乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療治療價值薈萃分析

馬飛霞 蔣 帥 胡袁媛 顧錫冬 謝小紅

乳腺葉狀腫瘤在女性疾病中發(fā)病率較低，占所有乳腺腫瘤性疾病的0.3%～0.5%，好發(fā)年齡較纖維腺瘤大，多見于45～49 歲[1]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)組織病理學特點將其分為良性、惡性和交界性三個亞型，其中良性葉狀腫瘤占35%～64%，惡性占10%～30%[2]。目前乳腺葉狀腫瘤最主要的治療方式就是手術(shù)，根據(jù)患者情況可選擇保乳或單乳切除，有文獻報道交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后局部復發(fā)率高達10%～65%，遠處轉(zhuǎn)移率亦波動在5%～40%之間[3]，預后一般，故不少學者開始研究是否可以術(shù)后常規(guī)行放療以進一步降低葉狀腫瘤局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率，但結(jié)論卻并不一致。本研究將搜索相關(guān)文獻，就乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療的治療價值做一薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略及文獻篩選 搜索Pubmed、Web of Science、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索詞為：radiation or radiotherapy or radiotreatment or ray treatment、breast or mammary or mammory、phyllodes tumor or phylloides tumor or phylloides tumour or phyllodes tumour or cystosarcoma phylloide or cystosarcoma phyllode。搜索時間截止到2018 年12 月30 日。且相關(guān)研究的參考文獻也經(jīng)過人工檢索及審閱判斷是否符合納入標準。文獻納入標準：（1）納入研究的病例須為女性患者；（2）須為乳腺交界性或惡性葉狀腫瘤術(shù)后，且同時有放療和無放療的病例；（3）須研究術(shù)后放療和交界性或惡性葉狀腫瘤預后的關(guān)系。排除標準：（1）綜述、個案報道、信件或會議摘要；（2）既往為乳腺癌患者；（3）首次就診時已有遠處轉(zhuǎn)移；（4）缺乏重要數(shù)據(jù)如相對危險度（crelative risk，PR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）或經(jīng)已知資料無法獲得所需數(shù)據(jù)；（5）非中文或英文文獻。當不同文獻的數(shù)據(jù)來源于同一人群時，選擇近期發(fā)表的數(shù)據(jù)最完整的版本納入本次研究。

1.2 方 法

1.2.1 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表對所有納入的文獻進行質(zhì)量評價，NOS量表滿分為9 分，7～9 分為高質(zhì)量文獻，4～6 分為中等質(zhì)量，1～3 分為低質(zhì)量[4]。

1.2.2 數(shù)據(jù)采集 兩位研究者根據(jù)上述納入排除標準獨立進行文獻評價，采集以下數(shù)據(jù)：（1）作者信息：第一作者姓名、國籍、文章發(fā)表年份；（2）患者基本特點：病例數(shù)、患者年齡、腫瘤大小、隨訪時間、放療劑量、手術(shù)方式等；（3）放療的臨床效果：放療例數(shù)、局部復發(fā)情況、5 年無病生存期及總生存期情況等。對于有爭議的文獻由兩人討論或經(jīng)第三人研究后決定是否納入相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用Revman 5.2 版統(tǒng)計軟件進行薈萃分析。所有預后指標由RR 和95%CI 作為效應(yīng)值來評價。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若各研究間具有統(tǒng)計學同質(zhì)性（P＞0.10 且I2＜50%）則采用固定效應(yīng)模型進行分析，否則采用隨機效應(yīng)模型。采用漏斗圖檢測是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻基本特征 通過檢索Pubmed、Web of Science、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，根據(jù)納入排除標準，最終保留9 篇文獻，共5880 例惡性或交界性葉狀腫瘤患者納入本次研究，其中術(shù)后接受放療人數(shù)為850 例，未接受放療人數(shù)為5030 例[5-13]。根據(jù)NOS 量表評價納入研究的文獻質(zhì)量，其中7 篇為高質(zhì)量[5，7-12]，2 篇為中等質(zhì)量[6，13]。納入研究的文獻基本特征見表1。

