雙膦酸鹽和地諾單抗治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究進展

毛昀，謝飛宇 ，蔡亞芳 ，薛鵬 ，朱世杰 △

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2018 年全球新診斷為乳腺癌患者占女性新發(fā)惡性腫瘤的24.2%，乳腺癌死亡者占女性惡性腫瘤死亡的15%［1］。晚期乳腺癌患者有65%～75%會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，且多為溶骨性骨轉(zhuǎn)移。乳腺癌細胞在骨微環(huán)境中與破骨細胞、成骨細胞等相互作用，使骨吸收和骨形成失去平衡狀態(tài)，導(dǎo)致病理性骨折、疼痛等骨相關(guān)事件（skeletal related events，SRE）的發(fā)生［2］。骨保護劑作為治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要藥物，常用的為雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）和地諾單抗，兩者均能降低SRE 發(fā)生風(fēng)險。目前使用BPs 較多，常用的有唑來膦酸、伊班膦酸和帕米膦酸二鈉。本文就BPs 和地諾單抗的作用機制、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療以及早期乳腺癌輔助治療等方面的最新研究進展做一綜述。

1 BPs

1.1 作用機制 BPs 作為治療骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥，對骨質(zhì)中的羥基磷灰石具有高親和力，其通過與羥基磷灰石的結(jié)合來抑制骨吸收，這種現(xiàn)象在骨轉(zhuǎn)換率較高時更為顯著。主要從以下幾個方面發(fā)揮作用。

1.1.1 抑制破骨細胞成熟并促進其凋亡 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，BPs 分為不含氮的BPs 和含氮的BPs。不含氮的BPs通過破骨細胞代謝生成含亞甲基的腺苷三磷酸（ATP）類似物，導(dǎo)致骨微環(huán)境中ATP 的缺乏，引起破骨細胞的凋亡［3］。含氮的BPs 抑制甲羥戊酸途徑關(guān)鍵酶（法尼基焦膦酸合酶）的合成，導(dǎo)致破骨細胞骨架結(jié)構(gòu)破壞、褶皺緣丟失及囊泡運輸改變等，進而誘導(dǎo)破骨細胞凋亡［4］。此外，研究顯示BPs 可通過核因子（NF）-κB 和c-Jun 氨基末端激酶信號通路下調(diào)NF-κB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達，抑制破骨細胞分化與成熟［5］。

1.1.2 促進腫瘤細胞凋亡并抑制其侵襲 研究表明含氮的BPs 可抑制乳腺癌細胞生長并誘導(dǎo)其凋亡，并以劑量依賴的方式發(fā)揮作用［6］。一項研究評價了阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和帕米膦酸二鈉對乳腺癌MCF-7細胞的抑制作用，帕米膦酸二鈉對MCF-7細胞的細胞毒性更大，并能抑制細胞遷移；BPs導(dǎo)致G1期細胞比例增加、S期和G2/M期細胞比例減少，作用機制涉及誘導(dǎo)活性氧的形成以及調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等蛋白的表達［7］。Li等［8］發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸能夠抑制小鼠腫瘤生長，作用機制與上調(diào)干擾素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）和白細胞介素18的表達有關(guān)。

1.1.3 抗血管生成 新血管生成在惡性腫瘤生長和擴散中具有關(guān)鍵作用。BPs通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞的分化和募集，影響腫瘤新血管的生成［9］。Ishtiaq等［10］證實，服用阿侖膦酸鈉后的絕經(jīng)女性的VEGF和血管生成素1（Angiopoietin-1，Ang-1）表達水平明顯降低；此外，唑來膦酸能使腫瘤細胞產(chǎn)生的VEGF和 Ang-1 降低 34%～39%。Kim 等［11］觀察唑來膦酸在VEGF誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞毛細血管形成過程中對干擾素引導(dǎo)跨膜蛋白1（interferon induced transmembrane protein 1，IFITM1）表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖和VEGF 誘導(dǎo)的血管生成，并對IFITM1 的表達抑制呈劑量和時間依賴性，而IFITM1能夠促進毛細血管的生成。

1.1.4 調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境 人γδT細胞是一組非常規(guī)T 細胞，能夠調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)并抑制腫瘤細胞增殖。BPs 及其脂質(zhì)體制劑能夠刺激γδT 細胞的活化和增殖，誘導(dǎo)其產(chǎn)生IFN-γ 和腫瘤壞死因子-α［12］。Liu 等［13］發(fā)現(xiàn)，BPs 以劑量依賴性方式抑制調(diào)節(jié)性 T細胞（regulatory cells，Tregs）的增殖及遷移，并能減少腫瘤細胞分泌趨化因子2 和趨化因子5。Sarhan等［14］發(fā)現(xiàn)，10例骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)唑來膦酸治療1周后，其體內(nèi)的Treg 表達水平明顯降低，Treg 抑制效應(yīng)T細胞和自然殺傷細胞的能力減弱，考慮可能與調(diào)節(jié)Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細胞核因子信號通路和白細胞介素2信號通路有關(guān)。

