食管鱗癌以手術(shù)治療為主的多學(xué)科治療新研究進展

黃楚堅 蔡松華 杜隆德 馬鍇

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，按組織學(xué)類型分為食管鱗狀細胞癌和食管腺癌。食管癌病理類型在全球分布上有地域差異性，歐美國家主要以食管腺癌為主，而我國則主要以食管鱗癌為主（約占90%）。食管癌發(fā)病率和死亡率均較高，手術(shù)治療在非晚期食管癌的治療中占主導(dǎo)地位。2018年全球癌癥生存趨勢監(jiān)測計劃CONCORD-3最新評估，我國食管癌生存率從2000—2004年的22.9%增長到2005—2009年的27.1%和2010—2004年的29.7%［1］?？梢?，食管癌生存率不斷提高，這很大程度得益于單學(xué)科治療模式向以手術(shù)為主的多學(xué)科治療模式的轉(zhuǎn)變。本文就食管鱗癌以手術(shù)為主的多學(xué)科治療新進展進行綜述，以期為選擇合理的治療方式提供依據(jù)。

1 早期食管癌治療新進展

中國食管癌診療規(guī)范、NCCN指南、ESMO指南均推薦手術(shù)作為食管癌治療的首選。其中早期食管癌（cT1）的標(biāo)準(zhǔn)治療模式也是根治性食管癌切除術(shù)，不能耐受或不愿意接受手術(shù)的患者推薦行根治性放化療。早期患者術(shù)后5年生存率高達90%以上［2］。然而，手術(shù)及其術(shù)后并發(fā)癥也會對患者生理及心理造成巨大創(chuàng)傷，因此早期食管癌及癌前病變?nèi)孕韪?chuàng)的方式治療。內(nèi)鏡下切除術(shù)是早期食管癌一種創(chuàng)傷更小、患者更易接受的治療方式。其中內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）最早應(yīng)用于食管癌前病變治療，目前隨著內(nèi)鏡技術(shù)和器械的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）已經(jīng)實現(xiàn)了病灶的整塊切除，且切除深度可達黏膜下層，成為早期食管鱗癌和癌前病變的首選內(nèi)鏡切除方式。但是，內(nèi)鏡下治療適應(yīng)證取決于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，因此也有一定局限性。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很少發(fā)生于原位癌或局限于黏膜固有層內(nèi)的腫瘤，所以T1a期腫瘤是內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證。而浸潤黏膜肌層和黏膜下層微小浸潤（深度小于黏膜肌層以下200 μm）的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為9.3%和19.6%［3］，因此T1b期腫瘤是內(nèi)鏡下治療的相對適應(yīng)證。ZHANG等［4］一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下治療的近期及遠期療效均不亞于根治性食管癌切除術(shù)，但內(nèi)鏡治療組未能體現(xiàn)生存優(yōu)勢。此外，早期食管癌內(nèi)鏡下切除術(shù)后輔助治療的適應(yīng)證及治療方案目前亦尚無定論。但較多學(xué)者［5-7］認(rèn)為，腫瘤浸潤深度達黏膜肌層、淋巴血管侵犯、低分化、切緣陽性是內(nèi)鏡下切除術(shù)后輔助治療的指征，同時結(jié)合患者的年齡、身體狀況及患者的預(yù)期和意愿。MUTO等［8］報道了一項多中心單臂Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，觀察內(nèi)鏡下切除聯(lián)合放化療治療T1b期食管癌患者的獲益情況，發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下切除聯(lián)合放化療是有效的治療方式。一項關(guān)于cN0-pT1b食管癌內(nèi)鏡下切除后行食管切除和放化療的前瞻性對照研究（NCT04135664）［9］也正在進行，結(jié)果值得期待?？傮w而言，早期食管癌尤其是T1a期患者首選內(nèi)鏡下切除；而T1b期患者可以考慮內(nèi)鏡下切除，術(shù)后聯(lián)合放化療或者行根治性食管癌切除術(shù)。

