從伏邪試論新冠肺炎重癥及危重癥的機(jī)制與治療

黎柳喻劍華

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.杭州市西溪醫(yī)院

2019年年末，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）在武漢暴發(fā)，國(guó)內(nèi)大部分省市以及境外相繼出現(xiàn)此類(lèi)病例。目前國(guó)內(nèi)疫情已得到基本控制，但境外輸入病例還在增長(zhǎng)。本次疫情中，中醫(yī)藥治療在抑制普通型轉(zhuǎn)重癥、重癥轉(zhuǎn)危重癥，以及降低患者死亡率等方面發(fā)揮了重要作用，突出了中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。本文試從中醫(yī)伏邪理論的角度探討本病重癥及危重癥的發(fā)生機(jī)制與防治要點(diǎn)。

1 COVID-19與伏邪理論

1.1 COVID-19的認(rèn)識(shí) COVID-19是感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）所致，病毒主要通過(guò)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，傳染性強(qiáng)，人群普遍易感。據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等，少數(shù)有流涕、咽痛、肌痛、腹瀉等癥狀。多數(shù)重癥患者起病約1周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴(yán)重者可迅速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），出現(xiàn)膿毒征休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙及多器官衰竭。研究顯示，本病重癥及危重癥患者死亡率較高[2]，但目前尚未開(kāi)發(fā)出特效藥。

COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”的范疇，前線專(zhuān)家提出本病病因主要有“伏燥”“濕毒”“寒濕”等，而張伯禮、仝小林、劉清泉等教授均表示在本病各階段中醫(yī)藥治療都具有重要意義。

1.2 伏邪理論的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)將疾病分為外感和內(nèi)傷，外感分為傷寒與溫病，溫病又分為新感與伏邪。關(guān)于伏邪的表述最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“冬傷于寒，春必病溫。”仲景提出了伏邪概念，《傷寒雜病論·平脈法》：“伏氣之病，以意候之，今月之內(nèi)，欲有伏氣。假令舊有伏氣，當(dāng)須脈之?！蓖暾w系形成則是在明清時(shí)期，成為溫病理論體系的重要組成部分[3]2，如柳寶詒在《溫?zé)岱暝础分袑?duì)伏邪的病因病機(jī)以及辨證方藥等就有詳細(xì)的論述[4]。

“伏”為潛伏之意，伏邪致病表現(xiàn)為感而不發(fā)、感而后發(fā)或反復(fù)發(fā)作。六淫邪氣均可形成伏邪，邪氣潛伏的原因應(yīng)從兩方面分析：第一，邪氣是發(fā)病的重要條件，若感邪較輕不足以讓人發(fā)病，則可能潛伏于體內(nèi)，但隨著人體正氣的變化和時(shí)間的推移待機(jī)而發(fā)，臨床上可見(jiàn)無(wú)癥狀感染者，疾病也有一定的潛伏期；第二，正氣是決定發(fā)病的內(nèi)在條件，若正氣不足，無(wú)力祛邪外出，正邪不爭(zhēng)，則邪氣亦可潛伏[5-6]。

2 伏邪與COVID-19重癥及危重癥的關(guān)系

2.1 COVID-19發(fā)病特點(diǎn)與伏邪致病一致 通過(guò)研讀《吳述溫病研究·伏邪》[3]22-23和趙明芬等[7]的研究著作，筆者總結(jié)出伏邪致病的特點(diǎn)，主要包括以下幾個(gè)方面：（1）隱匿性；（2）時(shí)間性，即邪藏于臟腑，待時(shí)而發(fā)；（3）動(dòng)態(tài)變化性，即邪氣潛伏后隨體質(zhì)狀態(tài)、氣候地域等的變化而呈動(dòng)態(tài)變化，故發(fā)病時(shí)間不一；（4）易反復(fù)發(fā)作；（5）易從火化；（6）所致疾病皆較為嚴(yán)重。