1.2 BPs治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常用藥物的選擇 常用于防治骨轉(zhuǎn)移的BPs為第3代的BPs唑來膦酸、伊班膦酸和第2代的BPs帕米膦酸二鈉。研究顯示，唑來膦酸、伊班膦酸抗骨吸收能力較第一代（依替膦酸、氯屈膦酸）增強了10 000～100 000 倍［15］。一項非劣效性研究納入1 404例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，使用伊班膦酸（699 例）和唑來膦酸（705 例）96 周后的療效顯示，伊班膦酸組與唑來膦酸組SRE 比率為1.148（0.499vs.0.435），而非劣效性的上限為1.08，表明伊班膦酸的療效差于唑來膦酸，但唑來膦酸組產(chǎn)生腎毒性比例更高（32%vs.24%）［16］。Yang 等［17］納入3 025例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析顯示，唑來膦酸組完全緩解率高于帕米膦酸二鈉組，但2 組部分緩解率、總有效率以及惡心、嘔吐等不良事件（adverse events，AEs）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 BPs 治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移用藥方案 目前，對BPs治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移用藥方案的爭議主要集中于用藥時間間隔和用藥持續(xù)時間。

在用藥時間間隔方面，2017年的一項Ⅲ期臨床試驗（OPTIMIZE-2）顯示，入組前10～15 個月內(nèi)接受BPs 治療的416 例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者以1∶1 的比例隨機再接受唑來膦酸降級方案（降級方案組，每12周用藥1次）和標(biāo)準(zhǔn)方案（標(biāo)準(zhǔn)方案組，每4周用藥1次），持續(xù)用藥1年后，2組SRE、AEs差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但降級方案組的3/4級AEs比例更低［18］。另有研究亦證實，唑來膦酸降級方案與標(biāo)準(zhǔn)方案的2 年SRE、骨轉(zhuǎn)移疼痛評分、頜骨壞死（osteonecrosis of the jaws,ONJ）、腎毒性等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［19］。2019 年美國臨床腫瘤學(xué)會年會報道一項關(guān)于骨保護劑降級方案的研究顯示，接受骨保護劑（唑來膦酸、帕米膦酸或地諾單抗）治療1 年后，降級方案組（n=133）和標(biāo)準(zhǔn)方案組（n=133）的軀體健康相關(guān)生活質(zhì)量評分、有癥狀骨相關(guān)事件發(fā)生率、腎毒性和ONJ 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［20］。由此可知，降級方案有望成為骨轉(zhuǎn)移患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

在用藥持續(xù)時間方面，大多數(shù)臨床試驗的用藥時間設(shè)置在2 年以內(nèi)，關(guān)于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者長時間用藥（＞2 年）的臨床研究較少。一項納入298 例實體瘤骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤的患者的前瞻性研究中，患者均接受唑來膦酸治療至少24個月并隨訪18個月，其中159 例（53.4%）接受了唑來膦酸治療≥36個月；隨訪結(jié)束時252 例（84.5%）患者未出現(xiàn)SRE，腎毒性發(fā)生率3.7%（11/298），ONJ 發(fā)生率6.0%（18/298）［21］。一項納入 255 例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究發(fā)現(xiàn)，BPs 使用時間超過2 年的患者SRE 發(fā)生率更低、發(fā)生時間更晚，但腎毒性發(fā)生比例更高［22］。另一研究顯示，2 994例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中，3個月內(nèi)接受BPs治療（1 363例）的患者較3個月后接受BPs治療（1 631例）者的SRE發(fā)生率降低（4.0%vs.42.3%）；連續(xù)BPs 治療超過6 個月（533 例）的患者首次SRE的平均時間長于少于6個月（59例）連續(xù)BPs治療的患者（7.2個月vs.3.4個月）［23］。

