葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-1缺乏綜合征一例報(bào)告

王艷萍，華穎，井淼，湯紅衛(wèi)

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-1缺乏綜合征（GLUT1-DS）是一種臨床罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，個(gè)別呈常染色體隱性遺傳，其發(fā)病率為1/90 000［1］。已有研究發(fā)現(xiàn)，GLUT1-DS患者存在包括大片段缺失、錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變及剪切位點(diǎn)突變等上百種突變［2］，多為新發(fā)雜合突變。基因突變可導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-1（GLUT1）功能障礙，葡萄糖不能有效通過(guò)血腦屏障，致腦組織能量供應(yīng)不足，進(jìn)而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為藥物難治性癲癇、發(fā)育落后、小頭畸形、運(yùn)動(dòng)障礙等。生酮飲食為特效治療方案，早期治療者預(yù)后較好?，F(xiàn)就我科診斷1 例GLUT1-DS的臨床特征、基因特點(diǎn)及腦脊液葡萄糖特點(diǎn)進(jìn)行分析，為臨床提供參考。

1 病例報(bào)告

患兒 男，5 個(gè)月4 d。主因反復(fù)抽搐發(fā)作2 個(gè)月，于2018年11月5日入住我科。患兒2月齡時(shí)首發(fā)抽搐，表現(xiàn)為雙眼凝視，口唇青紫，雙上肢強(qiáng)直，持續(xù)時(shí)間約數(shù)秒至1 min，每天發(fā)作十余次，3月齡時(shí)予左乙拉西坦、奧卡西平口服治療2個(gè)月，抽搐控制欠佳，每天仍發(fā)作3次左右。患兒為足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.7 kg，出生時(shí)無(wú)窒息、搶救。生后母乳喂養(yǎng)，3月齡時(shí)會(huì)抬頭，目前不會(huì)翻身，運(yùn)動(dòng)發(fā)育稍落后同齡兒，體質(zhì)量、身高增長(zhǎng)如同齡兒，營(yíng)養(yǎng)狀況可。否認(rèn)癲癇家族史，無(wú)家族性遺傳性疾病或傳染病史。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏 118 次/min，呼吸 30 次/min，血壓 80/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。身高65 cm，體質(zhì)量8.5 kg，神志清，精神可，全身皮膚無(wú)皮疹、脫色斑、牛奶咖啡斑，前囟平軟，大小約1.5 cm×1.5 cm，頭圍40.5 cm，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，咽無(wú)充血，雙肺未聞及干濕性啰音。心率118次/min，律齊，未捫及雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，四肢肌力、肌張力正常。膝反射、腹壁反射存在，雙側(cè)克尼格征、布魯津斯基征、巴彬斯基征、奧本漢姆征陰性。輔助檢查：肝腎功能、乳酸、血氨、血糖、同型半胱氨酸未見(jiàn)異常，血尿代謝篩查未發(fā)現(xiàn)有機(jī)酸、氨基酸和脂肪酸代謝障礙。入院次日行腰穿腦脊液檢查，常規(guī)正常，腦脊液葡萄糖1.38 mmol/L，血糖5.8 mmol/L，兩者比值0.24（正常參考值0.68～0.78）。頭顱MRI 未見(jiàn)異常；視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）：異常兒童腦電圖，背景活動(dòng)正常，清醒安靜狀態(tài)下各導(dǎo)彌漫性3～5 Hz低-中波幅混合活動(dòng)，睡眠期少量多灶性尖波、尖慢波發(fā)放，左側(cè)前額、顳區(qū)顯著。二代測(cè)序基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SLC2A1基因突變，父母均未發(fā)現(xiàn)突變，為新生突變，發(fā)現(xiàn)c.164_165delinsTTCA（Exon3）的雜合核苷酸突變，該突變導(dǎo)致從第55 號(hào)絲氨酸（Ser）開(kāi)始的氨基酸編碼發(fā)生改變，并在改變后的第24個(gè)氨基酸終止（p.Ser55AsnfsTer24），為移碼突變，為致病性突變，見(jiàn)圖1。臨床診斷：GLUT1-DS。

Fig.1 Genetic sequencing results of GLUT1-DS in the child and his parents圖1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-1缺乏綜合征患兒及父母基因測(cè)序圖

治療：采用生酮飲食治療，生酮比［脂肪∶（碳水化合物+蛋白質(zhì)）］為2∶1。生酮飲食同時(shí)服用抗癲癇藥物（左乙拉西坦、奧卡西平口服液），沒(méi)有其他飲食。治療前血酮為0.2 mmol/L，生酮飲食期間血酮1.5～3.0 mmol/L，血糖2.5～4.0 mmol/L?；純耗褪苄院鸵缽男院?，生酮飲食后癲癇發(fā)作頻率明顯減少，每2～3 d 發(fā)作1 次，生酮飲食4 d 后出院。出院后繼續(xù)生酮飲食，每日監(jiān)測(cè)血糖、血酮，服用左乙拉西坦口服液、奧卡西平口服液，均為每次1.5 mL，2 次/d，生酮飲食1 周后癲癇發(fā)作完全緩解，2 周后患兒能翻身，2 個(gè)月后（7 月齡）能獨(dú)坐，治療3 個(gè)月后抗癲癇藥物開(kāi)始減量，每隔1 月減量0.5 mL?；純?個(gè)月后（8月齡）時(shí)會(huì)爬，生酮飲食6個(gè)月后減?？拱d癇藥物，8 個(gè)月后（13 月齡）會(huì)獨(dú)走，生長(zhǎng)發(fā)育如同齡兒。截至2019 年11 月30 日，患兒無(wú)抽搐發(fā)作，目前仍給予生酮飲食，生長(zhǎng)發(fā)育、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育如同齡兒。

