經(jīng)顱磁刺激技術(shù)在腦卒中康復(fù)中的應(yīng)用

吳 毅

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海200040

* 通信作者：吳毅，E-mail：wuyi4000@163.com

腦卒中已成為成年人致殘的主要原因之一［1］，有超過60%患者遺留各種神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響其日常生活，并給其家庭和社會造成巨大負(fù)擔(dān)［2］。雖然近年來神經(jīng)康復(fù)治療技術(shù)迅速發(fā)展，但是患者的功能往往無法完全恢復(fù)，尤其是腦損傷較為嚴(yán)重者，目前的康復(fù)治療技術(shù)難以達(dá)到理想的療效。 因此，亟需發(fā)展新技術(shù)以促進(jìn)腦卒中后功能障礙的康復(fù)。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作為一種新興的無創(chuàng)性腦刺激技術(shù)和檢測技術(shù)，近年來已逐漸被應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)和精神醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的臨床診斷和康復(fù)治療。 本研究將介紹TMS 的原理、方法及其在腦卒中康復(fù)中的應(yīng)用。

1 TMS 技術(shù)原理

TMS 技術(shù)是一種非侵入性腦部刺激技術(shù)，其利用時變的脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動，從而引起一系列生理、生化反應(yīng)。1985 年，英國Sheffield 大學(xué)BARKER 博士在《Lancet》上發(fā)表文章，報道TMS 可以在顱骨外直接刺激到大腦初級運(yùn)動皮質(zhì)，引發(fā)該部分皮質(zhì)所支配靶肌的運(yùn)動，由此揭開了TMS 應(yīng)用的序幕［3］。 經(jīng)過30 余年的發(fā)展，現(xiàn)常用以下幾種TMS 模式。

1.1 單脈沖及成對脈沖TMS

單脈沖TMS（single-pulse TMS）及成對脈沖TMS（paired-pulse TMS，ppTMS）模式主要被用于皮質(zhì)功能的檢測［4］。 單脈沖TMS 可檢測包括運(yùn)動閾值（motor threshold，MT）、運(yùn)動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）、中 樞運(yùn) 動 傳導(dǎo) 時間（central motor conduction time，CMCT）和皮質(zhì)靜息期（cortical silent period，CSP）等反映皮質(zhì)興奮性和運(yùn)動傳導(dǎo)通路完整性的指標(biāo)。應(yīng)用成對脈沖TMS 可以檢測皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞間的興奮和抑制環(huán)路。 通過調(diào)整實驗刺激（testing stimulus，TS）、條件刺激（conditioning stimulus，CS）和 刺 激 間 隔 時 間（inter-stimulus interval，ISI）3 個參數(shù)，可以產(chǎn)生皮質(zhì)內(nèi)抑制或易化的效果，主要包括：短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制（short-interval intracortical inhibition，SICI）、長間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制（longinterval intracortical inhibition，LICI）、短間隔皮質(zhì)內(nèi)易化（short-interval intracortical facilitation，SICF）、皮質(zhì)內(nèi)易化（intracortical facilitation，ICF）、半球間抑制（interhemisphere inhibition，IHI）以及小腦大腦抑制（cerebellar brain inhibition，CBI）等。 已有研究表明這些指標(biāo)所反映的神經(jīng)遞質(zhì)變化與腦卒中患者的功能恢復(fù)相關(guān)［5］，有助于研究TMS 等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的作用效果和機(jī)制。

1.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是由單脈沖TMS 發(fā)展而來，可以按不同形式提供反復(fù)、連續(xù)、大量的磁刺激脈沖，通過產(chǎn)生長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）或長時程抑制（long-term depression，LTD）作用調(diào)節(jié)γ－氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體的活性和突觸傳遞，不僅能對靶皮質(zhì)區(qū)產(chǎn)生相對的局灶性調(diào)控，還可對與靶皮質(zhì)區(qū)有功能連接的其他腦區(qū)產(chǎn)生范圍更廣的彌散性調(diào)控［6］。 低頻（≤1 Hz）rTMS 對皮質(zhì)有抑制作用，高頻（≥5 Hz）rTMS 則產(chǎn)生興奮作用。 大量基礎(chǔ)研究表明，rTMS 可能通過改變刺激區(qū)域突觸相關(guān)基因的表達(dá)、神經(jīng)遞質(zhì)及受體功能，進(jìn)而誘導(dǎo)突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)［7-9］。

