骨髓結(jié)核病一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

冀小波 汪彩紅 邱君克 潘曉鴻 潘 蕾 徐節(jié)坤 黃曉慶 毛敏杰

肺外結(jié)核占結(jié)核?。╰uberculosis，TB）的15%～20%，骨髓結(jié)核是肺外結(jié)核在骨髓的一種表現(xiàn)，發(fā)病率較低，死亡率達(dá)45%[1]。骨髓結(jié)核臨床表現(xiàn)缺乏特異性，尚無診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上可能出現(xiàn)誤診和漏診從而延誤治療。本文報(bào)道骨髓結(jié)核1 例，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者女，43 歲，因“發(fā)熱1 個(gè)月余，呼吸困難3天”于2018 年3 月15 日由浙江省淳安縣第一人民醫(yī)院轉(zhuǎn)至浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診?；颊? 個(gè)月余前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0℃～39.0℃，至浙江某醫(yī)院住院，查胸部CT 平掃提示兩肺滲出增多，予抗感染、抗炎，“靜脈注射人免疫球蛋白20g，1 天1 次”提高免疫力治療，仍反復(fù)發(fā)熱，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，骨髓活檢提示“造血細(xì)胞增生活躍伴肉芽腫，并淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)”，考慮“淋巴瘤”可能，建議PET-CT 檢查，患者及家屬拒絕，于3 月1 日自動(dòng)出院。出院后患者仍有發(fā)熱，3 月12 日患者出現(xiàn)呼吸困難，至浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院，予抗感染、診斷性抗結(jié)核、抗病毒治療，患者氣促逐漸加重，咳粉紅色泡沫痰，血壓低，考慮病情危重，家屬要求自動(dòng)出院。出院后至浙江省淳安縣第一人民醫(yī)院住院，予氣管插管、呼吸機(jī)輔助通氣，“去甲腎上腺素”維持血壓，抗感染等治療，因“痰找抗酸桿菌2+”，考慮肺結(jié)核，轉(zhuǎn)至浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院進(jìn)一步治療?；颊呒韧w健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史。入院體格檢查：體溫40.1℃，脈搏148 次/分，呼吸15 次/分，血壓86/42mmHg（1mmHg=0.133kPa）。經(jīng)口氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣（FiO270%，PEEP 7cmH2O，PS 15cmH2O，Vt 500mL，SpO295%，1cmH2O=0.1kPa），鞏膜黃染，頸軟，頸靜脈無怒張，甲狀腺無腫大，兩側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱，左側(cè)叩診濁音，呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率148 次/min，心律齊，未及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，腸鳴音弱，四肢無浮腫，四肢肌張力高，病理征陰性。輔助檢查：2018 年2 月11 日外院骨髓組織活檢：造血細(xì)胞增生活躍伴肉芽腫，并淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。2018 年3 月14 日外院胸部CT 平掃：左肺全實(shí)變，可見空氣支氣管征，右肺可見廣泛斑片狀密度增高影，局部實(shí)變，兩側(cè)胸腔少量積液。2018 年3 月14 日血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.1%，血紅蛋白濃度70g/L，血小板計(jì)數(shù)52×109/L。腎功能：尿素氮6.88mmol/L，肌酐53μmol/L，尿酸140μmol/L。肝功能：總膽紅素72.60μmol/L，直接膽紅素65.4μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶30U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶26U/L，全量程超敏CRP 181.70mg/L。降鈣素原定量5.07ng/mL。痰找抗酸桿菌2+。入院診斷：（1）膿毒癥，感染性休克；（2）重癥肺炎，呼吸衰竭，氣管插管，機(jī)械通氣；（3）繼發(fā)性肺結(jié)核，兩上中下涂陽，初治；（4）骨髓結(jié)核？（5）血三系下降；（6）肝功能異常；（7）低蛋白血癥。治療與轉(zhuǎn)歸：因外院查痰涂片找抗酸桿菌陽性，結(jié)合肺部CT 平掃及骨髓活檢病理結(jié)果，肺結(jié)核及骨髓結(jié)核首先考慮，入院時(shí)肝功能不全，暫予異煙肼、乙胺丁醇、可樂必妥、丁胺卡那個(gè)體化抗結(jié)核，及護(hù)肝護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)支持、靜脈輸注20%人血白蛋白針提高免疫力、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液促進(jìn)白細(xì)胞生成、血小板生成素（特比奧）促進(jìn)血小板生成等治療。3 月17 日因患者肌酐清除率低，尿少，停用丁胺卡那；3 月20 日患者肝功能好轉(zhuǎn)，加用利福平加強(qiáng)抗結(jié)核治療；外院炎癥指標(biāo)明顯升高，肺部滲出增多，進(jìn)展快，予美羅培南1.0g，1 天3 次、科賽斯50mg，1 天1 次（首劑70mg）、斯沃600mg，1 天2 次廣覆蓋抗感染治療?；颊哐h(huán)不穩(wěn)定，行有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)（PICCO）監(jiān)測(cè)（3.15）：平均CI 6.8L/min，GEDI 706mL/m2，ITBI 882mL/m2，SVRI 878DS ×m2/cm5，ELWI 16.3mL/kg，PVPI 3.0；予去甲腎上腺素維持。3月16 日送骨髓液病原體基因測(cè)序，2018 年3 月22日結(jié)果回示結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群1116 序列、結(jié)核分枝桿菌3 序列和人類皰疹病毒4 型（EBV）3 序列，無明顯真菌和陽性菌感染依據(jù)，?？瀑愃贯?，予達(dá)菲75mg，1 天2 次抗病毒治療；2018 年3 月21 日起患者自訴頭痛，予腰椎穿刺送檢腦脊液示：腦脊液壓力260mmH2O，腦脊液糖/血糖0.119，腺苷脫氨酶（ADA）5.0U/L，考慮結(jié)核性腦膜炎，予異煙肼加量至0.6g，1 天1 次，同時(shí)脫水降顱內(nèi)壓、局部異煙肼+地塞米松鞘內(nèi)注射減少腦脊髓膜粘連；患者持續(xù)高熱，考慮結(jié)核熱可能，加用丁胺卡那霉素針0.4g，1 天1 次加強(qiáng)抗結(jié)核，予甲強(qiáng)龍20mg，1 天1 次靜注抗炎。至2018 年3 月23 日患者體溫未控制，呼吸氧合變差，痰量增多，白細(xì)胞和血小板進(jìn)一步下降，考慮肺部感染加重，加用替加環(huán)素50mg，1 天2 次（首劑100mg）抗感染，及累計(jì)輸注紅細(xì)胞懸液5.5U、單采血小板47U、新鮮冰凍血漿630mL 對(duì)癥處理。2018 年4 月1日血常規(guī)回示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.7×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.3%，血紅蛋白濃度63g/L，血小板計(jì)數(shù)16×109/L。2018 年4 月1 日患者氧合差，骨髓抑制明顯，血細(xì)胞計(jì)數(shù)低下，治療效果差，家屬商議后自動(dòng)出院。