2 局部進展期食管癌治療新進展

2.1 可手術(shù)局部進展期食管癌的治療

可手術(shù)的局部進展期食管癌患者單純手術(shù)5年生存率為25%，而多學(xué)科治療模式的應(yīng)用明顯提高生存率。日本JCOG9204研究顯示，相比單純手術(shù)治療，術(shù)后輔助順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案化療能在一定程度上提高淋巴結(jié)陽性局部進展期食管癌患者的5年無疾病進展生存率及總生存率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［10］。JCOG9907研究納入330例Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌患者并隨機分為新輔助化療聯(lián)合手術(shù)組和手術(shù)聯(lián)合輔助化療組，結(jié)果PFS無差異（44% vs 39%，P=0.22），但新輔助化療組 OS 較高（55% vs 43%，P=0.04）［11］。 基于此，日本將新輔助化療定為Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。歐洲CROSS研究對比食管鱗癌及腺癌新輔助放化療后手術(shù)與單純手術(shù)的療效，結(jié)果前者生存率明顯提高，且鱗癌患者（所占比例僅為23%）獲益更明顯［12］。傅劍華教授團隊［13］牽頭的前瞻性多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究（NEOCRTEC5010）共納入451例食管鱗癌患者，其中新輔助放化療組224例（長春瑞濱d1、d8聯(lián)合順鉑d1，3周為1個周期，連用2個周期；同步放療劑量為40 Gy/20 f），單純手術(shù)組227例，結(jié)果新輔助放化療組和單純手術(shù)組的中位隨訪時間分別為41.0個月和34.6個月，中位OS分別為100.1個月（95% CI：74.6～125.6個月）和 66.5個月（95% CI：39.7～99.3個月）；3 年總體生存率分別為69.1%和58.9%；圍手術(shù)期并發(fā)癥方面，新輔助放化療組術(shù)后心律失常發(fā)生率較高（13% vs 4%，P=0.001），其他相關(guān)并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡率無明顯差異。這項研究結(jié)果也奠定了我國可手術(shù)局部進展期食管癌的多學(xué)科治療模式。但是，NEOCRTEC5010研究并未納入術(shù)后輔助放化療作對照研究，因此尚無法明確局部晚期可手術(shù)食管癌患者新輔助放化療療效是否優(yōu)于術(shù)后輔助放化療?？傊壳靶g(shù)前新輔助治療仍是局部中晚期可切除食管癌患者的首選治療方案，但臨床上仍需結(jié)合患者的身體情況及意愿定奪，同時注意適當(dāng)調(diào)整手術(shù)與放化療的治療順序，這一方面也有待更多的多中心、前瞻性隨機對照臨床研究證實。

此外，值得一提的是，NEOCRTEC5010研究中新輔助放化療組中術(shù)后病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）率達到 43.2%，那么獲得 pCR的患者是否無需行食管癌切除？近期WANG等［14］發(fā)表的Meta分析顯示，新輔助放化療后達臨床完全緩解（clinical complete remission，cCR）的食管癌患者，手術(shù)與非手術(shù)治療相比并未提高長期生存，僅可提高2年DFS（HR=3.186，95% CI：2.071～4.901）。但是，目前cCR的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即使通過多種檢測手段進行綜合評價并最終判定為cCR，其與術(shù)后pCR也具有不一致性，因此術(shù)前如何預(yù)測pCR仍亟需開展前瞻性研究。正在進行的SANOⅢ期臨床研究納入300例食管癌新輔助放化療后cCR的患者，利用超聲食管鏡、細針穿刺活檢以及PET/CT檢查評估食管局部及區(qū)域淋巴情況，然后分為手術(shù)組和密切隨訪必要時手術(shù)組（密切隨訪中如發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或高度懷疑復(fù)發(fā)，即行食管癌根治術(shù)），最終比較兩組的預(yù)后［15］，該項研究結(jié)果同樣值得期待。