1.3 θ 短陣脈沖刺激

θ 短陣脈沖刺激（theta burst stimulation，TBS）是一種常用的模式化重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（patterned repetitive TMS，prTMS），由HUANG 等［10］于2005 年首次提出，其模擬了人腦海馬回的脈沖釋放頻率，具有耗時短、強(qiáng)度低、效應(yīng)強(qiáng)等特點。 根據(jù)刺激與間歇時間的不同，以及對于大腦皮層興奮性的不同影響，可分為引起興奮效應(yīng)的間歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）及產(chǎn)生抑制作用的連續(xù)性TBS（continuous TBS，cTBS）。 TBS 能夠改變?nèi)诉\(yùn)動皮層的興奮性和可塑性［11］，目前認(rèn)為TBS 與rTMS 的作用機(jī)制相似，可能通過引起突觸前鈣離子的內(nèi)流，產(chǎn)生易化或抑制作用，從而導(dǎo)致LTP 或LTD 以及GABA 的相關(guān)活動變化，激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）／TrkB 信號通路，上調(diào)多種基因和相關(guān)蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)突觸的可塑性，并且還可能對與刺激部位存在功能連接的遠(yuǎn)隔區(qū)域產(chǎn)生影響［12-13］。

2 TMS 技術(shù)方法

TMS 評定的準(zhǔn)確性和治療的有效性與刺激部位、參數(shù)等密切相關(guān)，需要操作者根據(jù)TMS 實踐操作指南實施干預(yù)［4］。以初級運(yùn)動皮質(zhì)（primary motor cortex，M1）為靶點的rTMS 干預(yù)為例，排除磁刺激相關(guān)禁忌證后，一般首先需根據(jù)導(dǎo)航或肌電圖測得的MEP 波幅確定M1 的運(yùn)動熱點（即在同樣的刺激強(qiáng)度下能引出靶肌最大MEP 波幅的位點）；接著需要測定靜息運(yùn)動閾值（resting motor threshold，RMT），即在測試肌肉不進(jìn)行隨意收縮時刺激10 次，刺激至少間隔5 s，可引起至少5 次波幅大于50 μV 的最低強(qiáng)度，以磁刺激儀最大輸出強(qiáng)度（maximal stimulator output，MSO）的百分比表示；最后根據(jù)TMS安全指南［14-15］、干預(yù)目的（興奮／抑制）等選擇合適的參數(shù)并設(shè)定刺激方案，常用的頻率包括：1、5、10、20 Hz，強(qiáng)度一般為80%～120% RMT，總脈沖數(shù)為1 000～2 000 個。 干預(yù)時需要將線圈與顱骨表面相切，同時使線圈場強(qiáng)最大處（需注意不同線圈的場強(qiáng)分布不同）置于M1 的運(yùn)動熱點。

3 TMS 在腦卒中后神經(jīng)功能障礙康復(fù)中的應(yīng)用

對腦卒中患者應(yīng)用rTMS 等皮質(zhì)刺激方法主要是為了糾正腦損傷后適應(yīng)不良的可塑性或增強(qiáng)康復(fù)時適應(yīng)性的可塑性，這一目標(biāo)可以通過調(diào)節(jié)局部皮質(zhì)興奮性或改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接性而達(dá)到。 根據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)資料，rTMS 治療可能對腦卒中后運(yùn)動功能障礙、失語癥和偏側(cè)忽略這3 種功能障礙有較大的獲益［16］。

3.1 TMS 在腦卒中后運(yùn)動功能障礙中的應(yīng)用

目前rTMS 改善腦卒中后運(yùn)動功能障礙的理論基礎(chǔ)大多基于“半球間競爭模型”，這一模型認(rèn)為神經(jīng)功能障礙與損傷后大腦兩半球間皮層興奮性的失衡有關(guān)。 腦卒中后損傷側(cè)半球的興奮性降低，經(jīng)胼胝體對健側(cè)半球的抑制也減少，從而使健側(cè)半球的興奮性增高，并且健側(cè)半球?qū)紓?cè)半球的抑制也相應(yīng)增強(qiáng)，最終導(dǎo)致患側(cè)半球興奮性和可塑性進(jìn)一步降低。 另有研究表明，健側(cè)大腦半球的活動有助于腦卒中后的功能恢復(fù)，這種功能重塑模式被稱為“代償模型”。 該模型認(rèn)為，殘存未受損的腦網(wǎng)絡(luò)替代了受損部分網(wǎng)絡(luò)的功能，且這種代償可能是由健側(cè)半球來完成的。 上述2 種模型代表著不同的神經(jīng)調(diào)控策略：①基于“半球間競爭模型”的磁刺激策略：該策略認(rèn)為糾正損傷后半球間興奮性的不平衡有利于腦功能的重塑，即通過抑制性的cTBS／低頻rTMS 降低健側(cè)運(yùn)動皮層的興奮性，或通過興奮性的iTBS／高頻rTMS 上調(diào)患側(cè)運(yùn)動皮層的興奮性［17］；②基于“代償模型”的磁刺激策略：該策略則認(rèn)為上述調(diào)控策略將會影響健側(cè)半球的代償功能，進(jìn)而得到適得其反的效果。

