鼻咽癌分期的演變與未來發(fā)展

郭蕊 馬駿

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，全球40%以上病例發(fā)生在我國，其中我國華南地區(qū)及香港發(fā)病率最高［1］。隨著 MRI的普及，精確放療技術(shù)以及化療等綜合治療的應(yīng)用，鼻咽癌5年總生存率已由20世紀(jì)90年代初的60%提高到目前的80%以上［2-4］。鼻咽癌預(yù)后評(píng)估及臨床治療決策主要基于TNM分期系統(tǒng)：通過臨床及影像學(xué)資料描述原發(fā)腫瘤局部侵犯程度（T）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍（N）和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）［5］。自1952年Geist和Portman提出TNM分期標(biāo)準(zhǔn)以來，國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）與美國抗癌協(xié)會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期都經(jīng)歷了多次更新。1988年，以上兩個(gè)機(jī)構(gòu)的分期系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)一，形成了UICC/AJCC第四版分期［6］。但由于歐美國家（鼻咽癌低發(fā)區(qū)）與我國及東南亞國家（鼻咽癌高發(fā)區(qū)）鼻咽癌的病理學(xué)特點(diǎn)不同，因此我國內(nèi)地使用自己的分期系統(tǒng)，而中國香港及東南亞國家則多使用何鴻超先生提出的何氏分期［7］。其中，1997年修訂的第五版UICC/AJCC分期是鼻咽癌分期演變的里程碑，首次集東西方各家分期（包括UICC/AJCC第四版分期和香港何氏分期）長處于一身，在國際上得到廣泛認(rèn)可，不同治療中心的治療結(jié)果也得以比較［8］，于此同時(shí)停止使用何氏分期。此后，分別于2002年和2009年更新了鼻咽癌UICC/AJCC第六版及鼻咽癌UICC/AJCC第七版分期（以下簡稱“第七版分期”），而最新的鼻咽癌UICC/AJCC第八版分期系統(tǒng)（以下簡稱“第八版分期”）于2017年1月已在臨床上推廣使用［9］。國內(nèi)鼻咽癌臨床分期也經(jīng)歷了從1959年的天津分期到“鼻咽癌2008年分期”的更新［10］。2017年7月1日，中國鼻咽癌臨床分期工作委員會(huì)專家組推薦，新的中國鼻咽癌分期2017版與第八版分期保持一致，利于分期標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一和國內(nèi)外交流［11］。至此，第八版分期成為鼻咽癌臨床分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本文就鼻咽癌分期的演變進(jìn)行總結(jié)，并就其未來發(fā)展作一分析。

1 第七版分期的修訂

第七版分期確立了MRI作為鼻咽癌分期局部及區(qū)域評(píng)價(jià)的首要手段，修訂內(nèi)容如下：⑴將腫瘤侵犯口咽和（或）鼻腔且無咽旁間隙侵犯者由原來第六版的T2a期降為T1期，咽旁間隙侵犯歸為T2期。多項(xiàng)研究證實(shí)鼻咽癌第六版分期中的T2a亞組與T1期無差異，而T2b期較T1期患者的局部失敗、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，因此T2b期歸為T2期［12-14］。⑵咽后淋巴結(jié)受侵不論單雙側(cè)均歸為N1期。鼻咽癌UICC/AJCC第六版分期中，未提及咽后淋巴結(jié)歸屬，導(dǎo)致各腫瘤中心定義不同。MA等［15］分析749例鼻咽癌的CT資料，發(fā)現(xiàn)以最小徑≥5 mm作為咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)，且N0期中合并咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者不論單雙側(cè)咽后淋巴結(jié)是否受侵，其預(yù)后均接近N1期。TANG等［16］在924例鼻咽癌MRI資料分析中也證實(shí)了這一修訂意見。

