(guān)。閉環(huán)刺激可避免過度刺激而減輕刺激相關(guān)不良事件、降低電耗和程控醫(yī)師工作量，是近年腦深部電刺激術(shù)設(shè)備的重大進展。其后續(xù)發(fā)展方向為方向性電極的研發(fā)、個性化電極的制定、可視化程控以改善術(shù)后患者管理、高場強MRI兼容設(shè)備的研發(fā)等，以進一步推動腦深部電刺激術(shù)的臨床應(yīng)用。

腦深部電刺激術(shù)問世業(yè)已30 余年，推動了運動障礙性疾病外科治療的飛速發(fā)展，但在取得一系列臨床效果的同時，也面臨著許多亟待解決的難題，包括病例選擇、刺激靶點選擇和術(shù)后管理；同時腦深部電刺激術(shù)也為神經(jīng)環(huán)路的研究提供了重要工具，使得功能神經(jīng)外科醫(yī)師可以兼顧腦深部電刺激術(shù)的應(yīng)用及運動障礙性疾病的發(fā)病機制研究，進一步推動該療法在運動障礙性疾病中的臨床應(yīng)用。

利益沖突無