2.2 對局部復發(fā)率的影響 6 篇文獻[5，7，10-13]研究了乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療對局部復發(fā)情況的影響。通過χ2檢驗，認為上述研究間無異質(zhì)性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，得到的RR值為0.44（95%CI=[0.27-0.74]），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002），表明放療可降低乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后局部復發(fā)風險（見圖1）。對納入的研究進行偏倚檢測，得到基本對稱的漏斗圖，故不存在明顯的發(fā)表偏倚（見圖2）。其中Gnerlich、Choi、Belkacemi等[5，7，11]研究還提供了保乳手術(shù)和單乳切除術(shù)后再行放療的療效對比，故對其進行亞組分析。結(jié)果顯示，保乳手術(shù)后接受輔助放療可顯著降低局部復發(fā)率（RR=0.29，95%CI=[0.12-0.72]，P=0.007），而單乳切除患者術(shù)后再行輔助放療則無明顯優(yōu)勢（RR=0.50，95%CI=[0.20-1.26]，P=0.14）（見圖3）。

2.3 對無病生存期的影響 4 項研究[5-6，9，11]涉及乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療對患者5 年無病生存期的影響。χ2檢驗后認為上述研究間無異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，得到的RR 值為0.75（95%CI=[0.56-0.99]），存在一定的統(tǒng)計學差異（P=0.05），表明放療可提高乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后總體的5 年無病生存期（見圖4）。其中Belkacemi[11]、Gnerlich[5]等研究提供了不同術(shù)式后再行放療的療效對比，對其進行亞組分析后結(jié)果顯示，無論保乳手術(shù)還是單乳切除術(shù)后患者接受輔助放療對5 年無病生存期均無明顯影響（RR=0.52，95%CI=[0.26-1.04]，P=0.06；RR=1.22，95%CI=[0.75-1.98]，P=0.42）（見圖5）。

2.4 對總生存期的影響 5 篇文獻[5-6，9，11，13]報道了乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療對患者5 年總生存期的影響。χ2檢驗結(jié)果提示上述研究間無異質(zhì)性（P=0.35，I2=9%），故采用固定效應(yīng)模型，得到的RR值為1.28（95%CI=[0.99-1.66]），表明放療對乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后總體的5 年總生存期無明顯影響（見圖6）。其中Belkacemi[11]、Gnerlich[5]、Kim[8]等研究還提供了保乳和單乳切除術(shù)后再行放療的療效對比，對其進行亞組分析后提示無論何種手術(shù)方式，放療對5 年總生存期均無明顯影響（RR=1.63，95%CI=[1.00-2.67]，P=0.05；RR=1.12，95%CI=[0.85-1.48]，P=0.42）（見圖7）。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 術(shù)后放療對局部復發(fā)率影響的森林圖

圖2 術(shù)后放療對局部復發(fā)率影響的漏斗圖

圖3 術(shù)后放療對局部復發(fā)率影響的亞組分析

圖4 術(shù)后放療對無病生存期影響的森林圖

圖5 術(shù)后放療對無病生存期影響的亞組分析

圖6 術(shù)后放療對總生存期影響的森林圖

圖7 術(shù)后放療對總生存期影響的亞組分析

3 討論

目前交界性及惡性葉狀腫瘤的治療方式仍以手術(shù)治療為主，其中保乳手術(shù)患者要求陰性切緣≥1cm，然而局部擴大切除或全乳切除僅能部分改善其局部控制率，仍有較高比例的患者面臨著復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險[14-15]。因此術(shù)后輔助放療的加入是否能進一步改善惡性及交界性葉狀腫瘤的預后成了目前需要重點研究的一個方向。近年來，術(shù)后放療的應(yīng)用呈逐年上升趨勢，保乳術(shù)后的患者其放療使用率增加的尤為明顯[5]，但放療對交界性及惡性葉狀腫瘤預后的影響其結(jié)論尚有爭議。