2 第八版分期改進(jìn)之處

第八版分期主要進(jìn)行了以下改進(jìn)：⑴T0分期的納入。由于絕大部分（約98%）鼻咽癌病理類型為非角化型或未分化型，且與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）密切相關(guān)［17］。因此，第八版分期認(rèn)為EB病毒陽性原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌來源于鼻咽，并在分期標(biāo)準(zhǔn)中將其增加為T0亞組［18］。⑵明確了咀嚼肌間隙、椎前肌歸屬問題。第七版分期中咀嚼肌間隙定義為T4期，而第八版中為了避免咀嚼肌間隙、顳下窩等概念混淆，不再使用這兩種概念，而是將其分為兩個(gè)層次：一是翼內(nèi)肌和翼外肌，連同椎前肌被定義為鼻咽旁肌肉（adjacent muscles involvement），歸為T2期；二是翼外肌外側(cè)緣以外的軟組織定義為T4期［19］。⑶進(jìn)一步規(guī)范了分期評(píng)估的手段。第七版分期中測量頸部淋巴結(jié)大小仍然采用觸診淋巴結(jié)的最大徑，存在主觀性及不確定性；第八版N分期中，頸部淋巴結(jié)最大徑定義為MRI上軸位、矢狀位或冠狀位任一斷面上所測量的最大徑；對(duì)于融合淋巴結(jié)，則測量融合后的整個(gè)淋巴結(jié)中心所在層面上的最大徑。⑷N分期中納入頸部淋巴結(jié)RTOG分區(qū)等新概念。第七版分期采用體表標(biāo)志定義頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移水平，第八版分期系統(tǒng)采用了RTOG頸淋巴結(jié)分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，并在此基礎(chǔ)上簡化為環(huán)狀軟骨下緣作為下頸分界；如出現(xiàn)頸淋巴結(jié)跨區(qū)轉(zhuǎn)移，則以淋巴結(jié)下緣跨入的分區(qū)作為界定N分期的標(biāo)準(zhǔn)［20-21］。⑸簡化了分期。將原分期N3a期和N3b期合并，統(tǒng)一歸為N3期；將原分期Ⅳa期和Ⅳb期合并，統(tǒng)一歸為Ⅳa期。

此外，鼻咽癌UICC/AJCC分期系統(tǒng)在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了多次修訂，分期結(jié)構(gòu)也發(fā)生了一系列變化。中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊(duì)回顧性分析了2009年11月至2012年6月在其中心接受調(diào)強(qiáng)放射治療的1 901例初診無轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，結(jié)果顯示：針對(duì)鼻咽癌UICC/AJCC第六版分期到第八版分期的修訂，T分期中，1.3%（25/1 901）單純口咽和（或）鼻腔受侵的患者，由第六版分期中的T2a期降為第八版分期的T1期；在N分期中，22.6%（430/1 901）N0期中合并咽后淋巴結(jié)受侵的患者歸為第八版分期的N1期；由于影像學(xué)以環(huán)狀軟骨下緣作為下頸分界，5.6%（107/1 901）患者由第六版分期的N1/2期升為第八版分期的N3期；在總分期中，2.7%（52/1 901）的患者由第六版分期的Ⅰ期升為第八版分期的Ⅱ期，1.3%（24/1 901）由Ⅱ期升為ⅣA 期，3.2%（61/1 901）由Ⅲ期升為ⅣA期，此外0.5%（9/1901）的患者由第六版分期的Ⅱ期降為第八版分期的Ⅰ期。而在分期結(jié)構(gòu)調(diào)整的基礎(chǔ)上，患者的治療策略也發(fā)生了相應(yīng)的變化。

