肺癌并發(fā)靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型研究進(jìn)展

陶國(guó)芳，楊 蘇，方曉眉，鄭妙芬，黃麗華

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤疾病進(jìn)展的自然病程及抗腫瘤治療過程中的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為4%～20%[1]，也是導(dǎo)致患者死亡的第二大原因[2]。肺癌是發(fā)生VTE的高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤類型[3]。一項(xiàng)全球性、前瞻性的隊(duì)列研究顯示，在開始抗腫瘤治療的前6個(gè)月，肺癌并發(fā)VTE的發(fā)生率為6.1%[4]。中國(guó)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生為16.4%[5]。相對(duì)于高發(fā)病率，肺癌并發(fā)VTE的危害不僅限于延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，更可能導(dǎo)致高致殘率和高病死率[6]。國(guó)內(nèi)外指南推薦對(duì)高危患者實(shí)行預(yù)防性治療，可有效降低肺癌并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)，但美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)也指出，對(duì)正在接受肺癌化療的非臥床患者進(jìn)行常規(guī)血栓預(yù)防的益處尚未得到明確證實(shí)[7-8]。肺癌是出血性疾病，但此類患者同時(shí)又處于高凝狀態(tài)，這使得臨床治療產(chǎn)生矛盾[9]。應(yīng)用血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)肺癌患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，篩選高危人群，識(shí)別最有可能受益的患者并對(duì)其實(shí)行VTE初級(jí)藥物、物理預(yù)防，是肺癌患者VTE管理的基礎(chǔ)和減少抗凝風(fēng)險(xiǎn)的保障。本文通過綜述肺癌發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素及肺癌相關(guān)血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，為臨床選用合適的個(gè)體化血栓評(píng)估模型提供依據(jù)。

1 肺癌并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素

1.1 腫瘤類型及基因因素

一項(xiàng)英國(guó)的隊(duì)列研究顯示，相比肺鱗癌，肺腺癌發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高[10]。中國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究也得出相似結(jié)論，肺腺癌患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)是非腺癌患者的2.4倍[11]，與早期的研究結(jié)果一致[12]，即肺腺癌組織學(xué)類型會(huì)增加VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，腫瘤晚期也會(huì)增加VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，Li等[13]研究了629例II～I(xiàn)II期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，認(rèn)為與IIA～I(xiàn)IIA期相比，IIIB期與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，且分期為N3人群有更高的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而基因因素對(duì)VTE的影響也不容忽視，Dou等[11]認(rèn)為表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)野生型患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)比EGFR突變型高1.81倍，EGFR突變與中國(guó)NSCLC患者VTE風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。Zer等[14]研究表明，間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC患者在整個(gè)病程中VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。由此可見，肺腺癌、晚期肺癌、基因突變與VTE的發(fā)生密切相關(guān)。

1.2 治療因素

手術(shù)、化療、中心靜脈導(dǎo)管等肺癌治療手段也是并發(fā)VTE的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。手術(shù)切除病灶是早期肺癌的重要治療手段，但術(shù)后并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)將增加。Li等[15]檢索了從1983年至2017年關(guān)于術(shù)后靜脈血栓的8 547篇文獻(xiàn)，最終對(duì)136項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，發(fā)現(xiàn)肺癌術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率為8.1%。而中國(guó)的一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)VTE預(yù)防的肺癌術(shù)后患者，VTE發(fā)生率可高達(dá)16.4%[5]。Walker等[10]隨訪了1997年至2006年確診肺癌的10 598例患者后，發(fā)現(xiàn)化療是增加VTE風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素，肺癌患者接受化療發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是未化療的2.1倍，這可能與化療后血小板促凝活性增高，導(dǎo)致NSCLC高凝狀態(tài)有關(guān)[16]。不僅如此，肺癌常用化療藥物順鉑亦與VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[17]，有研究表明以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案比基于卡鉑/奈達(dá)鉑的方案具有更高的VTE發(fā)生率[18]。經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)和輸液港是肺癌患者常用的靜脈通路，同時(shí)也是并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素。在我國(guó)肺癌患者中開展的一項(xiàng)研究顯示，PICC相關(guān)性上肢靜脈血栓形成發(fā)生率為5.2%[19]，輸液港的應(yīng)用同樣與肺癌患者VTE的發(fā)展有顯著關(guān)系(OR1.93，95%CI1.15～3.25)[20]。

