沙庫(kù)巴曲纈沙坦抑制心臟重構(gòu)的研究進(jìn)展

段驍睿，李廣平

在當(dāng)前中國(guó)面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題中，心血管疾病居于首位，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上［1］。心力衰竭（心衰）是大多數(shù)心血管疾病發(fā)展的終末階段，病死率較高。心臟重構(gòu)是心衰發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，可導(dǎo)致心臟收縮及舒張功能受損，壓力和容量負(fù)荷過(guò)載［2］。心臟重構(gòu)貫穿了心衰發(fā)生、發(fā)展的始終，也是決定心功能及其預(yù)后的主要因素之一。目前，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（reninangiotensin system inhibitor，RASI）是治療心衰的首選藥物，能夠改善心臟重構(gòu)，但患者的發(fā)病率和病死率仍然很高［3］。首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitors，ARNI）沙庫(kù)巴曲纈沙坦（LCZ696）在臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)能顯著改善患者心臟重構(gòu)及預(yù)后，治療效果優(yōu)于單用RASI［4］。本文主要通過(guò)綜述LCZ696 治療心血管疾病的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展，為臨床提供參考。

1 LCZ696治療心血管疾病的作用機(jī)制

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）是人體中最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一，對(duì)于維持體內(nèi)水電解質(zhì)平衡及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定至關(guān)重要。然而，RAAS 的持續(xù)激活可引起血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）異常增多，誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，致一氧化氮生物利用度降低、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害及血管僵硬度增加；同時(shí)促進(jìn)心肌纖維化、肥厚甚至壞死，損害心臟收縮及舒張功能，最終進(jìn)展為心衰［5］。血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）通過(guò)阻滯血管緊張素1型（AT1）受體，抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮和腎小管的水鈉重吸收；抑制RAAS對(duì)壓力感受性反射的調(diào)控，降低交感神經(jīng)興奮性，從而發(fā)揮降低血壓、抗炎、抗纖維化和抗心肌肥厚的作用。

利鈉肽家族主要由心房利鈉肽（ANP）、B 型利鈉肽（BNP）和C 型利鈉肽（CNP）組成。ANP 和BNP由心肌細(xì)胞分泌，主要與利鈉肽受體A（NPR-A）特異性結(jié)合，通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）/蛋 白 激 酶G（protein kinase G，PKG）信號(hào)通路介導(dǎo)各種下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)［6］。其具有提高腎小球?yàn)V過(guò)率、抑制腎素及醛固酮分泌、擴(kuò)張血管和利尿排鈉作用，有助于減少容量負(fù)荷和動(dòng)脈血壓，抑制心臟的交感神經(jīng)輸入，并且具有抗心肌成纖維細(xì)胞增殖、抗心肌纖維化作用［7］。在生理?xiàng)l件下，各型利鈉肽與利鈉肽受體C結(jié)合，大部分通過(guò)利鈉肽受體C 介導(dǎo)的內(nèi)化作用被清除，少部分通過(guò)腦啡肽酶水解作用而迅速降解。在心衰等疾病中，經(jīng)利鈉肽受體C介導(dǎo)的清除途徑飽和時(shí)，經(jīng)腦啡肽酶降解成為利鈉肽的主要清除途徑［8］。抑制腦啡肽酶可增加循環(huán)中的利鈉肽和其他血管活性肽，從而降低血壓并抑制心臟重構(gòu)，但同時(shí)可增加AngⅡ以及緩激肽的水平，減弱利鈉肽的正性效應(yīng)［9］。LCZ696 由腦啡肽酶抑制劑AHU377 和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦以1∶1 比例合成，其不僅能增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的正性效應(yīng)，還能阻斷AT1受體，從而有效抑制RAAS 的持續(xù)激活，發(fā)揮更強(qiáng)大的心血管保護(hù)作用［10］。