2.2 不可手術(shù)或拒絕手術(shù)局部進展期食管癌治療

對于不可手術(shù)的局部進展期或拒絕手術(shù)的食管癌患者，根治性同步放化療的5年生存率為20%～30%［16-17］。然而根治性放化療面臨的挑戰(zhàn)是局部未控制或復(fù)發(fā)，且發(fā)生率高達40%～60%，挽救性手術(shù)是這部分患者可能達到治愈目的的治療手段［18］。WATANABE等［19］回顧分析了63例根治性放化療后行挽救性手術(shù)的食管癌患者，結(jié)果術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為65.1%，圍手術(shù)期死亡率為7.9%，5年生存率為15%。一項Meta分析根治性放化療后復(fù)發(fā)食管癌患者接受挽救性手術(shù)治療和再次放療的效果，發(fā)現(xiàn)接受挽救性手術(shù)治療的患者生存期延長，死亡合并風(fēng)險比為 0.42（95% CI：0.21～0.86，P=0.017），但圍手術(shù)期病死率高達10.3%［20］。陳永順等［21］回顧性比較了根治性放化療后局部復(fù)發(fā)患者的挽救性治療方法和療效同樣支持這一結(jié)論。由此可見，挽救性手術(shù)能使部分患者獲得長期生存，但是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高且病死率高，因此有針對性地篩選合適的患者至關(guān)重要。而既往研究顯示病理檢查獲pCR、dCRT后復(fù)發(fā)間隔時間較長、R0切除、病理分期較早等是預(yù)后良好的因素，其中 R0 切除最重要［19，22-24］，因此具有以上因素的患者值得考慮。此外，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和隨訪監(jiān)測的普及，越來越多局部復(fù)發(fā)的早期患者被發(fā)現(xiàn)，并有機會進行內(nèi)鏡下治療。已有研究報道食管癌放化療后局部復(fù)發(fā)早期患者行ESD與食管癌根治術(shù)的3年總生存率無明顯差異［25］。因此認(rèn)為，挽救性內(nèi)鏡下切除安全有效，有望為食管癌放化療后復(fù)發(fā)的患者，尤其是無法耐受經(jīng)胸手術(shù)切除患者提供了更多的選擇。

3 外科技術(shù)進展

3.1 胸腹腔鏡食管癌的手術(shù)

20世紀(jì)90年代胸腹腔鏡開始應(yīng)用于食管癌的手術(shù)治療，隨著外科技術(shù)及器械不斷發(fā)展，微創(chuàng)食管切除術(shù)（minimally invasive esophagectomy，MIE）已占據(jù)食管癌外科治療的主導(dǎo)地位。TIME試驗比較了MIE 與開放食管癌切除術(shù)（open esophagectomy，OE）在食管癌治療中的有效性和安全性，共納入115例患者，其中OE組56例，MIE組59例，主要觀察指標(biāo)是術(shù)后2周內(nèi)肺部感染的發(fā)生率和住院時間，結(jié)果MIE組術(shù)后2周內(nèi)發(fā)生肺部感染發(fā)生率（8.5% vs 28.6%，RR=0.30，95% CI：0.12～0.76，P=0.005）和住院肺部感染發(fā)生率（11.9% vs 33.9%，RR=0.35，95% CI：0.16～0.78，P=0.005）更低，且MIE組住院時間較短組，生活質(zhì)量更優(yōu)［26］。但在遠期生存方面，有研究發(fā)現(xiàn)兩者的無疾病進展生存和3年總體生存并無差異［27］。MIRO研究比較了經(jīng)胸開放食管癌切除術(shù)與腹腔鏡混合微創(chuàng)食管癌切除術(shù)（Ivor-Lewis）的近期和遠期療效，結(jié)果混合微創(chuàng)組的并發(fā)癥發(fā)生率也更低（36.0% vs 64.4%，OR=0.31，95% CI：0.18～0.55，P＜0.001），3 年生存更高（67% vs 55%）［28］。趙宏波等［29］回顧性研究發(fā)現(xiàn)胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌根治術(shù)較傳統(tǒng)右開胸三切口手術(shù)并發(fā)癥更少，但清掃淋巴結(jié)數(shù)量和術(shù)后吻合口瘺及吻合口狹窄發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究者根據(jù)日本國家臨床數(shù)據(jù)庫登記資料對2011年5 354例行微創(chuàng)手術(shù)或開放手術(shù)的食管癌患者進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MIE組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于OE組（44.3% vs 40.8%，P=0.016），尤其是吻合口瘺和術(shù)后30 d內(nèi)二次手術(shù)的發(fā)生率更高（14.9% vs 8.0%，P=0.016；12.5% vs 5.6%，P=0.001）［30］。隨后對2011年和2012年的9 584例微創(chuàng)手術(shù)或開放手術(shù)的食管癌患者進行傾向性匹配分析，發(fā)現(xiàn)MIE組的手術(shù)時間明顯較OE組長［（526±149）min vs（461±156）min，P＜0.001）］，但出血量明顯減少［（442±6 121）mL vs（608±591）mL，P＜0.001）］，術(shù)后肺不張及術(shù)后機械通氣超過48 h的病例數(shù)亦明顯減少，但30 d內(nèi)二次手術(shù)率仍然高于OE組［31］。最近再次分析2012年至2016年的24 233例患者，結(jié)果顯示MIE組手術(shù)相關(guān)死亡發(fā)生率明顯低于 OE 組（1.7% vs 2.4%，P＜0.001）；且無論術(shù)前治療，術(shù)后并發(fā)癥及手術(shù)相關(guān)死亡方面MIE組均不亞于OE組；術(shù)前未治療的患者中，MIE組肺部并發(fā)癥、超過48 h機械通氣、非計劃性插管、手術(shù)部位感染及膿毒血癥發(fā)生較低，而經(jīng)術(shù)前治療的患者MIE組術(shù)后30 d內(nèi)二次手術(shù)發(fā)生率仍高于OE組［32］。但是鑒于以上研究均為回顧性研究，循證醫(yī)學(xué)級別較低，因此2015年日本開始進行一項Ⅲ期隨機臨床研究（JCOG1409）［33］，比較MIE與OE的近期及遠期療效，期待其結(jié)果。

