復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的診療研究進(jìn)展

楊婕 梁忠國 朱小東，3

鼻咽癌發(fā)病具有明顯地域性，在我國南部、東南亞和北非等區(qū)域高發(fā)。據(jù)2018年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)道，全球每年新發(fā)鼻咽癌129 079例，死亡72987例［1］。放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，隨著影像診斷技術(shù)的進(jìn)步、調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)以及化療、靶向治療的應(yīng)用，鼻咽癌治療療效明顯改善。然而，約10%的患者在原發(fā)部位和/或區(qū)域部位有殘留或復(fù)發(fā)［2］，15%～30%的鼻咽癌患者根治性治療后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3-4］，復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移成為鼻咽癌治療失敗的主要原因。目前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌常用的治療方法有再程放療、手術(shù)、化療、靶向治療及免疫治療等，但是腫瘤控制和患者生存質(zhì)量仍不理想，因此近年來學(xué)者不斷探索以尋找更有效的治療方案。本文就復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的診療研究進(jìn)展作一綜述。

1 復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的診斷

《鼻咽癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移診斷專家共識(shí)》（2018）［3］指出，早期診斷和治療的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者生存預(yù)后明顯優(yōu)于晚期患者。因此，鼻咽癌早期診斷具有重要的臨床意義。目前病理活檢仍是復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”［5］，但是鼻咽部組織難以獲得合適的活檢，即使具有穿刺活檢條件，若存在黏膜下和深在的復(fù)發(fā)病變，也可能因取材誤差等而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。除病理活檢外，EB病毒（epstein-barr virus，EBV）DNA檢測(cè)可以作為鼻咽癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目。馬駿教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)385例鼻咽癌患者接受調(diào)強(qiáng)放療后的回顧性研究顯示，57.0%復(fù)發(fā)和93.9%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者檢測(cè)到EBV DNA升高［6］。

除病理活檢、EBV DNA檢測(cè)外，影像學(xué)檢查也是復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的重要輔助診斷方式。然而，放療后鼻咽組織會(huì)發(fā)生如水腫、炎癥、纖維化和瘢痕等形態(tài)學(xué)改變，CT等傳統(tǒng)隨訪手段難以區(qū)別放療后改變與復(fù)發(fā)，易造成診斷假陽性或假陰性［7］。MRI較CT在鑒別復(fù)發(fā)與放療引起的組織改變方面更具優(yōu)勢(shì)［8-9］，所以常規(guī)MRI隨訪有助于早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)鼻咽癌［10］。而磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）或PET/CT檢查則有助于進(jìn)一步提高局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的診斷效能［11］。對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，大多研究也認(rèn)為影像學(xué)檢查尤其是PET/CT是重要的診斷手段［3，12］。

2 復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的治療

目前復(fù)發(fā)鼻咽癌的主要治療手段有再程放療、挽救性手術(shù)、化療、靶向治療和免疫治療等。轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療除化療、靶向治療和免疫治療等全身治療方法外，還要考慮鼻咽及頸部等原發(fā)灶的治療以及轉(zhuǎn)移灶的處理［13］。

2.1 再程放療

調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）已廣泛應(yīng)用于初診鼻咽癌且獲得較滿意的療效。對(duì)于早期復(fù)發(fā)（rT1～2期）患者，手術(shù)可切除耐輻射腫瘤，避免再程照射引起的損傷。然而，大多復(fù)發(fā)患者確診時(shí)已為晚期，難以手術(shù)或不能耐受手術(shù)。因此，對(duì)于根治性放療后復(fù)發(fā)的患者，再程放療成為重要的治療手段之一。再程放療的方式主要包括IMRT、立體定向放療（stereotactic radiotherapy，SRT）以及質(zhì)子和重離子治療等［14-15］。其中IMRT是再程放療最常用的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，IMRT再程放療有助于改善復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的腫瘤控制率，在再程放療劑量上，建議IMRT的再照射劑量至少為60 Gy，但不應(yīng)超過70 Gy，因?yàn)楦邉┝恳鸬闹旅l(fā)癥可能抵消相應(yīng)腫瘤控制率帶來的療效而難以獲益［16］。此外，對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，有助于判斷患者是否適宜再程放療。LI等［17］利用558例復(fù)發(fā)鼻咽癌的年齡、初診放療時(shí)是否發(fā)生3度以上并發(fā)癥、復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤體積、rT分期、IMRT再程放療的生物效應(yīng)劑量是否超過68 Gy等因素構(gòu)建了一個(gè)預(yù)后模型，從而對(duì)這些患者進(jìn)行有效的臨床危險(xiǎn)分層，發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)患者是IMRT再程放療的理想候選對(duì)象，而不適宜的高危患者應(yīng)選擇其他的治療方式。

