咽喉反流性疾病診斷和治療研究進展

李科 李可亮 楊娟娟 張新海 劉桂玲

咽喉反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）其定義是指胃內(nèi)容物由于各種原因反流至食管上括約肌以上的部位（包括氣管、咽喉、鼻腔等位置），因反流部位器官黏膜造成損傷，進而引發(fā)出的一系列疾病被總稱為咽喉反流性疾?。╨aryngopharyngeal reflux disease, LPRD），LPRD 是近幾年被耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)生普遍認識并高度重視的耳鼻咽喉科疾病之一[1]。2002年咽喉反流性疾病首次由美國耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會提出，將其定義為胃內(nèi)容物反流至上呼吸道引起器官黏膜損傷進而引發(fā)的一系列癥狀和疾病的總稱[2]。起初部分學(xué)者認為咽喉反流是胃食管反流（gastroesophageal reflux disease, GERD）食管外癥狀的一種表現(xiàn)，但是隨著近幾年對咽喉反流研究的深入，多數(shù)學(xué)者更為認同咽喉反流性疾病是區(qū)別于胃食管反流病的另一類疾病，其二者在發(fā)病的機制、臨床表現(xiàn)及診斷和治療上均有很大的差異[3-6]。

1 LPRD 與GERD 的差異

GERD 是指胃或十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的一系列臨床表現(xiàn)和病理變化[7，8]。即反流物到達食管下括約?。╨ower esophageal sphincter, LES）以上的部位，臨床表現(xiàn)主要以胃、食管黏膜損傷進而產(chǎn)生的一系列癥狀為主，包括反酸、胃燒灼感和胸骨后燒灼感及因食管痙攣所致的吞咽困難。其發(fā)病機制主要是抗反流防御機制功能下降以及反流物對食管黏膜的腐蝕作用的結(jié)果。LES 的在非吞咽狀態(tài)下的異常開放或自發(fā)性松弛加之食管自身清除能力降低，導(dǎo)致胃內(nèi)容（主要指胃酸、胃蛋白酶、膽汁）在反向推入食管后損傷食管黏膜進而引起各種不適癥狀。LPRD 是指反流物到達食管上括約?。╱pper esophageal sphincter, UES）以上的部位，主要以咽喉、鼻腔的不適癥狀為主。其臨床表現(xiàn)多以聲嘶、咽部異物感、慢性咳嗽為主。其發(fā)病的原因不同于GERD 的是咽喉部抗反酸的能力相對胃、食管較弱[9]。由于生理功能的不同，咽喉部黏膜的構(gòu)造不同于食管黏膜，對酸液的反流更為敏感，往往在患者出現(xiàn)GERD 癥狀之前就已經(jīng)開始出現(xiàn)LPRD 癥狀。LPRD 患者反流多在白天于直立位發(fā)生，而GERD患者反流多在夜間平臥位時發(fā)生，LPRD 患者的食管蠕動和胃酸清除功能多數(shù)是正常的[10]，GERD 患者則多數(shù)伴有食管蠕動障礙和胃酸暴露時間延長。此外關(guān)于LPRD 的發(fā)生機制還有學(xué)者認為是由于食管和支氣管有著相同的胚胎起源，且都由迷走神經(jīng)支配，胃酸刺激咽喉部及食管上段導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮進而引起患者出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、清嗓，最終導(dǎo)致咽喉部黏膜損傷。

2 LPRD 的診斷

2.1 依據(jù)癥狀和體征診斷

LPRD 患者多數(shù)主要表現(xiàn)有反酸、咽部異物感、慢性咳嗽、持續(xù)性清嗓、聲音嘶啞以及進食后平臥出現(xiàn)咳嗽等癥狀，少數(shù)患者表現(xiàn)有呼吸不暢、哮喘或喉痙攣等癥狀[9]。其在喉鏡下特定表現(xiàn)有：杓間區(qū)水腫、環(huán)后區(qū)水腫、喉室變淺或消失及假聲帶溝等。由于LPRD 患者的臨床表現(xiàn)及體征與很多咽喉疾病相似，依據(jù)癥狀和體征來判定是否屬于LPRD 具有較高的敏感性和較低的特異性。為了提高診斷的準確性，Belafsky PC 等[11，12]先后制定了反流體征評分量表（reflux finding score, RFS)）和反流癥狀指數(shù)量表（reflux symptom index, RSI）用以方便診斷LPRD。國內(nèi)學(xué)者李進讓等[13]通過實驗進一步驗證RFS量表的準確性及其在國內(nèi)的實用性。鄭杰元等[14]通過實驗驗證了RSI 量表具有較高的信度和效度。

