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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)探討白術(shù)治療潰瘍性結(jié)腸炎的潛在分子機(jī)制

    2020-09-21 01:48:52王海霞康顯杰朱燕來平凡周燕紅楊瑩
    關(guān)鍵詞:白術(shù)靶點(diǎn)通路

    王海霞 康顯杰 朱燕 來平凡 周燕紅 楊瑩

    1.杭州市丁橋醫(yī)院 杭州 310021 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片有限公司 3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院4.浙江中醫(yī)藥大學(xué)

    白術(shù)是菊科蒼術(shù)屬多年生草本植物白術(shù)(A-tractylodes macrocephala Koidz.)的干燥塊莖,味苦、甘,性溫,歸脾、胃經(jīng),有扶植脾胃、燥濕利水、消食除痞、止汗、安胎之功效[1-2]。白術(shù)的主要化學(xué)成分為倍半萜、三萜、苯丙素、黃酮、多糖、聚炔等,包括白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)多糖及聚炔類化合物[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,白術(shù)提取物能通過促進(jìn)大鼠上皮細(xì)胞遷移、改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、抑制腸道痙攣等,并能改善腸胃功能[4],還可以通過抑制炎癥因子釋放、抑制脂質(zhì)過氧化以及血管生成等發(fā)揮抗炎活性[5]。在臨床上,白術(shù)常被用于腸道炎癥的治療,且療效顯著[6]。然而,白術(shù)治療腸道炎癥作用的機(jī)制尚不明確。

    潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是慢性炎癥性腸病的一種,其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,主要病理改變?yōu)橹蹦c和結(jié)腸淺表性、非特異性并呈彌漫性分布的炎癥病變,以腹痛、腹瀉、排膿血便等為主要臨床癥狀[7]。UC屬于難治性疾病,病程反復(fù)遷延,臨床上多采用柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SASP)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑進(jìn)行治療[8]。這些常用藥物雖有一定效果,但也常因價(jià)格昂貴、副作用較大等因素影響患者持續(xù)治療。目前研究發(fā)現(xiàn),白術(shù)與多種中藥配伍可顯著緩解UC癥狀,提示白術(shù)在UC治療中具有重要意義[9],但由于白術(shù)組成復(fù)雜,疾病相關(guān)靶點(diǎn)通路繁多,導(dǎo)致其作用機(jī)制尚不明確。因此,本研究擬采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò),預(yù)測(cè)其具體作用靶點(diǎn)和可能的信號(hào)通路,為進(jìn)一步闡明其治療UC的分子機(jī)制提供依據(jù)。

    1 材料和方法

    1.1 數(shù)據(jù)庫及軟件 中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)(TraditionalChinese Medicines Systems Pharmacology Database,TCMSP)(http://tcmspw.com/tcmsp.php)、臺(tái)灣中醫(yī)藥資料數(shù)據(jù)庫(Traditional Chinese Medicine Database@ Taiwan) (http://tcm.cmu.edu.tw/)、ChemicalBook (https://m.chemicalbook.com/)、PubChem(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pccompound/)、SwissADME (http://www.swissadme.ch/)、SuperPred (http://prediction.charite.de/)、DisGeNET(https://www.disgenet.org/)、藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(Therapeutic Target Database,TTD)(http://db.idrblab.net/ttd/)、GeneCards (https://www.genecards.org/)、U-niprot (https://www.uniprot.org/)、DAVID 6.8(https://david.ncifcrf.gov/)、ChemOffice 15.0、PyMOL、Auto Dock、Cytoscape 3.6.1。

    1.2 白術(shù)活性成分及成分靶點(diǎn)預(yù)測(cè)結(jié)果的篩選 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫[10]、臺(tái)灣中醫(yī)藥資料數(shù)據(jù)庫[11]及Pubmed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索近5年內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn),獲得白術(shù)活性成分,使用PubChem和ChemicalBook平臺(tái)對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn),并獲取其SDF格式文件及對(duì)應(yīng)的簡化分子線性輸入規(guī)范 (simplified molecular input line entry specification,SMILES)結(jié)構(gòu),用于類藥性預(yù)測(cè),通過SwissADME預(yù)測(cè)各化合物是否符合Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge規(guī)則[12]。 如果化合物違背上述規(guī)則,需結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研進(jìn)一步篩選,獲得白術(shù)活性成分。將篩選獲得的白術(shù)活性成分的數(shù)據(jù)文件,按TCMSP、Swiss TargetPrediction、SuperPred各數(shù)據(jù)庫的要求,設(shè)定概率值>0.5,綜合預(yù)測(cè)各活性成分所對(duì)應(yīng)的潛在作用靶點(diǎn)。