本研究搜索并分析了截至2018 年12 月30 日所有符合我們要求的文獻，共納入9 項研究，5880 例乳腺惡性或交界性葉狀腫瘤，薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)后放療可顯著減低乳腺惡性及交界性葉狀腫瘤術(shù)后5 年局部復發(fā)率（RR=0.44，95%CI=[0.27-0.74]，P=0.002），尤其對于保乳手術(shù)患者，術(shù)后放療的價值顯而易見（RR=0.29，95%CI=[0.12-0.72]，P=0.007），但是在單乳切除的患者中，輔助放療卻無明顯的優(yōu)勢（RR=0.50，95%CI=[0.20-1.26]，P=0.14）。這一結(jié)果與Zeng 等[3]在2015 年的薈萃分析結(jié)果相一致，且本研究結(jié)果在經(jīng)過漏斗圖檢測后提示無明顯發(fā)表偏倚，其結(jié)果可靠程度較高。Ganesh 等[16]研究還進一步延長了隨訪時間，證實術(shù)后放療可以降低患者術(shù)后10年的局部復發(fā)率（9.9% vs 9.1%），Belkacemi 等[11]也得出了與之相同的結(jié)論（RR=0.47，95%CI=[0.25-0.89]，P=0.02）。大多數(shù)研究認為術(shù)后輔助放療能進一步提高局部控制率，尤其是對于復發(fā)風險較高的患者，如腫瘤惡性程度較高、術(shù)前腫塊較大、術(shù)后陰性切緣較窄的患者，且放療開始時間需控制在術(shù)后1個月內(nèi)[17-19]。

而在放療對患者無病生存期的影響方面，本研究結(jié)果也印證了術(shù)后放療對5 年無病生存期有一定的改善作用（RR=0.75，95%CI=[0.56-0.99]，P=0.05），這與大多數(shù)人的研究結(jié)果不一致，且納入本次研究的所有文獻均未單獨報道放療對5 年無病生存期的有利影響[5-6，9，11]。筆者同時根據(jù)不同手術(shù)方式對研究做了亞組分析，2 項研究因缺乏可比較的亞組信息而被排除[6，9]，結(jié)果提示保乳或全乳切除組的患者均沒有因輔助放療而獲益（保乳組RR=0.52，95%CI=[0.26-1.04]，P=0.06；單乳切除組RR=1.22，95%CI=[0.75-1.98]，P=0.42）。Park 等[20]研究了放療對患者術(shù)后7 年DFS 的影響，同樣也沒有得到陽性結(jié)果（RR=0.76，95%CI=[0.20-2.86]）。鑒于此，筆者認為術(shù)后輔助放療對乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤的無病生存期可能有一定的積極影響，但由于本次研究納入的樣本量太少，證據(jù)級別不高，仍需以后的研究進一步驗證該項結(jié)果。

與大多數(shù)研究結(jié)果相一致的是，本研究也證實了術(shù)后放療對患者5 年總生存期并無顯著影響（RR=1.28，95%CI=[0.99-1.66]），亞組分析同樣未得到陽性結(jié)果（保乳組RR=1.63，95%CI=[1.00～2.67]；全乳切除組RR=1.12，95%CI=[0.85～1.48]）。Park 等[20]和Belkacemi 等[11]對術(shù)后7 年及10 年總生存期做了研究，同樣證明無論是否行放療，交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后患者的遠期總生存期并無明顯差異（前者RR=1.67，95%CI=[0.24-11.76]；后者RR=1.83，95%CI=[0.62-5.37]）。分析其原因，可能與接受放療的患者多為局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移風險較高的患者，實驗組和對照組的基線可比性較低所致，因而大多數(shù)研究會低估放療所產(chǎn)生的效益。

綜上所述，術(shù)后輔助放療可顯著降低乳腺惡性及交界性葉狀腫瘤局部復發(fā)率，保乳患者獲益更為明顯，同時放療可一定程度上提高患者5 年無病生存期，但對總生存期并無顯著影響。但本研究尚存在以下局限性：（1）納入本次研究的文獻較少，且均為回顧性研究，缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究；（2）放療組有相對更高的復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險，其與對照組的基線可比性較差，易使放療效果被低估；（3）由于語言限制，尚有其他非中文或英文文獻未被納入研究。我們期待日后能有更多高質(zhì)量、多中心的隨機對照研究來進一步驗證術(shù)后放療的價值。