近年來，有研究提示神經(jīng)調(diào)控策略僅依賴于“半球間競爭模型”可能存在局限性，進(jìn)而提出新的“雙相平衡恢復(fù)模型”（the bimodal balance-recovery model）［18］。這一模型融合了“半球間競爭模型”和“代償模型”的理論，結(jié)合腦損傷后的結(jié)構(gòu)保留程度，認(rèn)為損傷較輕、患側(cè)大腦結(jié)構(gòu)保留多的患者往往有較好的功能恢復(fù)，對這部分患者來說，大腦兩半球間的興奮性越平衡，則越有利于恢復(fù)。 而對于損傷較重、患側(cè)大腦結(jié)構(gòu)保留較少的患者，大腦兩半球間興奮性的不平衡反而能夠促進(jìn)健側(cè)大腦的代償，更有利于功能的恢復(fù)。

另有研究認(rèn)為與M1 區(qū)比較，運(yùn)動前區(qū)（premotor area，PMA）或背側(cè)前運(yùn)動皮質(zhì)（dorsal premotor cortex，PMd）等高級運(yùn)動區(qū)可能是結(jié)構(gòu)損傷較嚴(yán)重患者更優(yōu)的神經(jīng)調(diào)控靶點選擇。 由于PMA 的血供與M1（大腦中動脈供血區(qū)）不同，在腦卒中后PMA較M1 有更大的可能性存活，并且PMA 在解剖及功能上與M1 有聯(lián)系，因此PMA 可能代償M1 的功能。PLOW 等［19］認(rèn) 為：①PMA 廣 泛 參 與 皮 質(zhì) 脊 髓 束（corticospinal tracts，CST）的組成，腦損傷后這部分CST 可能通過神經(jīng)調(diào)控手段或軸突萌芽的方式表現(xiàn)出可塑性；②PMA 經(jīng)過胼胝體與對側(cè)半球的連接較M1 更廣泛，并且康復(fù)訓(xùn)練可增強(qiáng)這些連接，表現(xiàn)出適應(yīng)性的可塑性；③PMA 與同側(cè)后頂葉皮質(zhì)及感覺皮質(zhì)有功能和結(jié)構(gòu)連接，并且與同側(cè)和對側(cè)運(yùn)動區(qū)都有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)連接。 因此，rTMS 刺激患側(cè)PMA 可以幫助招募更多相關(guān)腦區(qū)參與運(yùn)動功能的重塑。 該團(tuán)隊還通過功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)輕度損傷的患者主要依賴患側(cè)M1 恢復(fù)運(yùn)動功能，而損傷較重的患者依賴健側(cè)PMd 的代償，提出損傷較輕的患者更適合傳統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)控方案（興奮患側(cè)M1），而損傷較重的患者可能更適合興奮健側(cè)代償區(qū)（如健側(cè)PMd）的方案［20］，隨后的小樣本量研究初步證實了這種方案的有效性［21］。

rTMS 治療腦卒中后運(yùn)動功能障礙的臨床研究較多，雖然樣本量不大，但國內(nèi)外各臨床研究中心的結(jié)論基本一致。 在2020 年更新的歐洲TMS 循證指南中，低頻和高頻rTMS 對亞急性期腦卒中后運(yùn)動功能障礙的療效分別為A 和B 級推薦意見，而低頻rTMS 治療慢性期腦卒中后運(yùn)動功能障礙則為C 級推薦意見［16］。 然而，rTMS 針對慢性期及嚴(yán)重運(yùn)動功能障礙的臨床研究仍較少，目前應(yīng)用“雙相平衡恢復(fù)模型”以及選擇高級運(yùn)動區(qū)作為靶點的研究仍為小樣本量的探索性研究，對于其臨床有效性以及區(qū)分“損傷嚴(yán)重程度”的具體指標(biāo)尚未有定論。

