阿奇霉素在眼表疾病中的應用進展

陸明 洪楠

阿奇霉素（Azithromycin）是一類半合成的十五元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗菌譜廣、半衰期長、組織穿透性好、組織分布廣泛、細胞內(nèi)藥物濃度高（包括吞噬細胞）、免疫調(diào)節(jié)作用顯著等特點。目前已廣泛應用于治療各種呼吸道、性傳播疾病及眼部相關疾?。?］。阿奇霉素能夠殺滅葡萄球菌、鏈球菌（尤其是肺炎鏈球菌）、淋球菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、軍團菌、空腸彎曲桿菌、幽門螺桿菌、剛地弓形蟲、隱孢子蟲和瘧原蟲等病原微生物［1-2］。近年來，由于其對宿主防御反應、人類慢性疾病的具有補充作用和免疫調(diào)節(jié)作用而受到越來越多的關注［2］。早期阿奇霉素在眼科疾病中主要應用于沙眼及一些有眼部癥狀的全身疾病，主要給藥方式是口服。2007年，阿奇霉素滴眼液（阿奇霉素 1.0%）被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于微生物敏感株引起的細菌性結膜炎［3］。

與其他的大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，阿奇霉素在酸性介質(zhì)中的穩(wěn)定性增強，在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。此外，由于阿奇霉素代謝緩慢，產(chǎn)生不活躍的代謝物，不影響P450細胞色素，因此其不與P450代謝的藥物相互作用［1-2］。其絕對口服生物利用度在健康人和囊性纖維化患者中達到35%～42%，并能在組織中廣泛吸收（比平均血清濃度高10～100倍），以上是其半衰期延長的主要原因［2］。阿奇霉素向感染部位聚集有兩種機制。第一種機制是阿奇霉素被組織（主要成纖維細胞和吞噬細胞）直接吸收，第二種機制是阿奇霉素在吞噬過程中被釋放，從而在炎癥部位達到高濃度［2-4］。

阿奇霉素具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。其能降低NF-κB、IL-6、IL-8、MMP-2 活性，增強 TGF-β1 活性［2，5］。此外，阿奇霉素能夠減少眼部炎癥癥狀，如結膜充血、水腫、粘液性分泌物增多等［6］。在急性角膜炎中，阿奇霉素能減少白細胞浸潤，增強IL-10分泌，減少炎癥組織TNF-α、IL-1β和ICAM-1的產(chǎn)生［7］。阿奇霉素已被發(fā)現(xiàn)可干擾許多其他炎癥調(diào)節(jié)因子，如MMP-1、9、10、13等的產(chǎn)生。在慢性炎癥性眼病中，阿奇霉素能夠起到免疫調(diào)節(jié)的作用。持續(xù)給藥濃度的阿奇霉素能起到漸進性殺菌作用［4］。

1 阿奇霉素在治療沙眼中的應用

沙眼是由沙眼衣原體感染引起的可致盲的眼表疾病，在衛(wèi)生條件較差的發(fā)展中國家較為常見。最初的主要臨床表現(xiàn)是濾泡性結膜炎，可能導致結膜瘢痕、眼瞼內(nèi)翻、倒睫、角膜變薄和潰瘍。其中一些患者出現(xiàn)角膜疤痕，最終導致視力喪失［8-9］。阿奇霉素由于其較好的安全性及較少的嚴重副作用，再加上其相對獨特的藥代動力學特性，使其僅通過單次口服劑量就能產(chǎn)生較高的療效。目前已經(jīng)成為治療沙眼的首選藥物。

現(xiàn)代世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指南建議通過在6個月內(nèi)對所有人使用單劑量的阿奇霉素來進行大規(guī)模治療持續(xù)≥3年，建議覆蓋率≥80%，以消除流行地區(qū)的濾泡性沙眼（1～9歲兒童中的患病率達到＞10%）［10］。最近，已有相關研究推薦流行地區(qū)的沙眼患者使用阿奇霉素滴眼液代替口服阿奇霉素。2010年，Amza等［11］研究顯示，1.5%阿奇霉素滴眼液治療大面積活動性沙眼療效顯著，且安全性較好。一項縱向隊列研究，首次確定了局部阿奇霉素單一周期在預防地方性沙眼地區(qū)兒童長期沙眼并發(fā)癥中具有較好的作用?；颊呤褂?.5%的阿奇霉素滴眼液滴眼2次/d，持續(xù)3d后，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)無患者發(fā)生沙眼相關的眼部并發(fā)癥［12］。綜上所述，單周期局部使用阿奇霉素可能是治療流行地區(qū)兒童活動性沙眼的一種有效和安全的選擇，也可以預防沙眼相關的眼部并發(fā)癥。