2.2 雙探頭24 小時pH 監(jiān)測

雙探頭24 小時pH 監(jiān)測目前被認為是診斷LPRD 的金標準[14-17]。其方法是經(jīng)鼻腔置入具有兩個pH 檢測探頭的導(dǎo)管，并且經(jīng)后鼻孔、口咽部一直下至食道下端。遠端的pH 探頭置于LES 上放，近端pH 探頭置于UES 上方，由電極記錄24 小時內(nèi)患者食管內(nèi)的pH 至變化，用來判斷有無反流存在[18]。pH檢測判定發(fā)生咽喉反流事件的標準是：①pH 值存在＜4；②UES 上方探頭pH 值下降與LES 上方探頭pH 值下降同時發(fā)生或緊隨其發(fā)生，且UES 上方探頭pH 最低值大于LES 上方pH 最低值；③pH 下降不在患者進食或者吞咽時發(fā)生；④pH 下降為快速下降，不是緩慢降低[16]。臨床診斷LPRD 的標準為：24 小時咽喉反流事件≥3 次或者UES 上方pH 值＜4;總時間≥1%或者24 小時內(nèi)咽喉反流總面積指數(shù)（refux area index, RAI）＞6.3，即可診斷為LPRD。盡管24 小時pH 檢測存在只能夠檢測酸反流不能夠檢測非酸性反流的問題，以及出現(xiàn)多少次反流才屬于病理性改變沒有明確的標準，但其能夠精確監(jiān)測酸性反流及反流物的pH 值使其成為最為廣泛接受的診斷方式。此外24h 喉咽食管pH（或阻抗-pH）監(jiān)測和咽部pH 監(jiān)測（DX-pH）也常被用作精確判斷咽喉反流事件的發(fā)生，其原理也是通過檢測喉咽、食管內(nèi)pH 值的變化來判定是否發(fā)生咽喉反流，都是屬于較為直觀的監(jiān)測方式。

2.3 阻抗監(jiān)測

多通道腔內(nèi)阻抗監(jiān)測（multichannel intraluminal impedance, MII)，起初是應(yīng)用于GERD 診斷用以評價食管蠕動功能。其過程是將多導(dǎo)電極經(jīng)鼻沿咽喉插入食管，通過導(dǎo)絲內(nèi)各電極之間電流的變化，進而反映電極之間電阻抗的變化。不同物質(zhì)的電阻抗不同，即可通過電阻抗的變化反應(yīng)食管內(nèi)物質(zhì)流動的方向。正常吞咽時，電阻抗由食管上端向下逐漸降低，在發(fā)生反流時則電阻抗是由下向上逐漸降低。由于液體、氣體、固體物質(zhì)導(dǎo)電性的差異，使得MII 不僅能夠監(jiān)測出反流的發(fā)生，同時還能夠判斷反流物的性質(zhì)[19]。這是MII 的優(yōu)點同時也是MII 的缺點，因為其僅能夠監(jiān)測反流的發(fā)生，并不能夠測定反流物的酸堿度；因此部分學(xué)者將MII 與pH 監(jiān)測聯(lián)合，達到既能夠監(jiān)測多重反流事件也能夠判定反流的酸堿度，即目前最為常用的阻抗聯(lián)合pH 監(jiān)測。但是無論是pH 監(jiān)測還MII 監(jiān)測，在實際應(yīng)用中均操作較為繁瑣且二者均為有創(chuàng)性檢查，監(jiān)測過程時間較長，過程中給患者帶來了諸多不適。