    1.3 白術(shù)活性成分-潛在靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及疾病靶點(diǎn)的篩選 將上述白術(shù)活性成分及相關(guān)靶點(diǎn),上傳至Cytoscape 3.6.1軟件,進(jìn)行白術(shù)活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。 通 過DisGeNET[13]、TTD[14]、GeneCards[15]數(shù) 據(jù)庫,輸入關(guān)鍵詞檢測(cè)“Ulcerative Colitis”,物種設(shè)置為Homo sapiens(Human),查找分析和UC相關(guān)的人類基因,根據(jù)各數(shù)據(jù)庫篩選條件篩選,去除重復(fù)值并查閱相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證,最終獲得UC相關(guān)靶點(diǎn)。

    1.4 成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化及蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(protein-protein interaction,PPI)的構(gòu)建 利用U-niprot數(shù)據(jù)庫,上傳白術(shù)活性成分潛在作用靶點(diǎn)及UC相關(guān)靶點(diǎn)名稱(target name),蛋白種屬設(shè)置為“Homo sapiens(Human)”,獲取篩選所得到的全部靶點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)基因名稱。為明確白術(shù)與UC的關(guān)系,將上述標(biāo)準(zhǔn)化后的靶點(diǎn)輸入Venny 2.1軟件繪制韋恩圖,并獲得成分與疾病共有靶點(diǎn)。再將共有靶點(diǎn)信息輸入Cytoscape 3.6.1軟件的BisoGenet插件中,在Identifiers條目下選擇 “Homo sapiens(Human)”“Gene identifiers only”,在Data Settings條目下選擇 “Protein Protein Interaction”[16],分析后形成成分-疾病靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)。

    1.5 PPI網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浞治黾昂诵陌悬c(diǎn)的獲取 對(duì)成分-疾病靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行功能分析,在Cytoscape 3.6.1軟件中點(diǎn)擊 “Tools-Network Analyzer-Network Analysis-Analyze Network”,并進(jìn)一步使用該軟件中的CytoNCA插件進(jìn)行拓?fù)浞治?,?dǎo)出分析結(jié)果,文件格式為csv,以度值(degree)中位數(shù)的2倍為最小值,對(duì)成分-疾病靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)的核心靶點(diǎn)進(jìn)行篩選,多次篩選后獲得成分-疾病靶點(diǎn)核心PPI網(wǎng)絡(luò)[17]。

    1.6 基因本體(gene ontology,GO)生物進(jìn)程分析和京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路分析 將上述篩選所得的疾病核心靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID 6.8數(shù)據(jù)庫[18]中,選定標(biāo)識(shí)符為“OFFICE_GENE_SYMBOL”,列表類型為“Gene List”;選定物種為“Homo sapiens(Human)”,選用“Functional Annotation Chart”功能注釋工具,并在Gene_Ontology和Pathways中選定 GOTERM_BP_DIRECT和KEGG_PATHWAY進(jìn)行GO生物進(jìn)程的富集分析和KEGG通路富集分析[19]。根據(jù)P<0.05篩選富集分析結(jié)果,并以P值作為參數(shù),應(yīng)用GraphPad Prism 7使富集結(jié)果可視化。

    1.7 成分-靶點(diǎn)分子對(duì)接 采用ChemOffice軟件修飾上述獲取的成分SDF格式文件并使其結(jié)構(gòu)能量最小。從PDB數(shù)據(jù)庫下載疾病靶點(diǎn)蛋白3D結(jié)構(gòu)的PDB格式文件,并運(yùn)用PyMOL軟件對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行去水、加氫等操作,利用Auto Dock軟件將化合物及靶點(diǎn)蛋白轉(zhuǎn)化成備用對(duì)接文件格式(pdbqt格式),以Vina進(jìn)行分子對(duì)接。通過結(jié)合能(binding energy,BE)對(duì)成分與靶點(diǎn)之間的結(jié)合活性進(jìn)行評(píng)價(jià),最后運(yùn)用PyMOL軟件使對(duì)接文件可視化。