3 影像學(xué)診斷新進(jìn)展

MRI、CT、B 超、PET/CT 與放射性核素骨掃描等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展迅速，在鼻咽癌診療中有著廣泛且重要的應(yīng)用價(jià)值。其中MRI是評(píng)估鼻咽癌T分期最好的影像技術(shù)［22］，診斷局限于鼻咽內(nèi)早期腫瘤的敏感性達(dá)100%，特異性和準(zhǔn)確性均達(dá)到95%［23］，這對(duì)確定精確放療的靶區(qū)極為重要。MRI對(duì)鼻咽周圍結(jié)構(gòu)侵犯的評(píng)估也明顯優(yōu)于CT和PET/CT［24-25］。以往孫穎等［25］研究發(fā)現(xiàn)，第六版UICC/AJCC分期中，MRI的應(yīng)用使39.6%的患者T分期發(fā)生改變（36.0%升級(jí)，3.6%降級(jí)）；9.2%的患者N分期發(fā)生改變（5.6%升級(jí)，3.6%降級(jí)）；37.6%的患者總臨床分期發(fā)生改變（33.6%升級(jí)，4.0%降級(jí)）。在N分期中，MRI對(duì)鼻咽癌咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率同樣高于CT［26-27］。但PENG等［28］研究發(fā)現(xiàn)在診斷直徑≥5 mm和＜10 mm的頸部小淋巴結(jié)中，PET/CT較MRI更有效，可使28.7%的N分期和9.8%的總分期發(fā)生變動(dòng)。這一結(jié)果為頸部小淋巴結(jié)的臨床診斷提供了新思路，但仍需包括病理學(xué)評(píng)估在內(nèi)的研究證實(shí)。在M分期中，PET/CT對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的敏感性和特異性較高，檢出率明顯高于常規(guī)分期檢查（例如胸部X線、腹部超聲、全身骨顯像檢查）［29］。YEN 等［30］報(bào)道 12.9%的患者常規(guī)檢查分期診斷為M0，但PET/CT檢測出遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，敏感性和特異性分別為100.0%和86.9%。CHANG等［31］同樣發(fā)現(xiàn)14.7%的初診鼻咽癌已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而常規(guī)檢查僅發(fā)現(xiàn)其中4.2%的患者，但是PET/CT診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性均較高，分別為 100.0%、90.1%和91.6%。LAW等［32］發(fā)現(xiàn)結(jié)合PET/CT檢查，33%的患者治療策略受影響，其中8%的患者發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，25%的患者N分期升級(jí)或發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由此可見，PET/CT是M分期診斷的理想技術(shù)，但費(fèi)用高且造影劑具有輻射，難以常規(guī)應(yīng)用。因此，對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)程度的鼻咽癌患者進(jìn)行個(gè)體化檢查，提高診斷準(zhǔn)確率是制定治療策略的關(guān)鍵。

4 尚未解決的問題

在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，第八版分期提出了一系列新的觀點(diǎn)和改進(jìn)措施，但分期系統(tǒng)中仍有一些問題尚待解決。

4.1 T0分期的修訂

第八版分期認(rèn)為EBV陽性的原發(fā)灶不明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌來源于鼻咽，并在分期標(biāo)準(zhǔn)中將其增加為T0亞組。這一修訂條目的證據(jù)級(jí)別為Ⅲ級(jí)，但是目前仍存爭議。實(shí)際上，EBV不僅與鼻咽癌有關(guān)，也與淋巴上皮樣瘤樣癌有關(guān)，后者起源于鼻咽外的黏膜部位，包括唾液腺、口咽、鼻竇和非頭頸區(qū)域等［33］。此外，淋巴上皮樣瘤樣癌在形態(tài)上與未分化的鼻咽癌相似且頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很高。LUO等［34］研究發(fā)現(xiàn)，EBV陽性的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，52.3%的原發(fā)灶為鼻咽，24.8%為腮腺，7.9%為肺，3.4%為鼻腔和鼻竇，1.1%為口腔，1.1%為眼，0.4%為肝，因此認(rèn)為原發(fā)灶可能不僅局限在鼻咽，也可能來源于頭頸其他部位或非頭頸部位。因此，鼻咽癌分期系統(tǒng)中T0亞組的確切定義尚需進(jìn)一步探討。

