新型冠狀病毒肺炎患者血清胱抑素C與炎性因子水平變化及其相關(guān)性

劉浩，龍利，張繼波，金晟，余建峰，覃慧群，徐敏

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染除引發(fā)呼吸道癥狀外，還可引起心臟、消化道、肝臟、腎臟等多器官功能障礙［1］，其中腎臟損傷是新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者死亡的主要危險(xiǎn)因素之一［2］。研究表明，血清胱抑素C（CysC）和炎性因子與膿毒癥致急性腎損傷病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)［3］。目前關(guān)于COVID-19 患者腎損傷與炎性因子相關(guān)性的研究較少。本研究對(duì)COVID-19 普通型與重型患者血清CysC和炎性因子水平進(jìn)行比較，并對(duì)各指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析，為早期發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者腎功能異常并給予干預(yù)治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020 年1 月—4 月江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院收治的COVID-19患者152例，其中男84例，女68例，年齡24～81歲，平均（56.5±13.5）歲；合并高血壓病66例，糖尿病18 例，冠心病21 例，慢性腎臟病（CKD）2～4 期11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［4］中COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且入院前均未接受系統(tǒng)治療。排除合并惡性腫瘤、血液病、嚴(yán)重腎功能不全或正在進(jìn)行腎臟替代治療（如血液透析、腹膜透析）的患者。

1.2 方法

1.2.1 基本臨床資料采集 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般情況、合并疾病、主要臨床表現(xiàn)、肌酐清除率（Ccr，按照Cockcroft-Gaut 方程計(jì)算）及入院第1次血清CysC、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6、血清淀粉樣蛋白A（SAA）等臨床資料，根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［4］中的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)將患者分為普通型組110 例和重型組42 例，其中普通型為：（1）發(fā)熱，腋溫≥37.5 ℃；（2）呼吸道癥狀如咳嗽、咽痛等；（3）影像學(xué)可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)如多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變等。伴有以下任何一條診斷為重型：（1）出現(xiàn)氣促，呼吸（RR）≥30次/min；（2）靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤0.93；（3）動(dòng)脈血氧分壓［p（O2）］/吸入氣中氧濃度分?jǐn)?shù)（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2.2 檢測(cè)方法 采用羅氏公司Modular P800 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清CysC、Scr、BUN、CRP水平，試劑及試劑盒均購(gòu)自武漢華美生物有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清IL-6、SAA 水平，人IL-6 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒購(gòu)自美國(guó)Rapidbio（RB）公司，SAA定量試劑盒購(gòu)自?shī)W普生物醫(yī)藥有限公司。血清CysC、Scr、BUN的正常范圍分別為0.20～1.05 mg/L、44～120 μmol/L、3.5～7.2 mmol/L，將高出正常范圍上限值定義為該指標(biāo)升高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 線性相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較 2 組患者性別、年齡、合并疾病、主要癥狀、CKD2～4 期比例及入院時(shí)Ccr比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of baseline data at admission between two groups表1 2組患者入院時(shí)基線資料比較

2.2 2 組患者血清CysC、Scr 和 BUN 比較 重型組患者血清CysC 水平及升高者比例均高于普通型組（均P＜0.05）；2 組患者Scr、BUN 水平及升高者比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2 組患者血清 CRP、IL-6 和 SAA 比較 重型組患者血清CRP、IL-6 和SAA 水平均高于普通型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 2 組患者血清 CysC、Scr、BUN 與 CRP、IL-6、SAA 的相關(guān)性分析 2 組患者血清CysC、Scr、BUN水平與 IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相關(guān)（均P＜0.05），其中CysC與CRP、IL-6、SAA的相關(guān)性較Scr、BUN強(qiáng)，見(jiàn)表4。

Tab.2 Comparison of the increased proportion of serum CysC，Scr and BUN between two groups表2 2組患者血清CysC、Scr、BUN水平及升高者比例的比較

Tab.3 Comparison of serum levels of CRP，IL-6 and SAA between two groups表3 2組患者血清CRP、IL-6和SAA水平比較（）

Tab.3 Comparison of serum levels of CRP，IL-6 and SAA between two groups表3 2組患者血清CRP、IL-6和SAA水平比較（）

＊P＜0.05

組別普通型組重型組t n 110 42 IL-6（ng/L）18.37±7.13 36.01±9.71 12.283＊CRP（mg/L）26.96±10.70 62.63±19.81 14.249＊SAA（mg/L）344.3±91.9 560.0±158.7 10.423＊

