基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘內(nèi)服中藥復(fù)方治療化療所致口腔黏膜炎的用藥規(guī)律

張健烽 程 淼 孫歡歡 張耀耀 劉云霞

化療所致口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指癌癥患者接受化療藥物治療過(guò)程中引起的口腔黏膜毒性反應(yīng)?；颊叱１憩F(xiàn)為口腔黏膜充血發(fā)紅，疼痛，甚至出現(xiàn)口腔黏膜廣泛糜爛，疼痛劇烈，從而影響說(shuō)話和進(jìn)食，嚴(yán)重者可誘發(fā)敗血癥等全身并發(fā)癥。OM是化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，在接受常規(guī)劑量化療的腫瘤患者中發(fā)生率為20%～40%，而對(duì)于接受高劑量化療藥物的癌癥患者其發(fā)生率高達(dá)80%[1]。OM發(fā)生增加了腫瘤患者額外的痛苦，影響生存質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以含有細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子或抗生素為主要成分的含漱液來(lái)緩解癥狀，但療效一般，高昂的治療成本及藥物的副作用也在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[2]。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，統(tǒng)計(jì)分析臨床治療化療性O(shè)M 內(nèi)服中藥復(fù)方組方規(guī)律，發(fā)掘用藥特點(diǎn)，以期為臨床用藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang data）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）4 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。由于目前國(guó)內(nèi)諸多文獻(xiàn)對(duì)腫瘤患者接受化療藥物所致的口腔黏膜副作用的描述是“口腔黏膜炎”或“口腔潰瘍”，尚無(wú)明確的界定，故在檢索時(shí)：#1 以口腔黏膜炎、口腔潰瘍、口腔炎等進(jìn)行主題詞、自由詞檢索，#2 以化療進(jìn)行主題詞、自由詞檢索，#3以中藥、中醫(yī)藥、中草藥等進(jìn)行主題詞、自由詞檢索，#4 以內(nèi)服、口服、內(nèi)治法等進(jìn)行主題詞、自由詞檢索，檢索策略：#1 AND #2 AND #3 AND #4，并根據(jù)預(yù)檢索結(jié)果及各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)具體檢索規(guī)則進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，檢索時(shí)間為2000 年1 月—2019 年2 月。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：中藥復(fù)方內(nèi)服治療化療性O(shè)M 的相關(guān)文獻(xiàn)：（1）文獻(xiàn)明確診斷為化療性O(shè)M 或化療性口腔潰瘍；（2）文獻(xiàn)類型包含臨床療效觀察、醫(yī)案、治療體會(huì)及心得、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；（3）中藥處方記載詳實(shí)，包含所有的藥物名稱及具體劑量；（4）文獻(xiàn)涉及的處方為純中藥復(fù)方制劑，且使用方法為內(nèi)服。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用針灸、穴位貼敷、中藥穴位注射等中醫(yī)治療手段；（2）理論探討、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等類型的文獻(xiàn)；（3）中藥方劑藥物記錄不完整者或使用單味藥的文獻(xiàn)報(bào)道；（4）少數(shù)民族醫(yī)藥治療的文獻(xiàn)如維吾爾族醫(yī)藥、藏族醫(yī)藥等；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取所有臨床資料記錄最完整的1 篇。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 中藥名、中藥屬性劃分以全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材·全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材（第九版）《中藥學(xué)》[3]為準(zhǔn)，如：銀花規(guī)范為金銀花、云苓規(guī)范為茯苓、薏仁規(guī)范為薏苡仁等。雙人雙機(jī)將所收集到的處方獨(dú)立錄入到Excel 2010，并行交叉核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性，建立內(nèi)服中藥復(fù)方治療化療性O(shè)M 的數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘與分析 應(yīng)用Excel 2010 對(duì)藥物使用的頻次、四氣、五味、歸經(jīng)等信息進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。使用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 模塊對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則的質(zhì)量受到規(guī)則的支持度和置信度的影響。如關(guān)聯(lián)規(guī)則“黃芩—甘草”中支持度指黃芩和甘草在所有內(nèi)服方劑中同時(shí)出現(xiàn)的概率，置信度指出現(xiàn)黃芩的同時(shí)出現(xiàn)甘草的概率。設(shè)置最低條件支持度為20，最小規(guī)則置信度為70%，最大前項(xiàng)數(shù)為2 等條件挖掘常用內(nèi)服處方中潛在的藥物組合；使用SPSS 24.0 對(duì)內(nèi)服處方中統(tǒng)計(jì)頻數(shù)較高的藥物進(jìn)行聚類分析，本研究采用系統(tǒng)聚類，聚類方法選擇組間聯(lián)接，測(cè)量區(qū)間選擇皮爾遜相關(guān)性，輸出樹(shù)形圖格式，結(jié)合臨床進(jìn)行用藥分類，并對(duì)其進(jìn)行分析和總結(jié)。