4.2 頸椎及腮腺受侵的預(yù)后價(jià)值

頸椎和腮腺侵犯在以往分期版本中并未提及，第八版分期首次將其納入，其中頸椎受侵歸為T3，腮腺受侵歸為T4。目前這一修訂的支持依據(jù)略單薄，而且在修訂中并未提及其證據(jù)級(jí)別。以往報(bào)道中鼻咽癌頸椎及腮腺受侵的概率＜5%［35］。PAN 等［19］研究報(bào)道，包括翼外肌以外的軟組織、下咽、眶尖、腮腺在內(nèi)的結(jié)構(gòu)受侵的患者總生存率較差，與顱內(nèi)侵犯和（或）顱神經(jīng)受侵的預(yù)后相當(dāng)（68% vs 73%，P=0.816），同時(shí)翼突受侵的患者預(yù)后也與顱底和（或）頸椎受侵的患者相當(dāng)（86% vs 79%，P=0.186）。但該研究并未單獨(dú)就這兩個(gè)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)后分析，目前也尚無文獻(xiàn)研究腮腺、頸椎此類罕見侵犯結(jié)構(gòu)的預(yù)后價(jià)值及在分期中的歸屬。因此，頸椎、腮腺在分期中的確切歸屬還需更多證據(jù)支持。

4.3 N分期的參數(shù)

鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征包括活動(dòng)度、大小、側(cè)數(shù)、部位和數(shù)目等，這些因素均可影響預(yù)后。但是因轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)各參數(shù)之間相互影響，淋巴結(jié)大小是否具有獨(dú)立的預(yù)后意義一直存在爭議。來自中國香港地區(qū)5 000例初診無轉(zhuǎn)移鼻咽癌的研究結(jié)果顯示觸診淋巴結(jié)最大直徑為6 cm是獨(dú)立的預(yù)后因素［36］，因此觸診淋巴結(jié)最大直徑＞6 cm被定義為N3a期，且一直沿用至第七版分期。第八版分期繼續(xù)保留了淋巴結(jié)大小這一因素，但是首次用MRI測量淋巴結(jié)最大徑代替以往觸診最大徑。但是值得注意的是，影像學(xué)測量與觸診測量數(shù)值之間可能存在差異，因此將以往觸診淋巴結(jié)最大徑臨界值6 cm直接沿用于影像學(xué)測量是否合理還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

此外，淋巴結(jié)包膜外侵在第八版分期中被引入其他頭頸部腫瘤N分期系統(tǒng)。但鼻咽癌由于特殊的生物學(xué)行為及以放療為主要根治手段，包膜外侵主要依賴影像學(xué)而不是病理學(xué)。MAO等［37］對(duì)924例MRI診斷的鼻咽癌患者進(jìn)行分期研究，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)部位、單或雙側(cè)、包膜外侵犯為獨(dú)立的預(yù)后因素，并建議N分期因素僅包括頸部淋巴結(jié)部位，單或雙側(cè)，包膜外侵犯。LI等［20］隨后的研究顯示單因素分析中淋巴結(jié)水平，單雙側(cè)，包膜外侵是鼻咽癌的預(yù)后因素，但多因素分析中僅發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)水平（環(huán)狀軟骨為界）是獨(dú)立預(yù)后因素。因此，鼻咽癌包膜外侵在當(dāng)前治療模式下是否需納入分期，如何納入分期及其評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)仍待進(jìn)一步探討。

4.4 腮腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后價(jià)值

鼻咽癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是由上而下循序性的，跳躍性轉(zhuǎn)移率＜5%，最常見的轉(zhuǎn)移區(qū)包括咽后間隙，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ級(jí)，Ⅰb 及腮腺淋巴結(jié)（PLN）［38-40］。腮腺淋巴結(jié)區(qū)域在最新的國際共識(shí)準(zhǔn)則中被規(guī)定為ⅤⅢ區(qū)，但第八版分期系統(tǒng)中未明確定義其歸屬。ZHANG等［41］報(bào)道腮腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在初診鼻咽癌中的發(fā)生率為1.2%（21/1 811），也是鼻咽癌的重要預(yù)后因素，發(fā)生腮腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者與目前分期系統(tǒng)中N3期的預(yù)后相似。XU等［42］研究也顯示了類似的結(jié)果。隨后一項(xiàng)納入10 126例初診無轉(zhuǎn)移鼻咽癌的大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)腮腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存及區(qū)域復(fù)發(fā)生存相關(guān)，且初診發(fā)生腮腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后與目前分期中的N3期患者相當(dāng)，這可能導(dǎo)致這些患者的治療策略發(fā)生改變［43］。因此，腮腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在分期中的歸屬也仍需進(jìn)一步闡明。