2 LCZ696抑制心臟重構(gòu)的研究現(xiàn)狀

2.1 射血分?jǐn)?shù)降低的心衰 2014 年的一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)PARADIGM-HF證實(shí)，與依那普利比較，LCZ696 能顯著降低慢性穩(wěn)定性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的病死率和因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以明顯減少心衰癥狀和活動(dòng)限制［11］。PIONEER-HF研究［12］同樣表明，與依那普利比較，行院內(nèi)起始LCZ696 治療能更有效地降低急性失代償性心衰患者的N 端腦鈉肽前體（N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，并顯著降低心血管病死率及因心衰再住院率；然而2 組腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管神經(jīng)性水腫等安全性終點(diǎn)指標(biāo)無(wú)顯著差異。目前，相關(guān)研究雖然證實(shí)LCZ696有顯著臨床獲益，但其潛在作用機(jī)制仍不明確，后續(xù)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)以探討ARNI能否顯著改善心臟重構(gòu)。PROVE-HF研究［13-14］是一項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂的研究，旨在評(píng)估接受LCZ696 治療后，HFrEF 患者心臟重構(gòu)、心血管結(jié)局與NT-proBNP 變化的關(guān)系，NT-proBNP 能反映心肌壁應(yīng)力及心臟充盈程度，可作為HFrEF 臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)因子；12 個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，LCZ696 治療可顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室收縮末期和舒張末期容積指數(shù)、左房容積指數(shù)、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c組織多普勒二尖瓣環(huán)速度比值（E/e′），說(shuō)明LCZ696可同時(shí)抑制心房重構(gòu)和心室重構(gòu)，改善收縮及舒張功能；LCZ696治療組NT-proBNP水平明顯降低，并且NT-proBNP 的降低與心臟重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)顯著相關(guān)，說(shuō)明LCZ696 可改善心臟重構(gòu)與患者預(yù)后；此外，亞組分析顯示，對(duì)于未使用過(guò)RASI治療、滴定未達(dá)靶劑量和NT-proBNP水平低于PARADIGM-HF研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，LCZ696治療均能顯著改善心臟重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)。EVALUATE-HF研究［15］是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組的研究，探索LCZ696對(duì)HFrEF患者心臟重構(gòu)以及心室-血管耦合的影響，該研究發(fā)現(xiàn)與依那普利比較，LCZ696 治療12 周后可顯著改善左心室收縮末期和舒張末期容積指數(shù)、左房容積指數(shù)及二尖瓣E/e′值等指標(biāo)水平，LCZ696 組NT-proBNP、可 溶 性ST2（soluble ST2，sST2）及高敏肌鈣蛋白水平顯著降低，且NT-proBNP的變化與左室容積的變化呈明顯相關(guān)性；此外，LCZ696組尿cGMP/肌酐比值明顯升高，但是LCZ696和依那普利均未能降低主動(dòng)脈特征性阻抗這一主要終點(diǎn)，說(shuō)明LCZ696的臨床獲益可能并不是由動(dòng)脈僵硬度或血管重構(gòu)改善所介導(dǎo)，其獲益可能歸因于腦啡肽酶抑制劑對(duì)心臟重構(gòu)和心室壁張力的調(diào)節(jié)作用。此外，Wang 等［16］薈萃分析顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可呈時(shí)間效應(yīng)關(guān)系地改善HFrEF患者的心功能并能逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。

2.2 射血分?jǐn)?shù)保留的心衰 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一種異質(zhì)性較高的臨床綜合征，源于高血壓、糖尿病和慢性腎病等多種合并疾病，尚無(wú)有效的循證治療方案。這些合并癥能夠促進(jìn)全身性炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低一氧化氮的生物利用度，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而抑制cGMP/PKG信號(hào)通路傳導(dǎo)，引起心肌細(xì)胞肥厚和靜息張力增加，損害心臟舒張及收縮功能；而利鈉肽通過(guò)利鈉肽受體可增加cGMP的水平，激活cGMP/PKG信號(hào)通路，因此利鈉肽受體有望成為治療HFpEF 的靶點(diǎn)［17-18］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)PARAMOUNT-HF 證實(shí)，與纈沙坦組比較，LCZ696組在12 周時(shí)顯著降低了HFpEF 患者NT-proBNP 水平，在36 周時(shí)左心房容積顯著減小，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)明顯改善［19］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)PARAGON-HF研究旨在比較LCZ696（靶劑量200 mg，2 次/d）與纈沙坦（靶劑量160 mg，2 次/d）治療慢性HFpEF 患者長(zhǎng)期療效和安全性的差異［20-22］，與纈沙坦比較，LCZ696雖然未能降低心血管疾病病死率和心衰住院率，但能顯著改善NYHA 分級(jí)和堪薩斯城心肌病問(wèn)卷（KCCQ）-臨床總評(píng)分；亞組分析顯示，LCZ696 對(duì)HFpEF 的治療存在異質(zhì)性，女性患者和LVEF為0.45～0.57的人群臨床獲益更大；與男性比較，女性患者因心衰住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更低；此外，LCZ696可顯著降低新住院HFpEF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)?？傮w來(lái)說(shuō)，雖然PARAGON-HF 研究的主要結(jié)果呈陰性，但是確定了能從LCZ696治療中獲益的特定HFpEF臨床表型；今后需要根據(jù)不同病因或病理生理機(jī)制對(duì)HFpEF進(jìn)行精確分型，進(jìn)而針對(duì)HFpEF不同表型設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定哪些患者群體可能從LCZ696治療中獲益最多。