    2 結(jié)果

    2.1 白術(shù)相關(guān)活性成分與靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 經(jīng)數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)檢索,獲取白術(shù)93種化學(xué)成分,通過SwissADME數(shù)據(jù)庫上傳93種化學(xué)成分的SMILES結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè),并進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研,最終獲得11種白術(shù)潛在活性成分,以M1~M11命名。見表1。綜合預(yù)測(cè)所有活性成分的潛在作用靶點(diǎn),共得到144個(gè)潛在作用靶點(diǎn),包括腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF)、G1/S-特異性細(xì)胞周期蛋白D1(G1/S-specific cyclin D1)、胰蛋白酶-1(trypsin-1)、鈣調(diào)素(calmodulin)等。

    表1 白術(shù)11種活性成分結(jié)構(gòu)及命名Tab.1 Structure and nomenclature of 11 active components of Atractylodes macrocephala

    2.2 白術(shù)活性成分-潛在靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將白術(shù)11種活性成分及144個(gè)潛在靶點(diǎn)信息上傳至Cytoscape 3.6.1軟件中,得到白術(shù)活性成分-潛在靶點(diǎn)可視網(wǎng)絡(luò)圖,其中方形代表活性成分,圓形代表潛在靶點(diǎn),共得到156個(gè)節(jié)點(diǎn)、222條邊。見圖1。

    2.3 UC相關(guān)靶點(diǎn)的篩選 在DisGeNET、TTD、GeneCards數(shù)據(jù)庫中,以疾病名稱“Ulcerative Colitis”進(jìn)行檢索,其中DisGeNET數(shù)據(jù)庫篩選得到62個(gè)疾病靶點(diǎn),TTD數(shù)據(jù)庫篩選得到39個(gè)疾病靶點(diǎn),GeneCards數(shù)據(jù)庫篩選得到109個(gè)疾病靶點(diǎn),將所得所有疾病靶點(diǎn)去除重復(fù)項(xiàng)后獲得147個(gè)UC相關(guān)靶點(diǎn),包括自噬相關(guān)蛋白16-1(autophagy-related protein 16-1,ATG16-1)、CC趨化因子受體6(CC chemokine receptor6,CCR6)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)等。

    圖1 白術(shù)活性成分-潛在靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)Fig.1 Active ingredient-potential target network of Atractylodes macrocephala

    2.4 成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化 通過Uniprot數(shù)據(jù)庫將上述白術(shù)及UC靶點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化為基因名,并將所得基因名輸入Venny 2.1軟件繪制靶點(diǎn)韋恩圖。見圖2。其中白術(shù)與UC共有靶點(diǎn)23個(gè),主要涉及蘇氨酸蛋白激酶1(threonine protein kinase 1,AKT1)、半胱天冬酶3(caspase 3,CASP3)、IL-10、干擾素-γ(interferonγ,IFN-γ)、 前列腺素G/H合酶1 (prostaglandin-endoperoxide synthase 1,PTGS1)、 細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)等。

    圖2 藥物靶點(diǎn)-疾病靶點(diǎn)韋恩圖Fig.2 Venn diagram of targets of medicine and disease

    2.5 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及拓?fù)浞治?為進(jìn)一步探究白術(shù)對(duì)UC的藥理機(jī)制,將上述獲得的共有靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape 3.6.1軟件的BisoGenet插件中,根據(jù)“1.3”所述條件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析,獲得由1 963個(gè)節(jié)點(diǎn)、45 115條邊組成的PPI網(wǎng)絡(luò),以degree中位數(shù)的2倍為最小值進(jìn)行2次篩選,依次獲得由507個(gè)節(jié)點(diǎn)、19 145條邊和由58個(gè)節(jié)點(diǎn)、712條邊組成的PPI網(wǎng)絡(luò)。見圖3。導(dǎo)出最終篩選所得的58個(gè)節(jié)點(diǎn)信息,即為PPI網(wǎng)絡(luò)核心靶點(diǎn)。