3.2 TMS 在腦卒中后失語癥中的應(yīng)用

TMS 治療失語癥的策略與運(yùn)動功能障礙有所不同，這與語言功能代表區(qū)重組的特點有關(guān)。 推動這種功能性重組的神經(jīng)可塑性變化在受損的左側(cè)半球和未受損的右側(cè)半球均可發(fā)生。 有研究顯示，左側(cè)病灶周圍區(qū)域的代償與失語癥一定程度的恢復(fù)有關(guān)［22］，而右側(cè)半球區(qū)域在語言恢復(fù)中的角色則是多重的，某些區(qū)域的代償不能促進(jìn)語言網(wǎng)絡(luò)有意義的重組，反而會形成阻礙［23］。 有研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)額下回（inferior frontal gyrus，IFG）的特定區(qū)域，即右側(cè)額下回三角部（pars triangularis，PTr）在語言任務(wù)中激活，但可能是阻礙語言功能恢復(fù)的無效代償。

基于該證據(jù)，有研究對卒中后非流利性失語癥患者采用低頻rTMS 抑制右側(cè)IFG 結(jié)合言語治療的方案，結(jié)果表明該方案可改善基本語言技能和交流能力，且RMT 較低的患者從rTMS 中可能獲益最多［24］。 2020 年更新的TMS 循證指南［16］據(jù)此提出對腦卒中后慢性階段非流利性失語患者右側(cè)IFG 進(jìn)行低頻rTMS，尤其是結(jié)合言語和語言治療的方案（B 級證據(jù)，很可能的療效）。相對于低頻rTMS，運(yùn)用高頻rTMS 治療腦卒中后非流利性失語癥的研究較少，通常是在患側(cè)IFG 應(yīng)用高頻rTMS，但這些研究結(jié)果尚不足以推薦使用興奮性增強(qiáng)方案（高頻rTMS 或iTBS）。在雙側(cè)半球rTMS 應(yīng)用方面，有研究顯示，對腦卒中后非流利性失語癥患者采用雙半球rTMS 方案，在患者健側(cè)IFG 進(jìn)行低頻rTMS 干預(yù)，患側(cè)予以高頻rTMS 治療，隨后進(jìn)行言語訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各項語言能力均有提高。 雖然相關(guān)研究尚少，但這些結(jié)果表明，在失語癥治療中使用雙半球刺激方案可能有效。

與非流利性失語癥比較，運(yùn)用rTMS 治療腦卒中后流利性失語癥研究不多，其主流觀點是將rTMS靶區(qū)域定位于顳上回（superior temporal gyrus，STG），并應(yīng)用低頻rTMS，但目前的研究結(jié)果尚不足以給出確切的建議方案。

此外，卒中后失語癥神經(jīng)可塑性變化的個體差異較大，這些變化受到不同患者臨床特點的高度影響。 有研究表明，包括但不限于卒中程度和部位、語言障礙類型、卒中病程等多種因素均可能影響神經(jīng)可塑性的臨床特點［25］。 就卒中的病灶體積而言，卒中體積較小時，恢復(fù)可能依賴于殘留或病灶周邊語言中樞的募集；卒中體積為中等時，語言中樞部分受到累及但關(guān)鍵區(qū)域未累及，恢復(fù)可能由半球內(nèi)和或半球間重組的結(jié)合來介導(dǎo)［25］；而在大片左腦損傷時，左腦殘存的未累及的區(qū)域太少，則會有大片右腦同源區(qū)域被選擇性激活［26］。 除了損傷體積會影響失語的恢復(fù)，損傷部位和腦損傷所導(dǎo)致的語言障礙的類型也能夠影響不同患者的神經(jīng)可塑性變化。 還有研究表明，所有的卒中后失語癥最早均會發(fā)生雙側(cè)激活，在自發(fā)恢復(fù)的過程中，患者大腦的激活模式會發(fā)生變化，變化情況與不同語言障礙的類型有關(guān)。 卒中的病程也是影響卒中后失語癥恢復(fù)過程中神經(jīng)可塑性事件的關(guān)鍵因素，神經(jīng)激活模式會隨著時間推移發(fā)生變化，從急性期觀察到的優(yōu)先右側(cè)半球激活，到亞急性期和慢性期的左側(cè)病灶周圍／殘留區(qū)域的激活［27］。 這些臨床特點的個體差異及其神經(jīng)可塑性變化的級聯(lián)效應(yīng)，與rTMS 治療卒中后失語癥的臨床療效密切相關(guān)，因而在選擇方案時要注意到這些不同的特點。