2.4 胃蛋白酶檢測

為了能簡單快捷地精確診斷LPRD，同時還能夠減少檢測過程中給患者帶來的痛苦，隨著幾年學(xué)者們不斷的努力，一種新的檢測方式正逐步完善，即胃蛋白酶檢測[20]。胃蛋白酶是胃黏膜主細胞分泌的一種消化酶，其在酸性條件下活性較高，能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)分解為多肽。其在pH≥6.5 時失活，但在咽喉部持續(xù)的酸暴露后胃蛋白酶能夠重新被激活，進而損傷咽喉黏膜。咽喉部黏膜缺乏保護機制（黏液分泌物少、缺少蠕動、碳酸氫鹽分泌），難以去除反流物中的有害物質(zhì)，因此對反流也更為敏感。

早在2005年GiLL GA 等[21]通過免疫組化和Western 蛋白印記的方法，發(fā)現(xiàn)在LPRD 患者咽喉黏膜標本中存在胃蛋白酶，而正常人沒有。2010年Knight 等[22]發(fā)現(xiàn)咽喉反流患者唾液或痰液中的胃蛋白酶檢出率遠遠高于正常人。國內(nèi)學(xué)者于樹夔、田師宇等[23-25]，通過實驗證明了胃蛋白酶檢測LPRD，其敏感性和特異性均較高，為通過胃蛋白酶監(jiān)測LPRD 創(chuàng)造了條件。張東利[26]通過實驗發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過3個月的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）試驗性治療后，痰液中的胃蛋白酶含量明顯降低，從側(cè)面印證了胃蛋白酶與LPRD 的關(guān)系。胡全福等[27]通過實驗發(fā)現(xiàn)通過酶聯(lián)吸附法（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）檢測鼻腔分泌物中的胃蛋白酶對比RSI、RFS 量表聯(lián)合診斷性治療（三聯(lián)診斷）法，其診斷結(jié)果一致性良好，進一步證明了胃蛋白酶檢測LPRD 的準確性。

目前對咽喉部位胃蛋白酶檢測方法主要有分兩類，即通過咽喉部黏膜活檢檢測和通過唾液和痰液檢測，且二者間存在較高的一致性[28]。因為唾液與痰液相對與咽喉部黏膜組織更容易獲得且無創(chuàng)，所以經(jīng)唾液檢測胃蛋白酶的方式更為主流，但是對何時取唾液用以檢測胃蛋白酶，學(xué)者們有著不同意見。由于不同時間患者唾液或痰液中胃蛋白酶的含量相差較大，因此何時取唾液或痰液用以檢測胃蛋白酶作為判定LPRD 的標準仍就值得討論。此外，對于檢出的胃蛋白酶達到多少濃度時可用于診斷LPRD，國內(nèi)外學(xué)者仍未給出明確統(tǒng)一的診斷標準。

胃蛋白酶用作診斷LPRD 雖然缺少明確診斷標準，且目前尚沒有大樣本的研究來證明其在診斷LPRD 過程的敏感性、特異性，但是作為一種方便、快捷、無創(chuàng)且客觀性強的診斷方式，胃蛋白酶檢測技術(shù)仍值得深入研究。

2.5 PPI 試驗性治療

PPI 作為LPRD 治療的首選方式，常常也被用于試驗性治療以明確LPRD 的診斷。其方法是對疑似LPRD 患者，給予試驗性PPI 治療，檢測患者癥狀改善的程度，如癥狀明顯好轉(zhuǎn)，則認定為符合LPRD診斷。目前臨床最為廣泛應(yīng)用的LPRD 診斷方式即為RSI 和RFS 量表聯(lián)合PPI 試驗性治療的三聯(lián)診斷[29]。已有研究證明，三聯(lián)診斷在實際應(yīng)用于診斷LPRD 上具有較高的敏感度和特異度[27]。其缺點在于，PPI 試驗性治療見效時間長、成本高，且PPI 對于LPRD 的具體療效及所需劑量仍不明確，所以三聯(lián)診斷的方式客觀性不強。