    圖3 PPI網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鯢ig.3 Network topology analysis of PPI

    2.6 GO生物進(jìn)程和KEGG通路富集分析 將“2.5”項(xiàng)獲取的PPI網(wǎng)絡(luò)核心靶點(diǎn)上傳至DAVID 6.8數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行GO生物過程及KEGG信號(hào)通路富集分析。GO生物進(jìn)程富集分析共獲得188個(gè)條目,設(shè)定錯(cuò)誤發(fā)生率(false discovery rate,F(xiàn)DR)≤0.05, 篩選后獲得30個(gè)相關(guān)條目,根據(jù)P值排列,前20位的GO生物進(jìn)程條目主要包括基因沉默調(diào)控(regulation of gene silencing)、端粒組織(telomere organization)、DNA復(fù)制依賴性核小體組裝(DNA replication-dependent nucleosome assembly)、rDNA染色質(zhì)沉默(chromatin silencing at rDNA)等。見表2。KEGG信號(hào)通路富集分析獲得48條信號(hào)通路,根據(jù)P值排列獲取前20的信號(hào)通路,并用GraphPad Prism 7對(duì)富集通路的靶點(diǎn)數(shù)及P值進(jìn)行可視化。見圖4。提示白術(shù)可能通過癌癥中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)(transcriptional misregulation in cancer)、癌癥途徑(pathways in cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、細(xì)胞周期(cell cycle)、酗酒(alcoholism)等信號(hào)通路發(fā)揮治療UC的作用。

    表2 核心靶點(diǎn)GO生物進(jìn)程分析Tab.2 Entry of GO biological process analysis in core targets

    圖4 KEGG信號(hào)通路可視化結(jié)果Fig.4 Visualization results of KEGG signaling pathway

    2.7 白術(shù)有效成分 將白術(shù)作用靶點(diǎn)較多的有效成分木犀草素(luteolin)、芹菜素(apigenin)與疾病核心靶點(diǎn)degree值前3位的p53蛋白、神經(jīng)生長因子受體酪氨酸激酶(tyrosine kinase A,TrkA)、雌激素受體1(estrogen receptor 1,ESR1)進(jìn)行分子對(duì)接結(jié)合,結(jié)果如表3所示,提示木犀草素、芹菜素與p53、TrkA、ER1均存在穩(wěn)點(diǎn)對(duì)接結(jié)構(gòu),部分結(jié)果見圖5。

    表3 白術(shù)部分核心靶點(diǎn)與疾病核心靶點(diǎn)分子對(duì)接結(jié)合能(kJ·mol-1)Tab.3 Molecular docking binding energy of some core targets of Atractylodes macrocephala and disease core targets(kJ·mol-1)

    3 討論

    白術(shù)是中醫(yī)臨床常用中藥之一,具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎的功效,臨床主要用于治療消化性潰瘍、腸易激綜合征、炎癥性腸病等疾病。現(xiàn)代研究表明,白術(shù)主要含有內(nèi)酯類、多糖類等成分[20]。UC是一種可由免疫調(diào)節(jié)異常、腸黏膜腸胃功能障礙等因素引起慢性炎癥性腸病,而白術(shù)具有調(diào)節(jié)胃腸功能、抗炎及調(diào)節(jié)免疫等作用,臨床常用于UC的治療[9]。本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相關(guān)技術(shù),整合文獻(xiàn)資料,分析白術(shù)治療UC潛在作用靶點(diǎn),構(gòu)建白術(shù)治療UC潛在作用靶點(diǎn)的交互網(wǎng)絡(luò),富集相關(guān)生物進(jìn)程及信號(hào)通路,闡述并驗(yàn)證了白術(shù)治療UC的潛在分子作用機(jī)制,為白術(shù)臨床治療及產(chǎn)品開發(fā)提供可靠的科學(xué)依據(jù)。