5 未來發(fā)展方向

目前鼻咽癌分期主要基于解剖結(jié)構(gòu)，理論基礎(chǔ)是惡性腫瘤發(fā)生時(shí)間越長，腫瘤體積越大，可能侵犯的解剖范圍越廣，治療效果越差。但隨著診斷方法及治療水平的發(fā)展，分期系統(tǒng)也需要不斷修訂完善。

5.1 簡化分期

在當(dāng)前治療模式下鼻咽癌的局部控制率已經(jīng)達(dá)到90%～95%［44-45］，因此對(duì)局部控制價(jià)值較大的T分期參數(shù)權(quán)重可能發(fā)生變化。以往在對(duì)第八版分期的評(píng)價(jià)研究中，T2期與T3期的預(yù)后難以區(qū)分，建議將T2期和T3期合并［46］。TANG 等［47］利用多中心數(shù)據(jù)評(píng)估了第八版分期的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果與以往研究相似，建議將T2期和T3期合并為T2期，并進(jìn)一步提出了新的簡化分期：T1N0為Ⅰ期，新T1N1/T2N0-1（第八版分期中 T1N1，T2N0-1，T3N0-1）為Ⅱ期，新 T3N0-2/T1-2N2（第八版分期中T4N0-2，T1-3N2）為Ⅲ期，新T1-3N3（第八版分期中T1-4N3）為ⅣA期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重新聚類后的分期可更好區(qū)分預(yù)后。

5.2 納入解剖結(jié)構(gòu)以外的其他預(yù)后因素

以往多項(xiàng)研究主要致力于探索可能納入鼻咽癌分期的臨床及分子預(yù)后指標(biāo)。臨床因素方面，原發(fā)灶大小是腫瘤分期中的重要指標(biāo)，以往研究表明鼻咽癌原發(fā)灶體積與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［48-52］。由于鼻咽癌的特殊浸潤性生長方式，腫瘤大小測量難度大，而體積勾畫測量需耗費(fèi)大量人力和時(shí)間，且腫瘤體積的評(píng)估和分級(jí)尚未統(tǒng)一，因此鼻咽癌體積一直未納入分期。GUO等［48］研究發(fā)現(xiàn)將腫瘤體積納入T分期后預(yù)后的預(yù)測能力明顯提高。目前人工智能靶區(qū)勾畫的發(fā)展為腫瘤體積納入分期提供了可能。此外，隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，還發(fā)現(xiàn)了一些具有潛在預(yù)測預(yù)后能力的新的分子標(biāo)志物，如細(xì)胞EBV DNA、miRNA、EBV miRNA、LDH等［53-56］。其中，EBV DNA表達(dá)水平的檢測技術(shù)在臨床上已得以較好應(yīng)用，且EBV DNA已被證實(shí)是鼻咽癌高危人群篩查、預(yù)后預(yù)測、療效評(píng)估及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測的重要分子指標(biāo)［57-61］。LEUNG 等［59］研究發(fā)現(xiàn)血漿EBV DNA具有獨(dú)立的預(yù)后意義，認(rèn)為可將其引入鼻咽癌分期系統(tǒng)。GUO等［61］利用979例初診無轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者資料提出納入EBV DNA的新分期系統(tǒng)，在驗(yàn)證組（550例）中證實(shí)分期系統(tǒng)納入EBV DNA后預(yù)后區(qū)分更優(yōu)，且其風(fēng)險(xiǎn)一致性，組間差異性及預(yù)后預(yù)測能力明顯提高。但目前不同中心的EBV DNA檢測試劑、實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)環(huán)境以及具有臨床意義的臨界值均存在較大差異［58］，因此EBV DNA檢測標(biāo)準(zhǔn)化將為這一因素納入分期并廣泛應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

盡管研究顯示鼻咽癌第八版UICC/AJCC分期較原第七版能更好地預(yù)測預(yù)后、指導(dǎo)治療［46］，但隨著診斷方法及治療水平的發(fā)展，分期系統(tǒng)仍需不斷修訂完善。在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上不斷完善分期，使其更好地適應(yīng)精準(zhǔn)治療的發(fā)展是未來分期修訂的方向。