1.3 患者自身因素

患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、種族等自身因素對(duì)肺癌并發(fā)VTE也有一定相關(guān)性。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)高血壓、白細(xì)胞增多與新診斷的肺癌發(fā)生VTE有顯著的相關(guān)性。Wang等[22]對(duì)4 726例肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，顯示漿液性滲出、發(fā)熱、白細(xì)胞增加、低鈉血癥(Na+<130 mmol/L)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高與VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在正常人群中，隨著年齡的增加,VTE風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，但在肺癌患者中年齡與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可呈負(fù)相關(guān)，Chew等[12]研究中發(fā)現(xiàn)NSCLC中<45歲的患者VTE兩年累積發(fā)病率最高，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是75歲以上患者的3倍。另一研究結(jié)果也表明，年齡<60歲的肺癌患者并發(fā)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高[23]。除此之外，VTE發(fā)病率與種族也密切相關(guān)，VTE風(fēng)險(xiǎn)最高的是非裔美國(guó)人，其次是白人和西班牙人，最低的是亞洲人[24]。一項(xiàng)大型研究對(duì)美國(guó)91 933名肺癌患者隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)非裔、白人和西班牙裔VTE發(fā)生率為7.2%～7.6%，而亞裔只有3.7%[12]。

2 肺癌相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

2.1 Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型最初由美國(guó)外科醫(yī)生Caprini及其團(tuán)隊(duì)依據(jù)外科患者的特點(diǎn)建立的住院患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)模型[25]，并在2005年、2010年兩次對(duì)其修正。該模型包含約40個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，涉及年齡、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及手術(shù)時(shí)間，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度賦值1～5分，可多選，分值累積相加。其中分低危(0～1分)、中危2分、高危(3～4分)、極高危(≥5分)4個(gè)等級(jí)，根據(jù)評(píng)分等級(jí)推薦相應(yīng)預(yù)防措施及持續(xù)時(shí)間。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)第9版推薦Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型用于非骨科手術(shù)VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[26]，中國(guó)相關(guān)指南[1]也推薦其用于腫瘤患者血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。早期國(guó)內(nèi)肺癌圍手術(shù)期的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估常用Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，但實(shí)際使用發(fā)現(xiàn)，所有肺癌手術(shù)患者均達(dá)到VTE高危風(fēng)險(xiǎn)，缺乏特異性。因此胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)(2018版)[7]推薦對(duì)手術(shù)的肺癌患者使用改良Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估。改良Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型將風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)簡(jiǎn)化為3個(gè)級(jí)別：低危(0～4分)、中危(5～8分)和高危(≥9分)。Hachey等[27]對(duì)232例肺癌手術(shù)患者研究發(fā)現(xiàn),VTE風(fēng)險(xiǎn)隨著分值增加而增加，評(píng)分低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組的VTE發(fā)生率分別為0%、1.7%和10.3%，以9分為風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀担涿舾行?、特異性和?zhǔn)確性分別為83.3%、60.5%和61.6%，認(rèn)為其適用于肺癌手術(shù)的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。另一項(xiàng)研究也證明對(duì)肺癌手術(shù)患者應(yīng)用改良Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施，可減少VTE的發(fā)生，且無(wú)出血并發(fā)癥[28]。但是改良后的Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型同樣存在缺陷與問題，首先，評(píng)估模型中的leidenV因子、凝血酶原G20210A突變，蛋白C或S缺乏等風(fēng)險(xiǎn)因素并不是常規(guī)檢查的內(nèi)容，導(dǎo)致評(píng)估缺項(xiàng)，從而低估部分患者VTE風(fēng)險(xiǎn)；其二，風(fēng)險(xiǎn)因素涉及40多個(gè)項(xiàng)目，評(píng)估繁瑣且費(fèi)時(shí)；在“年齡”風(fēng)險(xiǎn)因素上，危險(xiǎn)分?jǐn)?shù)隨著年齡增加而遞增，這與Chew等[12]、Zhang等[23]的研究結(jié)果(肺癌患者中年齡與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān))的觀點(diǎn)不一致，存在矛盾。

2.2 Khorana評(píng)分模型

Khorana評(píng)分模型是一項(xiàng)通過對(duì)2 700例腫瘤患者開展前瞻性研究而建立的評(píng)估模型。該模型包含6項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，分別為胃癌或胰腺癌(2分),肺、淋巴、婦科、膀胱或睪丸腫瘤(1分)，血小板計(jì)數(shù)≥350×109/L(1分)，血紅蛋白<100 g/L(1分)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L(1分)，體質(zhì)量指數(shù)≥35(1分)，總分值為0～7分，其中低危0分、中危1～2分、高?！?分，分值越高，提示VTE風(fēng)險(xiǎn)越高，以高危險(xiǎn)(≥3分)為截?cái)嘀担宏幮灶A(yù)測(cè)值為98.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為7.1%，敏感性為40%，特異性為88%，研究者認(rèn)為可用于包括肺癌在內(nèi)腫瘤患者化療VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)[29]。Khorana評(píng)分模型根據(jù)腫瘤類型、常見實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)化療相關(guān)的VTE，評(píng)估因素、檢驗(yàn)結(jié)果易獲得，臨床可操作性強(qiáng)。白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)增加，高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤類型均與肺癌并發(fā)VTE危險(xiǎn)因素一致，但其用于肺癌化療人群中的有效性卻值得懷疑，Mansfield等[30]研究表明Khorana評(píng)分模型在評(píng)估此類人群的準(zhǔn)確性較低，評(píng)分中危與高危差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與另一項(xiàng)研究結(jié)果一致：Khorana評(píng)分高危組的VTE發(fā)生率與中危組比較，沒有顯示出顯著差異(P=0.96)，且在接受一線或輔助化療的肺腺癌患者中，該評(píng)分對(duì)VTE的發(fā)展沒有預(yù)測(cè)作用[31]。