2 阿奇霉素在治療細菌性結膜炎的應用

急性細菌性結膜炎為眼科臨床最常見的眼表感染性疾病之一，常見的致病菌包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等。阿奇霉素滴眼液采用Dura Site藥物緩釋傳輸技術，是凝膠狀水性的滴眼液。阿奇霉素滴眼液具有眼表停留時間長、組織滲透性好以及半衰期長等特點，能在淚液中維持較高的抗菌活性，在治療細菌性結膜炎中有良好效果。武峰等［13］對阿奇霉素滴眼液治療細菌性結膜炎的隨機對照試驗（RCT）進行系統(tǒng)評價和薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)療程下阿奇霉素滴眼液與妥布霉素滴眼液在臨床治愈率、細菌清除率及藥物不良反應發(fā)生率等方面無明顯差異，且治療早期的臨床治愈率顯著高于妥布霉素滴眼液。與安慰劑相比，阿奇霉素滴眼液有較高的臨床治愈率和細菌清除率。阿奇霉素滴眼液的給藥方案為5d 7滴，克服了其他滴眼液需頻繁給藥的缺點，有助于提高患者的依從性。以上研究表明阿奇霉素滴眼液治療細菌性結膜炎療效、安全性及患者用藥依從性均較好，且早期治療效果較其他抗生素滴眼液更佳，較適合在治療急性細菌性結膜炎中使用推廣。

3 阿奇霉素在治療瞼緣炎和瞼板腺功能障礙中的應用

瞼緣炎是一種慢性炎癥性眼瞼疾病，通常分為前瞼緣炎和后瞼緣炎［14-15］。前瞼緣炎是指瞼緣皮膚、睫毛根部周圍區(qū)域及毛囊的炎癥。后瞼緣炎與瞼板腺及其開口的炎癥有關，是指瞼緣灰線以后部分的炎癥表型，可能是瞼板腺功能障礙（Meibomian gland dysfunction，MGD）的一個結果或起源。MGD是瞼板腺的一種彌漫性疾病，可導致瞼板腺分泌障礙，改變淚膜的質(zhì)量，最終增加淚液的蒸發(fā)，導致干眼的發(fā)生［16-18］。

目前，對于瞼緣炎或MGD均無既定的治療指南，大多數(shù)病例通過眼瞼清潔、瞼板腺按摩、人工淚液、抗生素和類固醇等藥物來治療［19-23］，近年來的強脈沖治療和Lipiflow等亦顯示出了較好療效［24-25］。瞼緣炎患者眼表菌群的變化已被許多研究者所關注，細菌增殖在瞼緣炎發(fā)病中的具體作用機制尚不清楚，多數(shù)學者認為瞼緣炎患者的眼表微環(huán)境改變后利于細菌的增殖，打破了正常菌群的平衡，從而導致了疾病的進展［26］。阿奇霉素的抗炎，免疫調(diào)節(jié)和廣泛的抗菌譜被認為可作為治療瞼緣炎患者眼表菌群失衡及炎癥反應的較好候選藥物。近期很多相關研究已經(jīng)證實局部和全身性使用阿奇霉素能夠顯著改善瞼緣炎和MGD的癥狀。