Tab.4 Correlation between serum levels of CysC，Scr，BUN and CRP，IL-6 and SAA in severe group表4 2組患者血清CysC、Scr、BUN與CRP、IL-6、SAA的相關(guān)性分析 （r）

3 討論

新型冠狀病毒系 β 屬冠狀病毒［5］，其與蝙蝠SARS 樣冠狀病毒（SARS-CoV）的同源性達(dá)85%以上。既往研究表明，急性腎損傷（AKI）是SARS病毒感染患者死亡的主要危險(xiǎn)因素［6］，新型冠狀病毒感染亦可導(dǎo)致腎臟損傷［1］。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是新型冠狀病毒的主要受體且在腎臟組織高表達(dá)，提示腎臟是病毒侵犯的重要靶器官［7-8］。Cheng 等［2］研究顯示，710 例 COVID-19 患者中蛋白尿比例為 44%，Scr、BUN升高比例分別為15.5%和14.1%，AKI的發(fā)生率為3.2%，發(fā)生AKI 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此，早期發(fā)現(xiàn)COVID-19 腎損傷并給予及時(shí)干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后尤為重要。CysC 是評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率的敏感指標(biāo)，其對(duì)早期腎臟損害的監(jiān)測(cè)較Scr更準(zhǔn)確［9］。本研究結(jié)果顯示，重型組患者血清CysC 水平及升高者比例均高于普通型組，2 組患者Scr、BUN水平及升高者比例均無(wú)明顯差異，提示COVID-19重型患者較普通型患者更易出現(xiàn)腎損傷，血清CysC對(duì)COVID-19患者發(fā)生腎損傷具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

機(jī)體感染致病性冠狀病毒如SARS 樣冠狀病毒和中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）后，大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞因子水平升高而出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴［10］。目前，多項(xiàng)研究報(bào)道在COVID-19 危重患者中可見(jiàn)促炎細(xì)胞因子過(guò)量分泌所介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。Huang 等［11］研究顯示 COVID-19 的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者血漿中IL-2、IL-7、粒細(xì)胞集落刺激因子、γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等炎性因子水平均高于非ICU 患者。另有研究顯示，COVID-19 重癥患者的IL-6水平明顯高于輕癥患者，IL-6是新型冠狀病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴中最重要的細(xì)胞因子之一，炎癥風(fēng)暴是COVID-19患者由輕癥轉(zhuǎn)向重癥的重要因素［12］。本研究結(jié)果顯示，COVID-19 患者血清CRP、IL-6、SAA水平均升高，重型組患者血清CRP、IL-6、SAA 均較普通型組高。這與 Wan 等［12］的研究結(jié)果一致，提示COVID-19患者存在炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，且重型組患者炎癥反應(yīng)更重。

全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）狀態(tài)下，腎臟組織缺血、缺氧，內(nèi)皮受損和腎臟微循環(huán)障礙，可造成腎臟不同程度受損甚至AKI［13］。本研究結(jié)果顯示，重型組患者腎臟損傷與炎癥水平均較普通型重，CysC、Scr、BUN 與 IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相關(guān)，提示這些炎性因子水平升高形成的炎癥風(fēng)暴可能是造成COVID-19 腎臟損傷的機(jī)制之一；另外，2 組患者血清CysC 與炎性因子的相關(guān)性較Scr 和BUN 強(qiáng)，提示CysC對(duì)COVID-19患者發(fā)生腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于Scr 和BUN。目前一些體外療法如連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）、人工肝療法已經(jīng)應(yīng)用到針對(duì)COVID-19 炎癥風(fēng)暴的治療中。李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)采用李氏人工肝治療COVID-19 危重型患者，結(jié)果顯示，其ICU 住院時(shí)間明顯縮短，血清細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α水平顯著下降［14-15］。Ronco等［16］研究認(rèn)為，COVID-19 重癥患者出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴及多器官功能障礙綜合征（MODS）時(shí)應(yīng)該盡早啟動(dòng)CRRT 治療。炎性因子的清除在一定程度上能夠緩解炎癥介導(dǎo)的器官損傷。

綜上所述，COVID-19重型患者血清CysC及IL-6、CRP、SAA 炎性因子水平均較普通型高，且CysC與IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相關(guān)，提示血清CysC對(duì)發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者早期腎損傷具有預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床上早期針對(duì)炎癥風(fēng)暴所致腎損害的治療提供了依據(jù)。