COVID-19的發(fā)病特點(diǎn)與伏邪致病特點(diǎn)的交匯：第一，從五運(yùn)六氣角度分析，《素問(wèn)·刺法論》：“丁酉失守其位，……三年變癘?！?017年為丁酉年，陽(yáng)明燥金司天，形成“伏燥”，則可影響三年后的發(fā)病。2019年下半年鄂東地區(qū)出現(xiàn)嚴(yán)重的伏秋連旱，為本次疫病形成伏燥的基礎(chǔ)。范逸品等[8]、顧植山[9]、張維駿等10]重點(diǎn)提出伏燥、五運(yùn)六氣的失常為COVID-19發(fā)病的重要條件。第二，從潛伏期分析，有研究指出患者潛伏期可超過(guò)14、18d，甚至24d；通過(guò)對(duì)密切接觸者和高危暴露者等進(jìn)行核酸篩查或影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)有較多無(wú)癥狀感染者[11]。發(fā)病存在潛伏期，而且有較多無(wú)癥狀感染者，這兩點(diǎn)也符合伏邪致病隱匿的特點(diǎn)。第三，從臨床表現(xiàn)分析，多數(shù)患者發(fā)病即以里證為主，與伏邪易從火化，容易迅速進(jìn)入重癥和危重癥，形成內(nèi)閉外脫之危候相應(yīng)。第四，從病情轉(zhuǎn)歸分析，少數(shù)患者治療后多次核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，出院后再次出現(xiàn)“復(fù)陽(yáng)”，符合伏邪致病反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)[6]。

2.2 伏邪與COVID-19重癥及危重癥的形成與發(fā)生 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，SARS-CoV-2通過(guò)胞吞、胞膜融合等方式進(jìn)入宿主細(xì)胞，黏附并結(jié)合馬達(dá)蛋白，大量復(fù)制病毒RNA，并在宿主細(xì)胞核糖體內(nèi)合成自身需要的蛋白質(zhì)，最終組裝成新的病毒并大量釋放，導(dǎo)致細(xì)胞破壞，引起急性肺泡壁損傷，肺泡腔內(nèi)積液，最終出現(xiàn)肺實(shí)變。早期主要是肺間質(zhì)受累；進(jìn)展期，大量的細(xì)胞因子和趨化因子促使中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞到達(dá)病灶部位，巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，引起嚴(yán)重的免疫損傷[12]。

從中醫(yī)伏邪角度分析，伏燥是COVID-19非常重要的發(fā)病條件，但受到體質(zhì)狀態(tài)、地域環(huán)境等因素的影響，伏燥的表現(xiàn)程度不同；而感受濕毒疫邪后，時(shí)氣可引發(fā)伏邪而發(fā)病，且伏燥明顯者發(fā)病較為嚴(yán)重。COVID-19患者進(jìn)入重癥及危重癥期的過(guò)程一般分為兩種：（1）發(fā)病后迅速進(jìn)入重癥期，正邪相爭(zhēng)太過(guò)，迅速化熱，甚至轉(zhuǎn)化為危重癥；（2）因患者對(duì)伏邪的敏感程度不同，以及患者本身正氣強(qiáng)弱不等，疾病前期無(wú)癥狀或進(jìn)展緩慢，若不進(jìn)行干預(yù)，數(shù)日后病情迅速加重，亦可形成重癥及危重癥，甚至死亡[13]。研究證實(shí)合并心腦血管疾病、高血壓病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者形成重癥及危重癥的概率更大[14-15]。

2.3 伏邪與細(xì)胞因子風(fēng)暴 細(xì)胞因子風(fēng)暴是指機(jī)體感染病原體后，多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，其實(shí)質(zhì)是機(jī)體免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，即機(jī)體的免疫系統(tǒng)從生理保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)度免疫的過(guò)程[16]。病原體進(jìn)入人體后，固有免疫系統(tǒng)首先發(fā)揮作用，被感染的上皮細(xì)胞釋放少量干擾素-α（interferon-α，IFN-α）、IFN-β、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等細(xì)胞因子，激活自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞，釋放IFN-γ，由此可激活巨噬細(xì)胞，釋放出大量腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-12等促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步活化NK細(xì)胞，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，從而形成“正反饋”調(diào)節(jié)[17]。當(dāng)病原體被控制，抗原信號(hào)提呈向免疫系統(tǒng)發(fā)送的信號(hào)則會(huì)變?nèi)?，形成“?fù)反饋”，釋放抗炎細(xì)胞因子如IL-4、IL-10等，使炎癥因子水平回歸正常?？梢?jiàn)，細(xì)胞因子能夠雙向調(diào)節(jié)，維持免疫狀態(tài)的平衡[17-18]。

當(dāng)某些特殊病毒感染時(shí)，如SARS-CoV-2入侵人體，免疫系統(tǒng)的“正反饋”發(fā)揮作用，細(xì)胞因子水平急劇增長(zhǎng)，促炎細(xì)胞因子持續(xù)發(fā)揮作用，“負(fù)反饋”調(diào)控不及，從而形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，使患者病情迅速惡化。