近年來阿奇霉素治療瞼緣炎和瞼板腺功能障礙的研究不斷增多。Fadlallah等［27］對兩組患有中重度瞼緣炎的患者進行了一項臨床研究。兩組均每日局部應用1.5%阿奇霉素滴眼液滴眼，用藥持續(xù)3d，并且患者每天清潔瞼緣（熱敷和肥皂清潔眼瞼）兩次后，I組停止治療，Ⅱ組繼續(xù)每晚一次局部應用1.5%阿奇霉素滴眼液滴眼，用藥時間持續(xù)27d。記錄兩組患者的體征和癥狀，并根據(jù)嚴重程度進行分類，研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ組患者比I組患者預后更好，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)用藥不良事件。另一個研究中發(fā)現(xiàn)，慢性瞼緣炎患者局部應用1.5%阿奇霉素滴眼液，前2d給藥2次/d，之后患者分為兩組，A組患者局部用藥1次/d，持續(xù)28d，B組患者給藥1次/d，持續(xù)12d。結果發(fā)現(xiàn)A組患者的淚膜破裂時間和淚液分泌實驗明顯優(yōu)于B組。以上幾個研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)1個月的連續(xù)給藥方案優(yōu)于短期給藥［28］。

近年來阿奇霉素被廣泛地用于治療MGD，其主要作用機制包括抑制與MGD相關的后瞼緣炎，結膜炎癥和眼瞼細菌的生長。阿奇霉素治療MGD引起的干眼癥中已被證實具有明顯的療效。相關研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素能夠對瞼板腺上皮細胞［人瞼板腺上皮細胞（HMGECs）］具有直接作用，能夠激發(fā)其分泌功能［29-30］?？诜⑵婷顾乜捎行е委烳GD，能夠改善患者的癥狀以及瞼板腺分泌物的性質(zhì)。多項臨床研究將阿奇霉素與口服多西環(huán)素治療MGD進行對比，發(fā)現(xiàn)兩者均能有效改善MGD患者癥狀和體征，并具有較好的安全性［31-33］。Kashkouli等［34］認為盡管口服阿奇霉素和強力霉素均可改善MGD的癥狀，口服阿奇霉素的臨床副反應更小，治療時間更短，因此其推薦MGD患者首選阿奇霉素。

Ciloglu等［35］招募了85例MGD患者。將納入研究的患者分為兩組。第1組55例患者局部使用1.5%的阿奇霉素滴眼液，第2組包括30例患者未使用局部阿奇霉素。兩組均使用人工淚液眼藥水和全身性阿奇霉素口服治療。評估基線時以及在1和3個月后所有患者的熒光素淚膜破裂時間（TBUT）、角膜染色、眼表疾病指數(shù)（OSDI）癥狀評分和瞼緣評分后發(fā)現(xiàn)，與治療前基線相比，在治療第1個月、第3個月，第1組的平均TBUT、平均角膜染色評分、瞼緣評分和平均OSDI評分均有顯著改善（P＜0.05）。在第2組中，與基線相比，治療后僅OSDI評分和瞼緣評分明顯改善（P＜0.05）。該研究表明，全身聯(lián)合局部使用阿奇霉素治療MGD后相關癥狀和體征在臨床和統(tǒng)計學上均有更大的改善。Zhang等［36］觀察阿奇霉素治療瞼板腺疾病患者眼瞼和結膜促炎和抗炎介質(zhì)基因表達譜差異后發(fā)現(xiàn)，與8位健康參與者的1次測量值相比，在16位MGD患者結膜細胞和瞼緣中，促炎性介質(zhì)白介素1β（IL-1β）、IL-8和MMP-9表達明顯增高。相反，TGF-β1表達水平下降。在治療4周內(nèi)，局部使用1%阿奇霉素滴眼液后以上炎癥因子均向正常表達水平回歸。阿奇霉素停藥4周后，IL-1β、IL-8和MMP-9 mRNA的水平雖然有所回升，總體表達水平仍受到抑制。在治療期間，TGF-β1的表達增加，并在停藥后保持與健康對照組相似的水平。淚液MMP-9活性的變化類似于MMP-9轉錄本的模式。該研究顯示局部阿奇霉素可抑制促炎性介質(zhì)的表達并將TGF-β1的表達增加至正常水平。TGF-β1表達增加可能有助于MGD中阿奇霉素的抗炎活性。以上研究顯示局部及全身使用阿奇霉素均能有效緩解瞼緣炎患者的癥狀和體征，并具有良好的安全性。然而阿奇霉素治療瞼緣炎的具體作用機制，后續(xù)仍需要深入研究。