3.2 縱隔鏡食管癌切除術(shù)

20世紀(jì)90年代電視縱隔鏡開始應(yīng)用于食管癌手術(shù)。由于縱隔內(nèi)操作空間狹小，術(shù)中出血處理困難且縱隔淋巴結(jié)清掃不徹底，早期主要應(yīng)用于肺功能無法耐受經(jīng)胸手術(shù)的早期食管癌患者，報道病例較少。隨著外科技術(shù)的發(fā)展及改進，2016年FUJIWARA等［34］首先報道了充氣式經(jīng)頸縱隔鏡聯(lián)合手輔助腹腔鏡食管癌根治術(shù)的安全性和可行性。該研究在頸部切口置入專用保護套并向縱隔內(nèi)充入二氧化碳，造成人工縱隔氣腫，在縱隔鏡下充分顯露縱隔內(nèi)組織結(jié)構(gòu)，因此克服了上縱隔淋巴結(jié)清掃困難；手輔助腹腔鏡下清掃中下縱隔淋巴結(jié)及分離中下段食管。2017年FUJIWARA等［35］再次報道60例單孔充氣式經(jīng)頸縱隔鏡聯(lián)合手輔助腹腔鏡食管癌根治術(shù)，平均淋巴結(jié)清掃數(shù)目為21枚，R0切除率為95%，術(shù)后肺部感染發(fā)生率為6.7%。MORI等［36］報道機器人輔助經(jīng)頸縱隔鏡食管癌切除術(shù)（mediastinoscopy-assisted transhiatal esophagectomy，MATHE）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃數(shù)目與常規(guī)經(jīng)胸食管癌切除術(shù)比較無明顯差異。柳常青等［37］回顧分析了54例cT1N0M0食管癌患者的臨床資料，根據(jù)手術(shù)方式不同分為改良充氣式縱隔鏡組（23例）和微創(chuàng) Mckeown組（31例），結(jié)果改良充氣式縱隔鏡組的微小并發(fā)癥總發(fā)生率、微小并發(fā)癥中肺部感染發(fā)生率、總并發(fā)癥發(fā)生率、肺部并發(fā)癥總發(fā)生率（微小+重大）均小于微創(chuàng) Mckeown組（P＜0.05）；術(shù)中出血量、手術(shù)時間、術(shù)后3 d總引流量（胸+縱隔）也均較微創(chuàng) Mckeown組少（P＜0.05），但兩組在清掃左喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)、上段食管旁淋巴結(jié)、隆凸下淋巴結(jié)、中段食管旁淋巴結(jié)、下段食管旁淋巴結(jié)、膈上淋巴結(jié)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但是以上均為回顧性研究，目前尚無多中心的前瞻性隨機對照研究證據(jù)。牟巨偉教授團隊［38］正在開展一項MATHE與MIE的隨機對照研究（NCT04125849），擬進一步驗證MATHE的安全性和有效性。