2 結(jié)果

按照預(yù)先制定的檢索策略，分別檢索CNKI、Wanfang、VIP、CBM 共4 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，初步獲得244 篇文獻(xiàn)，后經(jīng)剔重、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入符合要求的文獻(xiàn)40 篇，涉及53 張內(nèi)服處方。

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 所收集53 張內(nèi)服方中，涉及藥物123 味，使用頻次533 次，將藥物使用頻次由高到低進(jìn)行排列，使用頻次≥8 的藥物有26 味（見(jiàn)表1），其中生甘草、生地黃、黃連使用的頻次最高，均為25次，使用頻率（頻次/總處方數(shù)）為47.17%。

表1 內(nèi)服中藥復(fù)方治療化療所致口腔黏膜炎高頻藥物（頻次≥8）

2.2 藥物的藥性、藥味及歸經(jīng)分析 53 張內(nèi)服處方藥物藥性涉及大寒、寒、微寒、涼、平、微溫、溫、熱、大熱9 類，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明寒性藥物使用頻次最高為157，頻率（該藥性頻次/所有藥性頻次之和）為28.65%，其余藥物藥性的頻次及頻率（見(jiàn)表2）；藥物的藥味涉及酸、苦、微苦、甘、微甘、辛、咸、澀、淡9類，以甘、苦、辛味藥物居多，具體藥味的頻次及頻率（見(jiàn)表3）；藥物歸經(jīng)歸屬12 經(jīng)，以肺、心、脾經(jīng)最多（見(jiàn)表4）。

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)處方中使用頻次前26 位的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得出關(guān)聯(lián)規(guī)則4條，按置信度高低進(jìn)行降序排列，位于前三位的是玄參→生地黃（90.91%）、黃芩→黃連（76.92%）、茯苓→山藥（72.73%），見(jiàn)表5。

2.4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 將處方中用藥頻次≥8 的26 味藥物采用聚類分析，結(jié)果（見(jiàn)圖1）。結(jié)合圖形及臨床進(jìn)行用藥分類，共提取到4 組核心藥物組：（1）生甘草、黃連、黃芩、干姜、黨參、半夏；（2）黃芪、白術(shù)、太子參、升麻、當(dāng)歸、山藥、茯苓、炙甘草、大棗；（3）知母、黃柏、熟地黃、牡丹皮、石斛；（4）玄參、麥冬、生地黃、梔子、淡竹葉、金銀花。

表2 內(nèi)服中藥復(fù)方治療化療所致口腔黏膜炎藥物藥性

表3 內(nèi)服中藥復(fù)方治療化療所致口腔黏膜炎藥物藥味

表4 內(nèi)服中藥復(fù)方治療化療所致口腔黏膜炎藥物歸經(jīng)