4 阿奇霉素在治療角膜炎癥中的應用

阿奇霉素有強大的抗菌作用，阿奇霉素滴眼液對治療多種革蘭氏陽性、革蘭氏陰性和一些非典型致病細菌所致的感染性角膜炎有較好的效果［3］。除了殺滅致病菌本身外，阿奇霉素可以抑制細菌毒性因子的產(chǎn)生。細菌毒性因子是導致角膜炎炎癥反應的重要因素之一，甚至在低于最低抑菌濃度時，阿奇霉素能抑制細菌毒性因子的產(chǎn)生和生物膜的形成。

Ikemoto等［37］證實阿奇霉素在對細菌性角膜炎的治療過程中除了抗菌作用外，還有相對獨立的有效抗細菌毒性因子，減輕炎癥癥狀的作用。在包含感染因素等各種因素導致的角膜炎等眼表炎癥疾病中，中性粒細胞等白細胞浸潤增多，TNF-α、IL-1β、ICAM-1等炎癥細胞因子的產(chǎn)生顯著提高，白細胞浸潤、炎癥細胞因子數(shù)量水平的升高可導致角膜潰瘍、角膜移植排斥等角膜炎癥相關病變，導致嚴重的視力損害［7］。

Sadrai［7］在小鼠熱燒傷角膜損傷動物模型實驗中發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，1%的阿奇霉素滴眼液治療組的角膜白細胞浸潤在術后第1天和第7天分別減少30%和39%。相比對照組，TNF-α的產(chǎn)生在術后第1天和第7天的檢測中均有顯著降低，IL-1β的產(chǎn)生在術后第7天和第10天的檢測中也均有顯著降低。ICAM-1的產(chǎn)生在術后第7天顯著降低。在實驗中，IL-10產(chǎn)生增多，增強的IL-10表達可以調(diào)節(jié)眼表環(huán)境平衡，減輕炎癥反應。Wacker等［38］在大鼠角膜移植模型實驗中發(fā)現(xiàn)，相比對照組，局部1.5%的阿奇霉素滴眼液能使CD4+、CD8+和CD25+等細胞的浸潤減少，顯著延長角膜植片存活時間。可以作為角膜移植術后糖皮質(zhì)激素治療的有效補充。

所以，阿奇霉素能夠在殺滅病原體、抑制致病菌毒性因子的生成、減少白細胞浸潤、調(diào)節(jié)細胞因子生成等多個方面在分子和細胞水平上降低角膜炎癥。此外，目前尚無證據(jù)表明阿奇霉素有抑制角膜新生血管生成的作用，所以抑制角膜新生血管需要聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素和抗VEGF等藥物［7］。

5 阿奇霉素用藥安全性及耐受性

口服阿奇霉素具有較為良好的耐受性。常見的副反應包括胃腸道不適、頭痛和頭暈，1.5%的患者轉氨酶升高。最嚴重的副反應為聽力損失和QT間期延長。在某些特殊情況下，QT間期延長可能會導致某些患者的死亡。某些藥物可能會與阿奇霉素發(fā)生相互作用，導致阿奇霉素的副反應增加。因此要特別注意可能引起QT間期延長的相關藥物，在與阿奇霉素一起使用時應謹慎評估患者情況。阿奇霉素具有較長的半衰期，因此即使阿奇霉素已經(jīng)停藥，也應謹慎使用其他相關藥物。與阿奇霉素發(fā)生相互作用藥物包括：華法林（過度抗凝）、依維莫司（降低其清除率）、地高辛（阿奇霉素可能增強其毒性）、秋水仙堿（可能增加其濃度）和他汀類藥物（阿奇霉素可能增加橫紋肌溶解的風險）。

阿奇霉素眼藥水最常見的副作用為眼部不適、燒傷、瘙癢和刺痛感。偶爾有頭痛和眼痛的報道。不良事件的發(fā)生率均＜2%。但是，當治療方案＞14d時，不良事件的發(fā)生率會增加［3］。

6 總結與展望

阿奇霉素是較為安全的抗生素之一，具有廣泛的抗菌譜和獨特的抗炎機制。阿奇霉素可有效治療多種眼表疾病，可單一治療或聯(lián)合其他藥物治療。阿奇霉素眼藥水獨特的Dura Site藥物緩釋傳輸技術使得療程滴眼次數(shù)總量較少，能夠有效改善眼表微環(huán)境，值得臨床應用推廣。