3.3 TMS 在腦卒中后認(rèn)知功能障礙的應(yīng)用

卒中后認(rèn)知障礙是指在卒中這一臨床事件后6 個月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，可涉及注意、記憶、計算、視空間、執(zhí)行功能等一個或多個認(rèn)知領(lǐng)域。其中TMS 治療腦卒中后偏側(cè)忽略的證據(jù)較為充分。

視空間注意在大腦兩半球間存在不對稱性，并且以右側(cè)為優(yōu)勢，大約有30%卒中患者偏側(cè)忽略發(fā)生在右側(cè)大腦中動脈供血區(qū)域，大多數(shù)情況下，右側(cè)后頂葉皮質(zhì)（posterior parietal cortex，PPC）和顳上回的損傷是偏側(cè)忽略的起因［28］，左半球卒中后偏側(cè)忽略的患者比例很低［29］。 有研究顯示，大多數(shù)腦卒中患者病情可能會自發(fā)地得到一定程度的改善，但約1／3 患者在腦損傷1 年后仍表現(xiàn)出慢性的偏側(cè)忽略［30］。 有研究認(rèn)為，右側(cè)大腦半球損傷后的興奮性降低不僅會引起對左側(cè)空間定向功能的減退，還會造成右側(cè)半球?qū)ψ髠?cè)半球的抑制減少，致使左半球?qū)τ覀?cè)空間的注意增加［31］。 HE 等［32］發(fā)現(xiàn)iTBS 刺激左側(cè)同源皮質(zhì)后可以通過大腦半球間對空間定向注意的競爭而引起右側(cè)PPC 的活動減少。 因此TMS 治療偏側(cè)忽略的策略大多基于提高右側(cè)PPC的興奮性或者抑制左側(cè)PPC 的興奮性。雖然目前針對偏側(cè)忽略的治療方案主要集中在左半球的低頻rTMS 以及cTBS 上，但是低頻rTMS 和高頻rTMS、iTBS 一樣，在右側(cè)后頂葉皮質(zhì)損傷區(qū)域的應(yīng)用尚未得到廣泛認(rèn)可。 由于多個獨(dú)立的研究小組報告了在卒中后應(yīng)用cTBS 治療偏側(cè)忽略的有益結(jié)論，且cTBS 作用于健側(cè)PPC 對腦卒中后偏側(cè)忽略患者的臨床研究結(jié)果較為一致，2020 年更新的TMS 循證指南中維持了C 級推薦（可能有效）［16］。 有研究進(jìn)一步表明，患者對cTBS 反應(yīng)的差異性是由胼胝體（頂頂聯(lián)系）內(nèi)半球間聯(lián)系的完整性決定的。 在對cTBS有反應(yīng)的患者中，偏側(cè)忽略的癥狀和整體功能得到了明顯改善，其胼胝體均完整，而對cTBS 無反應(yīng)者則不然。

除偏側(cè)忽略以外，利用TMS 技術(shù)治療其他認(rèn)知功能障礙的研究也逐漸增多。 有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 能提高健康人群的聯(lián)想推理、記憶力及決策反應(yīng)的能力［33-35］。rTMS 促進(jìn)認(rèn)知功能重塑的機(jī)制可能包括［36］：①對特定的腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域進(jìn)行刺激，可能改變該網(wǎng)絡(luò)中不利于恢復(fù)的活動模式，從而促進(jìn)突觸的可塑性及失活功能的恢復(fù)；②征用代償?shù)木W(wǎng)絡(luò)或重建對稱網(wǎng)絡(luò)的平衡關(guān)系； ③能夠提高BDNF 在皮質(zhì)的表達(dá)，通過促進(jìn)損傷神經(jīng)元的再生或者部分失連接的再續(xù)來達(dá)到功能的重塑；④rTMS 的節(jié)律性刺激能夠通過重建新的皮質(zhì)振蕩模式對認(rèn)知功能產(chǎn)生正面效果。 已有一些臨床試驗表明rTMS 可能對包括腦卒中在內(nèi)的腦損傷患者的記憶力、注意力和執(zhí)行功能有改善作用［37-39］，常用的策略為：①直接調(diào)控與任務(wù)相關(guān)的局部皮質(zhì)或認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)；②抑制與任務(wù)處理非相關(guān)區(qū)域的活動［40］。 多數(shù)研究選擇前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）作為干預(yù)靶點，此外，顳頂交界區(qū)（temporoparietal junction，TPJ）在認(rèn)知過程中也 有重要作用［41］，cTBS 干預(yù)腦卒中患者顳頂交界區(qū)可能通過調(diào)節(jié)腦注意網(wǎng)絡(luò)功能活動改善患者的注意功能［42］。 除偏側(cè)忽略外，利用TMS 治療認(rèn)知障礙的研究尚處于初步階段，仍需更深入研究，才能為治療方案選擇提供更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.4 TMS 在腦卒中后吞咽功能障礙中的應(yīng)用