表5 內(nèi)服處方高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥20%，置信度≥70%）

3 討論

中國(guó)古籍中并無(wú)“化療性O(shè)M”的病名，根據(jù)其臨床癥狀常歸屬于“口瘡”“口糜”“口疳”的范疇?！妒?jì)總錄·口齒門(mén)》曰：“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發(fā)口舌，故作瘡也。又有胃氣弱、谷氣少、虛陽(yáng)上發(fā)而為口瘡者，不可執(zhí)一而論，當(dāng)求所受之本也?！敝赋隽丝诏彶坏c心脾熱盛有關(guān)，還與虛陽(yáng)上浮、脾胃虛弱有關(guān)。雖然化療所致OM 病名歸屬于口瘡，但由于其發(fā)生于化療藥物使用之后，疾病的演變過(guò)程因而有別于普通口瘡。現(xiàn)代中醫(yī)關(guān)于具體治則也有較多爭(zhēng)論，或主張側(cè)重于清熱解毒、滋陰降火；或強(qiáng)調(diào)益氣健脾、活血化瘀。但無(wú)論采用何種治法，只要辨證準(zhǔn)確，用藥合理，均可取得不俗療效[4]。

圖1 治療化療所致OM 內(nèi)服處方高頻藥物聚類樹(shù)狀圖

本研究共納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)40 篇，包含有效處方53 張，涉及藥物123 種。藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，使用頻次前26 位藥物大致可分為清熱滋陰、涼血解毒藥物如生甘草、生地黃、玄參、麥冬、熟地黃、石斛、牡丹皮、知母等；補(bǔ)氣健脾藥物如白術(shù)、黃芪、太子參、山藥、茯苓、黨參、炙甘草等；清熱瀉火燥濕藥物如黃連、黃芩、梔子、黃柏、淡竹葉等。上述高頻藥物的使用均體現(xiàn)了現(xiàn)代中醫(yī)重視“清熱解毒、滋陰降火、益氣健脾”等為原則的治療大法。

四氣分析結(jié)果顯示，中藥內(nèi)服方治療化療性O(shè)M，用藥以寒性藥物居多，其次是平性及微寒性。《素問(wèn)·氣交變大論》曰：“歲金不行，炎火乃行……民病口瘡?！薄端貑?wèn)·至真要大論》云：“少陽(yáng)之復(fù)，大熱將至，火氣內(nèi)發(fā)，上為口糜。”上述均指出口瘡以熱證居多，本著“熱者寒之”的原則，治療以寒涼藥物為主。五味分析結(jié)果顯示，甘味藥物居首位，其次是苦味藥物和辛味藥物。周霞等[5]指出腫瘤患者藥毒伐傷，耗氣傷陰，化療所致的口瘡多為陰虛火旺。結(jié)合四氣的用藥特點(diǎn)，內(nèi)服方劑以“甘寒”為主，甘能補(bǔ)能和能緩，甘寒護(hù)陰，清熱生津；苦能燥能泄能堅(jiān)，主要取其清熱泄火的功效來(lái)緩解該病的熱性癥狀；辛能散能行，辛甘合用，相反相成，甘緩守中化生津液使辛發(fā)散有源，甘之緩和，防辛發(fā)散太過(guò)。藥物歸經(jīng)方面主要?dú)w肺、心、脾、胃經(jīng)。肺主行水，為水之上源，體內(nèi)津液的輸布主要依靠肺的宣發(fā)和肅降。平素口腔黏膜有賴于津液的潤(rùn)澤發(fā)揮正常生理功能，當(dāng)病損及肺，肺臟功能失調(diào)，水津失布，則易引發(fā)口腔黏膜疾病?！鹅`樞·脈度篇》曰：“心氣通于舌，脾氣通于口，口舌為心脾之外候?！薄鹅`樞·經(jīng)脈篇》有云：“胃足陽(yáng)明之脈……入上齒中，還出挾口，還唇……”由此可見(jiàn)，口腔黏膜炎的發(fā)病與肺、心、脾、胃關(guān)系密切。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中可以看出內(nèi)服中藥復(fù)方治療化療性O(shè)M 用藥主要以生地黃、玄參、黃芩、黃連為核心的涼血解毒、清熱燥濕藥以及白術(shù)、山藥、茯苓為核心的補(bǔ)氣健脾藥?！兜は姆ā诽岬剑骸翱谏嗌?，皆上焦熱壅所致。”對(duì)于由臟腑熱盛所引起的實(shí)火口瘡，治療上當(dāng)以清熱瀉火、涼血解毒；《續(xù)名醫(yī)類案》中云：“脾胃虛衰之火，被逼上炎，則為口瘡?！敝委熡善⑽柑摶鹚鸬目诏彯?dāng)以補(bǔ)氣健脾為主。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中所提取的清熱類與補(bǔ)氣類兩組核心代表藥物也反映出現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為熱毒壅盛、脾胃虛弱為化療后OM 的常見(jiàn)證型。