2 討論

骨髓結(jié)核是指血行播散型結(jié)核在骨髓的病變，目前缺乏大范圍流行病學(xué)調(diào)查資料，多為小樣本研究或個(gè)案報(bào)道，相關(guān)臨床研究資料表明骨髓結(jié)核患者預(yù)后不佳[1]。

骨髓結(jié)核好發(fā)于患有糖尿病、晚期腎病、器官移植、肝硬化和自身免疫性疾病、艾滋病等基礎(chǔ)疾病或免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期服用史的患者[2]。骨髓結(jié)核發(fā)現(xiàn)時(shí)多已病情較重，研究發(fā)現(xiàn)高齡、低蛋白血癥、貧血、患有粟粒型結(jié)核病等是影響其預(yù)后的因素[3]。

骨髓結(jié)核臨床表現(xiàn)不具有特征性，延遲診斷和治療與高死亡率有關(guān)[4]。骨髓結(jié)核患者最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，達(dá)90%以上；部分患者僅以發(fā)熱為唯一表現(xiàn)。骨髓結(jié)核患者多合并其他部位結(jié)核的發(fā)生，50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)結(jié)核全身癥狀如潮熱、盜汗、消瘦等，累及其他系統(tǒng)者則會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀[5]。

骨髓結(jié)核尚無特異性、敏感性的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)，結(jié)核桿菌培養(yǎng)及結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）陽性率低，肺部影像學(xué)缺乏特征性表現(xiàn)[3]。骨髓結(jié)核患者在血常規(guī)、T-SPOT、骨髓組織病理學(xué)檢查、DNA 等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面常出現(xiàn)改變；其中，T-SPOT、骨髓組織病理學(xué)檢查在骨髓結(jié)核診斷中有參考價(jià)值。骨髓結(jié)核患者多表現(xiàn)為一系或多系的血細(xì)胞減少，研究表明，播散型結(jié)核病患者出現(xiàn)血細(xì)胞減少與預(yù)后不良相關(guān)，經(jīng)抗結(jié)核治療后血細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)一定程度恢復(fù)[2，6]。血細(xì)胞減少與結(jié)核累及骨髓引起骨髓抑制、肝脾腫大引起血細(xì)胞破會(huì)增多、繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征等有關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素釋放試驗(yàn)（IGRAs）、尤其是TSPOT 對(duì)播散型結(jié)核病診斷敏感性為90%，T-SPOT可作為播散型結(jié)核病的輔助診斷工具[8]。