2 討論

GLUT1-DS由De Vivo 等［3］于1991年首先報(bào)道。2008 年我國(guó)確診首例GLUT1-DS 患者，并隨后相繼報(bào)告了數(shù)例［4］。GLUT1-DS 致病基因?yàn)镾LC2A1，位于1p34.2，長(zhǎng)35 kb，含10個(gè)外顯子，編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1。目前在GLUT1-DS患者中已發(fā)現(xiàn)上百種突變，多為新發(fā)雜合突變，本例為SLC2A1基因突變，父母均正常，為新發(fā)突變，發(fā)現(xiàn)c.164_165delinsTTCA 的雜合核苷酸突變，該突變導(dǎo)致從第55號(hào)絲氨酸（Ser）開(kāi)始的氨基酸編碼發(fā)生改變，并在改變后的第24個(gè)氨基酸終止（p.Ser55AsnfsTer24），為移碼突變，該突變位點(diǎn)尚鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

目前，國(guó)內(nèi)外報(bào)道GLUT1-DS 病例數(shù)大于100例，國(guó)內(nèi)外尚缺乏相關(guān)流行病學(xué)資料，且GLUT1-DS基因突變型與臨床表型是否存在關(guān)系尚無(wú)明確定論［5］。其主要由于基因突變位點(diǎn)多且分散，新生突變多，但總體認(rèn)為大片段缺失常常可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表型，而錯(cuò)義突變、剪切位點(diǎn)突變臨床表型相對(duì)較輕，無(wú)義突變、移碼突變臨床表型介于兩者之間［6］。但有研究報(bào)道，具有同樣突變的患者，其疾病臨床表型及嚴(yán)重程度差異較大，可能有其他修飾基因與蛋白參與了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，或存在DNA突變調(diào)控元件的調(diào)節(jié)作用，影響了疾病表型［7］。

GLUT1-DS 臨床表現(xiàn)多樣，輕重不一。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型。其中經(jīng)典型占85%，該型患者起病年齡早，常在嬰兒期起病，90%患兒有癲癇，發(fā)作形式多樣，最常見(jiàn)的發(fā)作類(lèi)型是全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和失神發(fā)作，且多為難治性癲癇，只有少數(shù)患者經(jīng)常規(guī)抗癲癇治療達(dá)到完全緩解，部分伴有運(yùn)動(dòng)障礙和發(fā)育滯后［8］。非經(jīng)典型占15%，患者起病年齡相對(duì)較晚，表現(xiàn)為智力低下或運(yùn)動(dòng)障礙，少數(shù)伴有癲癇發(fā)作，但其發(fā)作時(shí)間晚，常規(guī)抗癲癇藥物治療有一定療效。Akman 等［9］對(duì) 133 例GLUT1-DS 患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，癲癇是GLUT1-DS的最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀（n=81，61%）。Larsen 等［10］在50 例失神癲癇患者中發(fā)現(xiàn)有5 例（10%）檢測(cè)到SLC2A1突變。Suls 等［11］在34 例早發(fā)失神性癲癇（4歲前發(fā)?。┗純褐邪l(fā)現(xiàn)4 例存在SLC2A1基因突變，智力部分正常，伴有輕微運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌張力不全等；該病患兒出生時(shí)頭圍正常，之后頭圍增長(zhǎng)減慢而致患兒獲得性小頭畸形。Leen 等［12］報(bào)道經(jīng)典型 GLUT1-DS 患者 46例，其中14例發(fā)現(xiàn)小頭畸形；但國(guó)內(nèi)報(bào)道6例患兒中僅1 例有小頭畸形［13］。本例頭圍正常，其臨床表現(xiàn)符合經(jīng)典型GLUT1-DS，在2 月齡時(shí)起病，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育稍落后同齡兒，常規(guī)抗癲癇藥物治療效果欠佳，與文獻(xiàn)報(bào)道相符［8］。

早期識(shí)別本病可改善預(yù)后，目前主要診斷手段依賴(lài)于基因檢測(cè)、腦脊液葡萄糖測(cè)定等。腦脊液葡萄糖與血糖比值降低，乳酸降低或處于正常低限是GLUT1-DS關(guān)鍵性生物學(xué)標(biāo)志。本例患兒兩者比值為0.24，符合GLUT1-DS實(shí)驗(yàn)室診斷。

生酮飲食是目前治療GLUT1-DS 最有效的方法，越早治療，該病預(yù)后越好。生酮飲食可促進(jìn)腦組織產(chǎn)生大量酮體，酮體可代替腦組織的葡萄糖供能，使癥狀改善。研究發(fā)現(xiàn)，病程短的患兒，通過(guò)生酮飲食治療后發(fā)作緩解，智力發(fā)育能得到明顯改善［14-15］。本例患兒應(yīng)用生酮飲食1周后癲癇發(fā)作明顯得到有效控制，治療3個(gè)月后其生長(zhǎng)發(fā)育、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育已達(dá)正常水平。有研究認(rèn)為，對(duì)部分采用生酮飲食不耐受的GLUT1-DS 患兒采用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，服用葡萄糖30 min 后患兒抽搐癥狀消失，腦電圖放電改善，療效持續(xù)約3 h，提示盡管患兒葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，但隨著血糖增高，轉(zhuǎn)至腦組織的葡萄糖會(huì)相應(yīng)增多，臨床癥狀改善［16］。但此方法是否長(zhǎng)期有效，且高血糖是否會(huì)引發(fā)一系列并發(fā)癥等，尚需進(jìn)一步隨訪(fǎng)研究。