2.3 心肌梗死 急性心肌梗死后心肌細(xì)胞死亡和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞可引起炎癥免疫反應(yīng)和神經(jīng)體液調(diào)節(jié)失衡，引起心室進(jìn)行性擴(kuò)張和外形改變，最終導(dǎo)致心衰的進(jìn)行性惡化。目前，LCZ696雖然在心衰臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的治療效果，但其對(duì)心肌梗死后的心臟是否有保護(hù)作用仍不明確。Torrado 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死兔模型中，與纈沙坦比較，LCZ696 可顯著縮小心肌梗死面積和心肌梗死后瘢痕面積，還可降低血清肌鈣蛋白水平并改善LVEF，表現(xiàn)出良好的心臟保護(hù)作用。Pfau 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696 和纈沙坦均可減弱心肌梗死大鼠進(jìn)行性左心室擴(kuò)張，減少梗死遠(yuǎn)端心肌結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）表達(dá)，但只有LCZ696 可抑制心肌間質(zhì)纖維化、減小心肌細(xì)胞體積和增加梗死區(qū)灌注，推測(cè)LCZ696能夠促進(jìn)心肌梗死后早期毛細(xì)血管生成，同時(shí)抑制心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化，從而有效改善心室重構(gòu)。徐延敏等［25］研究顯示，60例接受冠狀動(dòng)脈介入治療的急性ST 段抬高型心肌梗死患者依治療方案隨機(jī)分為L(zhǎng)CZ696 組和依那普利組，3 個(gè)月后與依那普利組比較，LCZ696能夠顯著改善心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)，包括左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、室間隔運(yùn)動(dòng)幅度（AIS）、后壁運(yùn)動(dòng)幅度（APW）和LVEF，證實(shí)了LCZ696 可抑制心梗后心臟重構(gòu)。目前，一項(xiàng)針對(duì)自發(fā)性急性心肌梗死且LVEF≤0.4患者的Ⅲ期全球多中心PARADISE-MI研究正在進(jìn)行中，該研究旨在探索LCZ696在急性心肌梗死后心功能不全患者中的作用，有望為心肌梗死合并心衰患者的治療提供新的循證證據(jù)［4］。

2.4 心肌病 心肌病為非冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、瓣膜病和先天性心臟缺陷而導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)和功能異常。目前，該病治療主要以延緩心肌病變進(jìn)展及支持性方案為主，尚無(wú)有效逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的方法，LCZ696 的出現(xiàn)為心肌病的治療提供了新的思路。Ge 等［26］通過(guò)腹腔注射鏈脲佐菌素構(gòu)建小鼠糖尿病性心肌病模型并按治療方案分為2 組，與空白對(duì)照組比較，LCZ696 可顯著抑制小鼠心肌細(xì)胞核因子-κB（NF-κB）、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化的核轉(zhuǎn)移，減輕炎癥反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，改善心室重構(gòu)，從而改善糖尿病心肌病變。另外，Wang 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠相關(guān)心肌病小鼠模型中，LCZ696 通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)傳導(dǎo)，抑制心肌肥大、纖維化和凋亡標(biāo)志物的表達(dá)，進(jìn)而減輕AngⅡ所致的心臟重構(gòu)。Martin-Garcia 等［28］通過(guò)心臟磁共振成像技術(shù)評(píng)估LCZ696 對(duì)腫瘤治療所致的相關(guān)心肌病的研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696能顯著減少患者左心室容積和NT-proBNP 水平，并且改善LVEF 和NYHA心功能分級(jí)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，LCZ696 可通過(guò)抑制RAAS 發(fā)揮有效作用，增強(qiáng)有益的利鈉肽系統(tǒng)效應(yīng)，顯著改善心衰、心肌梗死和心肌病等疾病中的心臟結(jié)構(gòu)和功能惡化，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)并維持神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡，從而降低患者病死率及再住院風(fēng)險(xiǎn)。雖然PARAGON-HF 研究在主要終點(diǎn)事件上未能取得陽(yáng)性結(jié)果，但也有助于發(fā)現(xiàn)能從LCZ696治療中明顯獲益的特定人群。今后仍需對(duì)心血管疾病進(jìn)行更為精確的病因?qū)W分類，以確定LCZ696的最佳適應(yīng)人群。