3 LPRD 的治療

3.1 一般治療

主要是指要求患者改變生活方式及飲食習(xí)慣，常見的有控制體重、戒煙戒酒、餐后半小時內(nèi)保持直立并適量活動；減少抑制胃腸蠕動食物的攝入（咖啡、巧克力、濃茶等），高蛋白、高纖維、低脂飲食，避免睡前進食，咀嚼口香糖以促進唾液分泌促進胃腸蠕動等。雖然沒有大樣本的研究證明單純改善生活方式對于LPRD 治療的明確效果，但是其作為輔助治療的方式已被多個研究所采用，并且均取得了良好的治療效果。

3.2 藥物治療

針對LPRD 目前國內(nèi)外公認的首選藥物為PPI，其原理是PPI 能夠抑制胃壁細胞的H+-K+-ATP 酶，繼而減少胃酸的分泌，降低反流事件的發(fā)生率及降低反流物的酸性達到治療LPRD 的效果。質(zhì)子泵抑制劑用于抑酸治療已經(jīng)有多年的歷史，其治療效果也已被多個研究所證實[30，31]。雖然PPI 用作治療LPRD 已經(jīng)取得了良好的效果，但其本身也存在著諸多缺點。比如PPI 停用之后部分患者可能出現(xiàn)的酸反跳現(xiàn)象，長期的抑酸治療能夠促使腸嗜鉻細胞增值，使得PPI 停用后反彈性胃酸分泌增多，造成LPRD 復(fù)發(fā)。其次PPI 用于維持LPRD 治療效果的最低使用劑量并不明確，癥狀緩解后何時停用PPI 沒有統(tǒng)一標準，造成了許多患者需長期服用PPI，加重患者負擔的同時增加了長期服用PPI 副作用的可能性。有研究表明[32]，長期應(yīng)用PPI 能夠影響鈣質(zhì)的吸收從而增加了骨質(zhì)疏松發(fā)生的可能，PPI 和氯吡格雷連用能夠增加心血管疾病的發(fā)生率[33，34]。目前國內(nèi)對于PPI 的多數(shù)推薦使用方式為：10～20mg/次，每天2 次，早餐及晚餐前半小時服用，維持8～12周，癥狀緩解后逐漸減量至完全停藥。此外，有講究表明[35]PPI 與促胃腸動力藥物連用，在減少胃酸分泌的基礎(chǔ)上加速胃腸的排空，能夠更有效地緩解LPRD 癥狀。陳茹等[36]通過實驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗抑郁藥物使用后，能夠促進患者癥狀的改善。另外H2 受體阻抗劑常用作PPI 治療不耐受后的替代治療，其原理是阻斷胃壁細胞表面的H2 受體達到減少胃酸分泌的效果。對于PPI 的使用，目前仍缺少明確的隨機對照研究來明確合理的用藥時間和劑量，需要進一步規(guī)范。

3.3 手術(shù)治療

LPRD 的手術(shù)治療主要針對的是有明確癥狀的非酸性反流、因胃酸反流患者存在危及生命的并發(fā)癥（如巨大的喉肉芽腫、喉狹窄）、藥物治療效果不佳且反流癥狀嚴重、LES 功能不良等。目前最為常見的手術(shù)方式是胃底折疊術(shù)，原理是通過手術(shù)方式加強LES 的張力來減少反流的發(fā)生，其治療效果也已經(jīng)被多個實驗證實[37-39]，但由于本身創(chuàng)傷較大、成本較高，目前并未被廣泛應(yīng)用。

4 總結(jié)

目前LPRD 無論是診斷還是治療仍有許多問題值得研究，在診斷方式上還有很多方法值得進一步研究，在規(guī)范化治療上仍缺少明確的統(tǒng)一標準，在疾病產(chǎn)生的機制上學(xué)者們?nèi)杂兄T多不同意見。但隨著近年來LPRD 越來越被人們所重視開始出現(xiàn)了大量針對LPRD 的研究，相信不久的將來對于LPRD的認識上將會有更長足的進步。