2005年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子風(fēng)暴在SARS病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSCoV）導(dǎo)致的ARDS發(fā)病中起到重要的作用[19-20]。據(jù)近期研究，可以推定細(xì)胞因子風(fēng)暴在COVID-19病情惡化中亦起到十分重要的作用[15，21-23]，所以抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴成為治療的重點(diǎn)[24-25]。西醫(yī)主要是以糖皮質(zhì)激素和非特異性治療為主，但副作用大，而且易發(fā)生二重感染，還有專(zhuān)家提出糖皮質(zhì)激素不適合COVID-19的治療[26]。

細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)病過(guò)程與中醫(yī)伏邪發(fā)病有相通之處。細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生，病情即進(jìn)入重癥，此時(shí)為伏邪化熱、正邪相爭(zhēng)或相爭(zhēng)太過(guò)的狀態(tài)，可迅速傳入陽(yáng)明。此階段以痰熱壅（閉）肺、疫毒壅（閉）肺、濁毒壅（閉）肺、邪毒壅（閉）肺、熱毒壅（閉）肺、溫（濕）熱壅（閉）肺、火毒熾盛、瘀毒互結(jié)、熱入心包等證候?yàn)橹鱗27]，符合伏邪致病易于化火且病情嚴(yán)重的特點(diǎn)，這一過(guò)程正相當(dāng)于西醫(yī)的炎癥過(guò)程[3]23。也就是說(shuō)，感染病邪后在急性期皆傳于陽(yáng)明，葉天士[28]認(rèn)為“故六氣都從火化”，仲景則云“陽(yáng)明居中，主土也，萬(wàn)物所歸，無(wú)所復(fù)傳”，若病情進(jìn)入危重癥階段，即為壞病[13]，正不勝邪，為內(nèi)閉外脫或陰竭陽(yáng)脫之候[23]。

3 伏邪理論與COVID-19重癥及危重癥的治療

針對(duì)COVID-19重癥及危重癥，西醫(yī)多以支持治療為主，如機(jī)械通氣、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、營(yíng)養(yǎng)支持等[29]。 既往研究顯示，多種中藥對(duì)病毒性肺炎和細(xì)胞因子風(fēng)暴具有多靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)作用，而在本次COVID-19的預(yù)防及治療中，中醫(yī)藥治療亦發(fā)揮了主力軍的作用[30-32]。

3.1 伏邪理論指導(dǎo)干預(yù)治療應(yīng)重視的幾點(diǎn) 從伏邪理論指導(dǎo)COVID-19重癥及危重癥的治療，應(yīng)以治未病思想為指導(dǎo)，從重癥的預(yù)防開(kāi)始，且應(yīng)預(yù)判疾病發(fā)展走向，從而有預(yù)見(jiàn)性地進(jìn)行截?cái)嘈灾委?，以防止病情的惡化。何廉臣[33]6《重訂廣溫?zé)嵴摗吩疲骸搬t(yī)必識(shí)得伏氣，方不至見(jiàn)病治病，能握機(jī)于病象之先?！庇蟹袄碚摰闹笇?dǎo)，對(duì)病勢(shì)的判斷更明確，對(duì)重癥形成的截?cái)喔皶r(shí)，故對(duì)病勢(shì)發(fā)展的評(píng)估和截?cái)嗯c重癥及危重癥階段的治療同等重要。另外，治療中必須抓住以下幾點(diǎn)：第一，重視伏燥的基礎(chǔ)，應(yīng)從早期干預(yù)；第二，重視感受濕毒之時(shí)氣，燥濕相兼的局面；第三，伏邪易從火化；第四，伏邪致病嚴(yán)重。

3.2 運(yùn)用伏邪理論指導(dǎo)COVID-19重癥及危重癥的治療 第一，伏燥的基礎(chǔ)貫穿COVID-19病程的始終，但有程度輕重的不同。顧植山[34]言：“伏燥傷津猶烈，故治療時(shí)當(dāng)步步顧護(hù)陰津?！卑l(fā)病前，應(yīng)結(jié)合伏燥基礎(chǔ)和患者體質(zhì)狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)。體質(zhì)的調(diào)護(hù)是其中的重要環(huán)節(jié)，若體質(zhì)陽(yáng)虛或寒濕，在此種氣候環(huán)境下，預(yù)防和調(diào)養(yǎng)的處方用藥不宜過(guò)于溫燥，如附子、干姜等用量不宜過(guò)大；若體質(zhì)本為陰虛或?qū)崯幔?dāng)固護(hù)陰液，如生脈散、沙參麥冬湯、竹葉石膏湯、清暑益氣湯、參麥湯等大有用武之地。因此，可結(jié)合伏燥基礎(chǔ)及其致病特點(diǎn)以指導(dǎo)COVID-19的預(yù)防。