    網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果顯示,白術(shù)的主要活性成分包括白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、木犀草素、5-羥基阿魏酸、芹菜素等。有研究表明,白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅲ能夠通過抑制一氧化氮的產(chǎn)生,抑制TNF-α、IL-1β、IL-6及血管內(nèi)皮生長因子活性,從而發(fā)揮抗炎作用[21]。芹菜素可通過抑制炎癥小體信號(hào)通路治療右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠慢性結(jié)腸炎[22]。木犀草素通過降低Th1、Th2和Th17細(xì)胞比例和髓過氧化酶(myeloperoxidase,MPO)水平,在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中發(fā)揮腸道保護(hù)作用[23]。本研究分子對(duì)接結(jié)果顯示木犀草素、芹菜素與疾病靶點(diǎn)存在穩(wěn)定結(jié)合位點(diǎn),提示白術(shù)有效化合物可通過靶向作用于多個(gè)疾病相關(guān)靶點(diǎn)發(fā)揮藥理作用。

    圖5 部分化合物與靶標(biāo)蛋白對(duì)接分子圖Fig.5 Molecular diagram of docking of some compounds with target protein

    PPI網(wǎng)絡(luò)結(jié)果顯示白術(shù)有效成分可能通過AKT1、IL-10、IL-6、MMP-9、PTGS1等藥物-疾病共有靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用。AKT1參與多條信號(hào)通路,具有廣泛生理作用,能夠通過磷脂酰肌醇-3-激酶-蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositol-3-kinase-threonine protein kinase,PI3K-AKT)信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸道炎癥的發(fā)生發(fā)展[24]。除此之外,核心蛋白網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鼋Y(jié)果顯示,PI3KAKT信號(hào)通路還參與調(diào)控多種免疫調(diào)節(jié)蛋白及炎癥因子的表達(dá),如IL-10、PTGS1、ICAM-1等,而UC的發(fā)病恰好與免疫失調(diào)及炎癥反應(yīng)相關(guān),因此本研究結(jié)果再次說明白術(shù)通過多分子、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮治療UC的作用。

    GO生物進(jìn)程富集分析提示,相關(guān)生物進(jìn)程包括基因沉默調(diào)控、端粒組織、DNA復(fù)制依賴性核小體組裝等。KEGG通路分析結(jié)果顯示,核心靶點(diǎn)主要富集于Wnt信號(hào)通路、PI3K-AKT信號(hào)通路等多種炎癥相關(guān)通路。其中EP300相互作用分化抑制因子1(EP300-interacting inhibitor of differentiation 1,EID1)、 環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREBBP)、p53蛋白、 卡林-1(cullin-1,CUL1)等核心靶點(diǎn)主要富集于Wnt信號(hào)通路上,Wnt信號(hào)通路主要參與細(xì)胞生物體軸分化過程、基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)[25]。Trinath等[26]研究發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞膜上的toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)dectin-1的激活情況決定了巨噬細(xì)胞自身的活性,dectin-1通過介導(dǎo)Wnt/β-catenin通路激活,將抑制由TLRs激活的巨噬細(xì)胞促炎活性,減少IL-12、IL-1β、TNF-α的表達(dá)。抗炎作用與Wnt信號(hào)通路密切相關(guān),相關(guān)研究報(bào)道,Wnt配體在腸道中表達(dá),β-catenin信號(hào)在小腸和大腸的樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)中激活,促進(jìn)DC向DCreg方向分化,從而介導(dǎo)免疫耐受[27]。Wnt信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞向Treg分化,抑制向Th17方向分化,改善由于Th17/Treg比例失衡導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)的失衡[28]。這與本研究所預(yù)測(cè)的結(jié)果一致,再次說明白術(shù)通過對(duì)生物途徑、多信號(hào)通路起到治療UC的作用。

    本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù),分析了白術(shù)治療UC的潛在分子生物學(xué)機(jī)制,結(jié)果表明,白術(shù)通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑起到治療作用,但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)只是基于現(xiàn)有大數(shù)據(jù)對(duì)白術(shù)治療UC的內(nèi)在作用機(jī)制做出合理預(yù)測(cè),存在一定的滯后性,而且未進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。本課題組后續(xù)將基于此預(yù)測(cè)分析結(jié)果,對(duì)篩選所得的靶點(diǎn)、通路進(jìn)行細(xì)胞及動(dòng)物水平驗(yàn)證,進(jìn)一步明確白術(shù)通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎等信號(hào)通路治療UC的內(nèi)在作用機(jī)制,為白術(shù)治療UC的基礎(chǔ)和臨床研究提供更多科學(xué)依據(jù)。

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