1.4 BPs在早期乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用 一項納入18 766 例早期乳腺癌患者的薈萃分析顯示，接受BPs治療的絕經(jīng)早期乳腺癌患者的10年骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較未治療者降低2.2%，病死率降低3.3%［24］。AZURE試驗將3 360例Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者在接受輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上分為唑來膦酸組（n=1 679）和安慰劑組（n=1 681），2 組無病生存期（disease free survival，DFS）、無侵襲性疾病生存期（invasive disease free survival，IDFS）和 總 生 存 期（overall survival，OS）差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但對于絕經(jīng)5 年以上的患者，唑來膦酸組較安慰劑組的10 年DFS、IDFS 和 OS 明顯改善，10 年 IDFS 增加 7.8%、10 年 OS增加4.4%［25］。唑來膦酸組較安慰劑組腫瘤組織VMaf 肌肉腱膜纖維肉瘤癌基因同源物（MAF）陰性患者的IDFS 更優(yōu)，但MAF陽性患者則無此特征，由此該研究認(rèn)為MAF可作為預(yù)測唑來膦酸輔助治療療效的指標(biāo)［26］。在不同藥物輔助治療方面，2019年一項納入6 097例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗（S0307）顯示，隨機給予唑來膦酸（2 231例）、氯膦酸鹽（2 235 例）或伊班膦酸鹽（1 567 例）治療5 年DFS率分別為88.3%、87.6%和87.4%，5 年OS 率分別為92.6%、92.4%和92.9%，未發(fā)現(xiàn)3種藥物在輔助治療中有明顯的療效差異［27］。而對絕經(jīng)前的早期乳腺癌患者，Ⅲ期HOBOE-2 試驗將1 065 例激素受體陽性［HR（+）］的早期乳腺癌患者在接受卵巢功能抑制的基礎(chǔ)上分為他莫昔芬組（n=354）、來曲唑組（n=356）、來曲唑與唑來膦酸聯(lián)合組（n=355），連續(xù)用藥5年后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組相對于他莫昔芬組DFS 改善更明顯，但聯(lián)合組較其他組的AEs發(fā)生率更高，認(rèn)為對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險乳腺癌患者可采用芳香化酶抑制劑聯(lián)合BPs的治療方案［28］。

2 地諾單抗

破骨細胞的活化與成熟是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，該步驟主要依賴于RANKL/核因子κB 受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）/骨保護素（osteoprotegerin，OPG）信號通路；RANKL 主要由成骨細胞及骨基質(zhì)細胞分泌和表達，與破骨前體細胞上表達的RANK結(jié)合后可促進破骨細胞分化和成熟［29］。地諾單抗可與RANKL 特異性結(jié)合并具有高親和力，從而阻斷RANKL/RANK/OPG 信號通路，發(fā)揮抗骨轉(zhuǎn)移的效應(yīng)，已被廣泛用于乳腺癌等實體瘤骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療［30］。

2.1 治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者根據(jù)用藥方案隨機分為地諾單抗組（1 026 例）和唑來膦酸組（1 020例）的研究顯示，地諾單抗能夠延長首次SRE 發(fā)生的中位時間（32.4 個月vs.27.4 個月），降低SRE 發(fā)生率（31%vs.36%），且腎毒性的發(fā)生率更低（4.9%vs.8.5%），但2 組的3/4 級AEs 相近（59.7%vs.62.7%）［31］。Menshawy等［32］一項納入7 722例惡性腫瘤（乳腺癌、肺癌等）骨轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析顯示，相對于BPs 治療組，地諾單抗治療組首次SRE 發(fā)生時間更長、發(fā)生率更低，但OS 和疾病進展時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，盡管地諾單抗的臨床療效優(yōu)于唑來膦酸的標(biāo)準(zhǔn)方案和降級方案，但地諾單抗的費用卻是唑來膦酸降級方案的9倍［33］。

2.2 對早期乳腺癌的輔助治療 乳腺癌的內(nèi)分泌治療會加速患者骨質(zhì)的丟失。ABCSG-18試驗納入了絕經(jīng)后HR（+）的3 420例早期乳腺癌患者，在常規(guī)方案治療的基礎(chǔ)上隨機分為地諾單抗組（1 711 例）和安慰劑組（1 709例），84個月時2組首次骨折發(fā)生率分別為11.1%和26.2%，表明地諾單抗可延長首次骨折發(fā)生時間；2 組5 年DFS 率分別為89.2%和87.3%，8 年 DFS 率分別為 80.6% 和 77.5%（均P＜0.05），表明地諾單抗可明顯改善患者的DFS，而2組的AEs 發(fā)生率（79.9%vs.78.3%）相近［34］。但納入4 509 例Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者的D-CARE 試驗顯示，地諾單抗組（2 256例）和安慰劑組（2 253例）無骨轉(zhuǎn)移生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.97，95%CI：0.82～1.14），2 組 3/4 級 AEs 主要為中性粒細胞減少癥（15%vs.15%）［35］。最近研究顯示，接受地諾單抗輔助治療的早期乳腺癌患者，停藥后會增加自發(fā)性脊柱椎體骨折的風(fēng)險，并且這種風(fēng)險隨著地諾單抗輔助治療時間的延長而增加［36］。

3 小結(jié)

綜上所述，雙膦酸鹽和地諾單抗作為骨保護劑，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、早期乳腺癌輔助治療等方面具有良好的臨床療效，但藥物選擇和用藥具體方案等仍有待更多的臨床試驗來論證。