吞咽功能障礙是腦卒中后常見的功能障礙之一。 HAMDY 等［43-46］通過一系列TMS 試驗探索了運(yùn)動皮質(zhì)在腦卒中后吞咽功能的作用，發(fā)現(xiàn)吞咽相關(guān)肌群由雙側(cè)半球運(yùn)動及運(yùn)動前皮質(zhì)多區(qū)域支配，呈非對稱性，優(yōu)勢半球?qū)ν萄使δ芷鹬饕饔?，且增?qiáng)的非優(yōu)勢側(cè)或健側(cè)半球咽部代表區(qū)的重組與吞咽功能的恢復(fù)相關(guān)。

TMS 治療吞咽障礙的策略與運(yùn)動障礙相似，有研究基于“半球間競爭模型”對健側(cè)咽部運(yùn)動皮質(zhì)的抑制性刺激來減少健側(cè)半球?qū)紓?cè)半球經(jīng)胼胝體的抑制［47］；或?qū)紓?cè)咽部運(yùn)動皮質(zhì)進(jìn)行興奮性刺激，上調(diào)受累側(cè)運(yùn)動皮質(zhì)的興奮性來恢復(fù)吞咽功能［48］。也有研究嘗試使用高頻rTMS 刺激損傷對側(cè)咽部運(yùn)動皮質(zhì)提高其興奮性，旨在增強(qiáng)未受累半球咽部代表區(qū)的神經(jīng)連接重組，促進(jìn)吞咽功能的恢復(fù)［49］；高頻rTMS 同時刺激雙側(cè)大腦半球咽部運(yùn)動皮質(zhì)也可改善腦卒中患者的吞咽功能［50-51］。 應(yīng)用TMS 治療腦卒中后吞咽功能障礙的相關(guān)研究較少，且異質(zhì)性較大，因此目前的循證證據(jù)尚不充分，其機(jī)制及具體何種神經(jīng)調(diào)控策略更有效還有待進(jìn)一步研究確定。

4 小 結(jié)

TMS 是目前應(yīng)用最廣泛的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)之一，已有較多證據(jù)表明其能夠改善包括運(yùn)動、言語、認(rèn)知、吞咽功能障礙等在內(nèi)的腦卒中后多種神經(jīng)功能障礙。 為進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，目前亟待進(jìn)一步研究，以解決以下問題：①探索可能導(dǎo)致TMS療效個體差異的因素（包括但不限于刺激參數(shù)、患者一般情況、腦損傷程度及部位、藥物以及BDNF 基因多態(tài)性等［52-53］），制定精準(zhǔn)、個性化的治療方案；②進(jìn)一步闡明TMS 治療腦卒中后神經(jīng)功能障礙的神經(jīng)可塑性機(jī)制， 并探索預(yù)測療效的可靠生物標(biāo)志物；③探索TMS 耦聯(lián)運(yùn)動訓(xùn)練、言語訓(xùn)練、認(rèn)知訓(xùn)練的多模態(tài)綜合神經(jīng)調(diào)控／反饋技術(shù)，將無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)與功能訓(xùn)練進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，提高神經(jīng)康復(fù)療效。

綜上，結(jié)合康復(fù)評定和生物標(biāo)志物制定個性化TMS 干預(yù)方案，并將TMS 干預(yù)與其他功能訓(xùn)練進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，將是精準(zhǔn)神經(jīng)康復(fù)的大勢所趨。