目前，組織病理學(xué)檢查是骨髓結(jié)核診斷的重要依據(jù)，可以提供快速和準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。骨髓組織病理結(jié)果中，出現(xiàn)概率最高的為肉芽腫樣改變（85%～90%）。在肉芽腫樣改變中，發(fā)生率最高的為肉芽腫性炎伴壞死，約36.7%，其次為網(wǎng)狀纖維樣改變，發(fā)生率約35%。其余可見的骨髓病理表現(xiàn)包括：造血增生低下、灶性壞死/壞死灶、網(wǎng)狀纖維不增加、造血增生活躍、組織細(xì)胞聚集灶等[1-2，9]。骨髓肉芽腫可出現(xiàn)于感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病中。Wang等[10]對(duì)華西醫(yī)院11339 例在骨髓活檢中發(fā)現(xiàn)的肉芽腫病變的病例進(jìn)行回顧性復(fù)查，發(fā)現(xiàn)這些病例中110例骨髓活檢組織中有肉芽腫樣病變。其中，感染引起骨髓肉芽腫樣病變最常見（64.5%），其次是惡性腫瘤（4.5%）和自身免疫性疾病（3.6%）。在感染病例中，診斷為結(jié)核病的病例為87.32%（62/71）；其中，35 例患者表現(xiàn)為抗酸染色或結(jié)核分枝桿菌DNA 片段擴(kuò)增陽性。Crispin 等[11]回顧澳大利亞堪培拉醫(yī)院10 年內(nèi)骨髓病理報(bào)告，提示骨髓肉芽腫可出現(xiàn)于多種疾病中，疾病的診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)，骨髓病理出現(xiàn)肉芽腫樣改變不能作為骨髓結(jié)核診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)。因此，骨髓病理肉芽腫樣改變是骨髓結(jié)核診斷的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，但骨髓結(jié)核的確診要結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他檢驗(yàn)檢查指標(biāo)綜合判斷。

既往研究證實(shí)，骨髓液DNA 結(jié)果在結(jié)核病中具有輔助診斷價(jià)值，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）是其檢測(cè)的有效方法；另有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病與免疫具有相關(guān)性，重癥播散性結(jié)核患者外周血CD4+T 細(xì)胞及CD8+T 細(xì)胞數(shù)量均較普通結(jié)核及正常人群明顯降低，這點(diǎn)與HIV 患者相似[12]。然而，骨髓液DNA 及細(xì)胞免疫學(xué)在骨髓結(jié)核方面的應(yīng)用價(jià)值尚無相關(guān)報(bào)道[2，13]。

骨髓結(jié)核發(fā)現(xiàn)時(shí)多已病情較重，需盡早干預(yù)治療，相關(guān)研究多采用至少四聯(lián)抗結(jié)核治療方案，如HRZE 方案，具體方案應(yīng)視患者病情及并發(fā)癥情況進(jìn)行酌情調(diào)整。

本病例中患者初始以多種抗生素及糖皮質(zhì)激素治療無效的反復(fù)發(fā)熱及咳嗽咳痰、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，胸片提示肺部感染，血常規(guī)提示三系重度低下，骨髓病理提示“造血細(xì)胞增生活躍伴肉芽腫，并淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)”，病程中影像學(xué)及痰涂片提示肺結(jié)核，并進(jìn)展出現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎，經(jīng)抗結(jié)核、抗感染、輸血、呼吸機(jī)輔助通氣、營(yíng)養(yǎng)支持等治療無效，未能逆轉(zhuǎn)不良結(jié)局。本病例的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、骨髓病理結(jié)果及疾病預(yù)后等均與既往關(guān)于骨髓結(jié)核病的報(bào)道相一致。

綜上所述，骨髓結(jié)核作為播散型結(jié)核的一種，臨床表現(xiàn)不具特異性，尚無相對(duì)簡(jiǎn)單、特異性高的篩查指標(biāo)，預(yù)后較差。當(dāng)患者具有引起免疫力低下的相關(guān)疾病及藥物治療史等危險(xiǎn)因素的存在，表現(xiàn)為不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱、血細(xì)胞異常等應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，行相關(guān)標(biāo)本DNA、T-SPOT 等檢測(cè)，必要時(shí)行骨髓穿刺病理活檢，以減少漏診誤診的幾率，為及時(shí)治療提供條件，以改善疾病發(fā)展方向。