系統(tǒng)聚類結(jié)果表明，（1）生甘草、黃連、黃芩、干姜、黨參、半夏，此6 味藥即甘草瀉心湯加減而成。甘草瀉心湯首見(jiàn)于《金匱要略》中狐惑病的治療，狐惑病即以人口腔及生殖黏膜損害為主癥的疾病，近代醫(yī)家常將此方用于頑固性口腔潰瘍的治療[6]。化療藥物損傷中陽(yáng)，脾胃虛則不能協(xié)調(diào)上下，清氣不升，濁陰不降，氣機(jī)阻滯，上火之口瘡，中焦之痞滿，下寒之泄瀉。甘草瀉心湯主平調(diào)寒熱，調(diào)和脾胃，以達(dá)消痞止瀉療瘡的目的。故此類常用于化療后OM 寒熱錯(cuò)雜證。（2）黃芪、白術(shù)、太子參、升麻、當(dāng)歸、山藥、茯苓、炙甘草、大棗，此9 味藥即補(bǔ)中益氣湯加減而成。補(bǔ)中益氣湯首見(jiàn)于李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，東垣云：“脾胃氣虛，則下流于腎，陰火得以乘其土位?！标幓饍?nèi)盛，發(fā)為口瘡。化療期間，病程綿延，正氣越傷，虛火越浮，口瘡越重。當(dāng)以甘溫之劑，補(bǔ)其中，升其陽(yáng)，消陰火，療口瘍。故此類常用于化療后OM 脾胃氣虛證。（3）知母、黃柏、熟地黃、牡丹皮、石斛，此類主要為知柏地黃丸的主要組成藥物。知柏地黃丸出自《醫(yī)宗金鑒》，是滋陰降火代表方之一。若患者素體陰虛，化療藥物耗氣傷陰，陰液虧耗，不能上濟(jì)于心，陰火循經(jīng)上炎導(dǎo)致口舌生瘡。壯水之主，滋陰補(bǔ)腎，水火共濟(jì)，以制陽(yáng)光。故此類常用于化療后OM 陰虛火旺證。（4）玄參、麥冬、生地黃、梔子、淡竹葉、金銀花，此6 味為增液湯化裁而成。增液湯源自《溫病條辨》，原方雖用于熱盛腸燥之不大便，但近年來(lái)，其適用范圍早已超越古方證治。據(jù)研究，增液湯在現(xiàn)代臨床應(yīng)用所涉及到的疾病中，口腔潰瘍的報(bào)道居前列[7]。方中玄參，苦咸寒涼，清熱涼血，滋陰生津，生地甘苦而寒，與玄參相伍，增強(qiáng)玄參清熱養(yǎng)陰功效，麥冬甘寒，滋肺胃之陰以潤(rùn)燥。佐以梔子善泄三焦火熱，淡竹葉、金銀花瀉火解毒。全方共奏清熱瀉火解毒，涼血滋陰潤(rùn)燥之功。故此類常用于化療后OM 熱毒壅盛證。

綜上所述，化療所致OM 以熱盛、陰虧、氣虛為主要病機(jī)，涉及的證型多屬熱毒壅盛、陰虛火旺、脾胃氣虛、寒熱錯(cuò)雜。用藥以寒性為主，輔之以平，多入肺、心、脾、胃經(jīng)。治療上多以增液湯、知柏地黃丸、補(bǔ)中益氣湯、甘草瀉心湯為基礎(chǔ)方加減化裁。本研究受納入處方數(shù)量較少的限制，尚存一定的局限性。