SRT是復(fù)發(fā)鼻咽癌另一種常用的放療技術(shù)，但在再程放療中其應(yīng)用不如IMRT廣泛，相關(guān)研究報(bào)道的患者數(shù)量遠(yuǎn)小于IMRT。質(zhì)子和重離子治療也是復(fù)發(fā)鼻咽癌有效的治療方法［18］。有研究報(bào)道碳離子放療可使腫瘤靶區(qū)達(dá)到高劑量，同時(shí)可最大限度保護(hù)危及器官，在頭頸部腫瘤中已取得一定療效［19-20］。HU等［21］觀察75例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)碳離子放療（intensitymodulated carbon ion radiotherapy，IMCR）的療效和毒副反應(yīng)，IMCR 劑量為 50～66 GyE（2.0～3.0 GyE/f），1年總生存率為98.1%，無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率為86.6%，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率達(dá)96.2%，且并發(fā)癥嚴(yán)重程度較IMRT輕。由此可見，質(zhì)子和重離子治療有望成為理想治療的方式，但是目前該法因治療費(fèi)用高而極大限制了其在臨床上的開展和應(yīng)用。

放療不僅對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌有一定療效，對(duì)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的治療也有重要作用。對(duì)于初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌而言，鼻咽癌原發(fā)灶接受放療時(shí)，除可提高腫瘤局部控制率外，還可通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)移灶消退起到一定作用［22］。RUSTHOVEN等［23］對(duì)國家癌癥數(shù)據(jù)庫的718例轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)化療聯(lián)合原發(fā)灶放療較單純化療有明顯的生存優(yōu)勢(shì)?！掇D(zhuǎn)移性鼻咽癌治療專家共識(shí)》（2018）［13］中認(rèn)為根治性高劑量（>66 Gy）較低劑量（≤66 Gy）更能提高初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的總生存率。對(duì)于鼻咽癌轉(zhuǎn)移灶的治療應(yīng)視轉(zhuǎn)移部位而定，如單純性骨轉(zhuǎn)移采取局部放療聯(lián)合化療可獲得生存效益［24］。而對(duì)于治療后出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移尤其是根治性治療后出現(xiàn)的寡轉(zhuǎn)移，目前認(rèn)為積極處理仍可獲益［13］。

2.2 挽救性手術(shù)

目前一些研究認(rèn)為早期、可切除的復(fù)發(fā)鼻咽癌可考慮手術(shù)治療。而根據(jù)疾病發(fā)展程度和復(fù)發(fā)部位，可采用不同手術(shù)方式，主要包括經(jīng)各種途徑的開放鼻咽部切除術(shù)［25］、內(nèi)鏡下切除和機(jī)器人輔助手術(shù)［26］。上頜骨翻轉(zhuǎn)術(shù)是大多數(shù)復(fù)發(fā)鼻咽癌挽救性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但傳統(tǒng)開放入路的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷較大，且術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)［27-28］。內(nèi)鏡下鼻咽部切除術(shù)相對(duì)于開放手術(shù)可避免外部入路的并發(fā)癥，且顏面部外觀未受影響，主要并發(fā)癥有聲帶麻痹、吞咽困難等［29］。達(dá)芬奇機(jī)器人微創(chuàng)鼻咽癌切除術(shù)是另一種可行的手術(shù)方式。TSANG等［26］評(píng)估了12例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者行達(dá)芬奇機(jī)器人微創(chuàng)鼻咽癌切除術(shù)的早期結(jié)果，2年局部控制率、總生存率分別為86%和83%。與開放和內(nèi)鏡手術(shù)比較，其缺點(diǎn)是缺乏觸覺和不能觸診頸內(nèi)動(dòng)脈，且相關(guān)報(bào)道的手術(shù)病例較少。

2.3 化療

復(fù)發(fā)鼻咽癌在局部治療的基礎(chǔ)上加用化療有助于提高生存率。GUAN等［30］一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者同期放化療和單純放療的療效，發(fā)現(xiàn)兩組5年總生存率存在明顯差異（41.8% vs 27.5%，P=0.049），可見同步放化療較單純放療可改善局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的生存期。

局部復(fù)發(fā)鼻咽癌是否需要接受誘導(dǎo)化療？NG等［31］開展的一項(xiàng)多中心Ⅱ期前瞻性研究評(píng)估了TPF方案（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）誘導(dǎo)化療及多西他賽同步化療對(duì)進(jìn)展期局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的療效，結(jié)果顯示3年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為39.5%和66.3%，并發(fā)癥主要有顳葉壞死、≥3級(jí)聽力喪失、吞咽困難等。但是，高級(jí)別的前瞻性多中心對(duì)照研究尚少，因此誘導(dǎo)化療在復(fù)發(fā)鼻咽癌治療的地位還需進(jìn)一步探討。

對(duì)于初診轉(zhuǎn)移或治療后轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，全身性化療是主要的治療手段。在過去數(shù)十年里，PF方案（5-氟尿嘧啶＋順鉑）是復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的一線治療方案。而近年研究發(fā)現(xiàn)GP方案（吉西他濱＋順鉑）治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌優(yōu)于PF方案。ZHANG等［32］研究比較了GP方案與PF方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效和安全性，結(jié)果GP組獲得客觀緩解的患者比例較PF組高（64% vs 42%，P＜0.0001），且可延長(zhǎng)無疾病進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），化療毒副作用可耐受。其他研究［33］也得到相似結(jié)果，因此建議將GP方案作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的一線治療方案。