2.3 COMPASS-CAT評(píng)分

近年新發(fā)表的COMPASS-CAT評(píng)分是由Gerotziafas等[32]通過一項(xiàng)包含法國(guó)、黎巴嫩、約旦、科威特等多國(guó)前瞻性、非介入性研究而建立的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。該模型包括腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素，激素受體陽(yáng)性乳腺癌婦女的抗激素治療或使用蒽環(huán)類藥物治療(6分)，確診腫瘤時(shí)間≤6個(gè)月(4分)，中心靜脈置管(3分)，晚期腫瘤(2分)；易感風(fēng)險(xiǎn)因素，心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(包括外周動(dòng)脈疾病史、缺血性腦卒中、冠心病、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等兩種以內(nèi)自身原因)(5分)，最近急癥住院治療(5分)，VTE 病史(1分)；生物標(biāo)記物，血小板計(jì)數(shù)≥350×109/L(2分)?？偡?～28分，評(píng)分0～6分為低中危，評(píng)分≥7分為高危，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型敏感性和特異性分別為88%和52%，陰性預(yù)測(cè)值98%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值13%[32]。COMPASS-CAT適用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌或卵巢癌等實(shí)體腫瘤化療患者。Rupa-Matysek等[33]對(duì)118例肺癌門診化療患者進(jìn)行回顧性分析結(jié)果顯示：高Khorana評(píng)分，敏感性為10%，特異性為100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為17%，陰性預(yù)測(cè)值為83%；高COMPASS-CAT評(píng)分，敏感性為100%，特異性為35%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為 24%，陰性預(yù)測(cè)值為100%；COMPASS-CAT評(píng)分能夠100%識(shí)別出VTE患者，并能更好的區(qū)分出VTE發(fā)展低危、高危人群。COMPASS-CAT納入的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，可靠且易于收集，臨床應(yīng)用方便，可快速完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但COMPASS-CAT在臨床應(yīng)用也存在一些問題，首先納入的心血管因素本身對(duì)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在著爭(zhēng)議；其次由于國(guó)情文化差異，中國(guó)肺癌化療一般采取住院方式，而此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證對(duì)象均是門診肺癌化療患者；再者，肺癌并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素與種族密切相關(guān)[12]，但從模型的建立、臨床驗(yàn)證均無(wú)中國(guó)肺癌人群的納入，因此其在國(guó)內(nèi)肺癌化療人群中的適用性、有效性、準(zhǔn)確性有待臨床進(jìn)一步檢驗(yàn)。

3 結(jié)語(yǔ)

肺癌患者一旦發(fā)生VTE預(yù)后差，病死率高且住院費(fèi)用大幅度提高。利用靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群，并采取積極的預(yù)防措施，對(duì)改善患者預(yù)后、減少抗凝風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。改良Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型適用于圍手術(shù)期的肺癌患者VTE評(píng)估，但評(píng)估條目繁瑣費(fèi)時(shí)，部分實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)法獲得，危險(xiǎn)因素“年齡”也與現(xiàn)部分研究不符，因此其推廣性、準(zhǔn)確性不佳。Khorana評(píng)分模型雖評(píng)估條目簡(jiǎn)單、清晰易獲得，但其用于肺癌化療人群中的VTE預(yù)測(cè)效果并不理想。COMPASS-CAT評(píng)分適用于化療開始后的任何階段，預(yù)測(cè)肺癌并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確度較高，但此評(píng)估模型未在中國(guó)肺癌患者中得到驗(yàn)證。我國(guó)的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估起步比較晚，臨床常用的評(píng)估工具一般由國(guó)外模型直接漢化，但受種族、文化、危險(xiǎn)因素等差異的影響，國(guó)外模型未必能準(zhǔn)確區(qū)分我國(guó)肺癌并發(fā)VTE高風(fēng)險(xiǎn)人群，今后可借鑒國(guó)外相關(guān)模型研究出符合我國(guó)國(guó)情的肺癌患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。