第二，進(jìn)入發(fā)病階段，濕毒時(shí)邪引動(dòng)伏燥之邪，易形成燥濕相兼之局面。張磊等[35]認(rèn)為，伏邪郁而化熱，即可損陰而傷正，正邪相爭(zhēng)發(fā)熱更易傷津，且本次疫病多挾濕邪，濕邪致病后可化燥傷陰耗氣。若為濕毒為主的階段，治療上當(dāng)以化濕為主。通過(guò)分析杭州市西溪醫(yī)院收治的98例COVID-19患者（輕型16例、普通型72例、重型10例、危重型0例）的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)病邪以濕邪為主，因陰陽(yáng)偏盛不同，濕邪可兼寒或熱，專(zhuān)家組擬定麻杏苡湯加味、甘露消毒丹加味為協(xié)定方，療效十分明顯，其中無(wú)一例普通型患者轉(zhuǎn)為重癥，而重癥轉(zhuǎn)普通型病例增加[36]。若為伏燥明顯的階段，應(yīng)處理好濕與燥的關(guān)系[8，37-38]，何廉臣[33]14曾言：“濕郁之極，必兼燥化也?！惫驶瘽裰畷r(shí)，用藥不宜過(guò)于溫燥。有了對(duì)伏燥基礎(chǔ)和COVID-19病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，臨床醫(yī)師就能夠?qū)Σ?shì)做出一定的預(yù)判，此時(shí)易化熱傷陰耗氣進(jìn)入危候，故當(dāng)提前阻止傳變。如杜松等[39]、許若纓等[40]指出，此時(shí)可應(yīng)用截?cái)嗯まD(zhuǎn)法之“先證而治”，清熱解毒、下法等在有化熱趨勢(shì)前便可使用，以便扭轉(zhuǎn)病情局面，可選用宣白承氣湯、麻杏石甘湯、升降散、千金葦莖湯等處方。

第三，伏邪發(fā)病易從火化，且往往病情嚴(yán)重。病情若進(jìn)入重癥，很快進(jìn)入炎癥高峰，即伏邪從火化，進(jìn)入陽(yáng)明，可表現(xiàn)為高熱、喘憋氣促、咳嗽，或腹脹、便秘等，舌紅或暗紅，苔偏白膩或稍黃膩，脈滑數(shù)，此時(shí)常用治法有宣肺解毒化痰、通腑瀉熱泄?jié)?、清熱化濕、涼血化瘀、化濁開(kāi)閉等，常用方有化濕敗毒湯[1]、宣白承氣湯、麻杏石甘湯[41]、黃連解毒湯、涼膈散等[27，42]。進(jìn)入危重癥期，疫毒閉肺，內(nèi)閉外脫，可表現(xiàn)為高熱、呼吸困難、神志昏迷、煩躁、汗出肢冷等，舌紫暗，苔黃膩或燥，脈浮大無(wú)根，常用治法有開(kāi)閉固脫、解毒救逆等，可考慮生脈散、三石湯、安宮牛黃丸等。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)COVID-19和伏邪理論的認(rèn)識(shí)，筆者認(rèn)為COVID-19的隱匿性、潛伏性、反復(fù)發(fā)作和致病嚴(yán)重等特點(diǎn)與伏邪致病的特點(diǎn)基本一致。伏燥基礎(chǔ)是COVID-19發(fā)病非常重要的條件，感受濕毒時(shí)疫引動(dòng)伏邪從而導(dǎo)致疾病暴發(fā)。伏邪基礎(chǔ)則是重癥及危重癥形成和發(fā)展的重要因素，尤其是細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生與伏邪化火的過(guò)程有密切聯(lián)系。結(jié)合伏邪理論可有效判斷COVID-19的病勢(shì)，發(fā)病前應(yīng)注重伏燥基礎(chǔ)進(jìn)行預(yù)防；發(fā)病階段應(yīng)重視燥濕相兼的局面，化濕不可過(guò)于溫燥，并適當(dāng)使用清熱解毒或下法等提前截?cái)嗯まD(zhuǎn)病情，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展；對(duì)于重癥及危重癥，又可依據(jù)伏燥基礎(chǔ)、燥濕相兼的病機(jī)特點(diǎn)，以及伏邪易從火化、致病嚴(yán)重的特點(diǎn)指導(dǎo)治療，治以宣肺解毒化痰、通腑瀉熱泄?jié)?、清熱化濕等法。本文從伏邪理論的角度分析COVID-19重癥及危重癥的病機(jī)和治療，期為COVID-19的防治提供新的思路。