3.3 機器人輔助微創(chuàng)食管癌切除術(shù)

2002年MELVIN等［39］報道了世界上第一例機器人輔助食管癌切除術(shù)（robotic assisted MIE，RAMIE）。隨后，國內(nèi)外RAMIE陸續(xù)有病例報道。ROBOT是單中心隨機對照研究，主要比較RAMIE與開放性食管癌切除術(shù)（open thoracic esophagectomy，OTE）的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（Clavien-Dindo classification gradeⅡ級或Ⅱ級以上），結(jié)果RAMIE組和OTE組總手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率分別為 59%和80%（HR=0.74，95% CI：0.57～0.96，P=0.02）；RAMIE 組術(shù)中出血量、術(shù)后疼痛、術(shù)后肺部及心臟并發(fā)癥發(fā)生率均較OTE組少，而術(shù)后生活質(zhì)量明顯改善［40］。張曉彬等［41］的回顧性對照研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)機器人組較胸腹腔鏡組患者喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃數(shù)目更多而術(shù)后總住院時間更少（P＜0.05），且手術(shù)時間、出血量及術(shù)后并發(fā)癥等比較無明顯差異。因此認(rèn)為，達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)輔助食管癌根治術(shù)治療食管鱗癌安全可行，手術(shù)時間與胸腹腔鏡聯(lián)合輔助食管癌根治術(shù)相當(dāng)，但喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃更徹底。金大成等［42］對RAMIE與傳統(tǒng)視頻輔助MIE的有效性及安全性進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)RAMIE和MIE兩種手術(shù)方式的淋巴結(jié)清掃比例、總手術(shù)時間、胸部手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、R0切除率和總體并發(fā)癥的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但接受RAMIE治療的患者術(shù)后30 d病死率高于接受 MIE治療的患者（OR=1.80，95% CI：1.03～3.14，P=0.04）?？梢姡琑AMIE尚處于初級發(fā)展階段，相信隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展及術(shù)者對機械的熟練操作，RAMIE將使更多的患者獲益?？傊?，機器人輔助食管癌根治術(shù)安全有效，近期療效良好，且清掃淋巴結(jié)更徹底，但目前尚缺乏前瞻性隨機對照研究，以上結(jié)論及遠期療效尚待進一步驗證。

4 小結(jié)

食管癌多學(xué)科綜合治療的發(fā)展，尤其是術(shù)前新輔助治療，明顯改善了食管癌的預(yù)后；而外科技術(shù)的發(fā)展，尤其是微創(chuàng)技術(shù)及理念，明顯降低食管癌圍手術(shù)期的并發(fā)癥率及死亡率，改善患者的生存質(zhì)量。但食管癌治療仍具有較大挑戰(zhàn)性，對于不同分期的食管鱗癌患者，仍需更多的臨床試驗建立更加完善的多學(xué)科體系。為提高食管癌的治療效果，臨床上仍需不斷探索更精確的早期診斷方法，盡可能做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。隨著免疫治療藥物的不斷發(fā)展，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗等在晚期食管癌治療的安全性及有效性已得到初步肯定。同時隨著對免疫治療的不斷深入研究，食管癌術(shù)前或術(shù)后免疫治療將成為今后食管癌多學(xué)科治療的新熱點。