綜上，對(duì)于單純復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者，同步化療有助于改善生存，誘導(dǎo)化療地位有待進(jìn)一步探討；對(duì)于復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，推薦GP方案作為一線化療方案。

2.4 靶向治療

靶向治療為不可手術(shù)切除和難以耐受放化療的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者提供了新的選擇。研究顯示超過90%的鼻咽癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）過表達(dá)［34］，而高表達(dá)的EGFR與鼻咽癌侵襲性、轉(zhuǎn)移和放化療抵抗以及不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，EGFR靶向藥物成為復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌治療的重要選擇。XU等［35］評(píng)估了西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療治療30例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效和毒副反應(yīng)，中位總生存期（overall survival，OS）達(dá)23.6個(gè)月，2年總生存率為53.3%，常見的毒副作用有Ⅰ～Ⅱ級(jí)皮疹和口腔黏膜炎等。ZHAO等［36］報(bào)道的一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究評(píng)估了尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案治療35例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效，客觀緩解率和疾病控制率分別為71.4%和85.7%，中位OS為16.3個(gè)月。張力教授團(tuán)隊(duì)對(duì)203例以西妥昔單抗或尼妥珠單抗聯(lián)合姑息性化療作為一線治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示5年P(guān)FS、OS分別為11.6%、23.6%［37］。此外，近年針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶點(diǎn)的抗血管生成藥物也給復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌治療帶來了新的選擇。恩度［38］、貝伐珠單抗［39］等對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者治療也具有一定療效和耐受性，但相關(guān)報(bào)道較少，療效尚不確定，未來仍需進(jìn)一步開展更多的臨床研究深入了解其作用和特性。

2.5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

程序性死亡受體 1（programmed death-1，PD-1）是一個(gè)關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)受體，表達(dá)于多種細(xì)胞中，可誘導(dǎo)機(jī)體腫瘤免疫耐受［40］，其與鼻咽癌的關(guān)系也是目前的研究熱點(diǎn)之一。MA等［41］評(píng)估了免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗在44例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者中的抗腫瘤活性，結(jié)果顯示程序性死亡配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）陽性（＞1%表達(dá)）的患者應(yīng)答比例高于PD-L1陰性患者，且毒副反應(yīng)均可耐受，主要毒副反應(yīng)有結(jié)腸炎、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制等。FANG等［42］一項(xiàng)Ⅰ期單臂研究評(píng)估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合GP方案對(duì)復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的療效和毒副反應(yīng)，認(rèn)為卡瑞利珠單抗有良好的抗腫瘤活性，毒副反應(yīng)可耐受；其聯(lián)合GP方案可能成為復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的首要治療方式。HSU等［43］一項(xiàng)Ⅰb期非隨機(jī)、多隊(duì)列研究評(píng)估了帕博利珠單抗在27例PD-L1陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者中的療效和安全性，主要并發(fā)癥為皮疹、瘙癢、甲狀腺功能減退等，客觀緩解率、疾病控制率分別為25.9%和37.0%。2019年，LV等［44］回顧性比較了單用免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的作用，發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、納武利尤單抗作為≥2線治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的客觀緩解率分別為34.1%、26.3%、23.3%、19.0%，而化療、化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為一線治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的客觀緩解率分別達(dá)64.1%、90.9%。可見，化療聯(lián)合PD-1/PD-L1免疫治療可有效改善復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的近期療效。此外，在復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者中，目前還有一些PD-1/PD-L1的相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（NCT03707509）以及美國一項(xiàng)針對(duì)PD-L1的抗體阿維魯單抗（NCT02875613）等［45］，這些研究也將有助于治療策略的進(jìn)一步完善，結(jié)果值得期待。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的早期發(fā)現(xiàn)依賴于病理活檢、EBV DNA、MRI（含DWI）、CT、PET/CT等檢查，其中DWI或PET/CT較CT及普通的MRI有助于提高局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的診斷效能。對(duì)于復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，再程放療是重要的治療手段之一，而質(zhì)子、重離子治療有望成為理想的治療方式。同步化療有助于改善復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的預(yù)后，但是否需行誘導(dǎo)化療有待開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討。挽救性手術(shù)尤其是內(nèi)鏡下鼻咽部切除術(shù)與達(dá)芬奇機(jī)器人微創(chuàng)鼻咽癌切除術(shù)在治療早期復(fù)發(fā)鼻咽癌中具有重要地位。然而，再程放療與微創(chuàng)手術(shù)治療早期復(fù)發(fā)鼻咽癌的療效孰優(yōu)孰劣需要進(jìn)一步探討。對(duì)于復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，以全身化療為主，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行鼻咽復(fù)發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移灶局部治療可能有助于提高疾病控制率。靶向藥物聯(lián)合放化療有望改善復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的預(yù)后，但引起的皮疹、口腔黏膜炎不容忽視。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療中已初見療效，但單用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效率相對(duì)較低，而聯(lián)合化療有望顯著改善復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的療效，但長(zhǎng)期確切療效需進(jìn)一步研究證實(shí)。