右美托咪定在老年2型糖尿病患者止血帶下肢手術(shù)中的應(yīng)用

陳前修，李天梅，劉行

止血帶常用于骨科下肢手術(shù)，但止血帶充氣和放氣過(guò)程中機(jī)體可釋放大量氧化應(yīng)激產(chǎn)物和炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，造成遠(yuǎn)端臟器損傷［1］。糖尿病患者常伴有氧自由基增多、抗氧化產(chǎn)物減少、炎癥反應(yīng)過(guò)度激活的情況，這類患者行骨科手術(shù)時(shí)使用止血帶更易發(fā)生過(guò)度氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)［2］。外周氧化應(yīng)激產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥是術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的發(fā)病基礎(chǔ)，老年患者行骨科手術(shù)后更易發(fā)生POCD［3-4］。右美托咪定（DEX）是新一代高選擇性α2受體激動(dòng)劑，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉、重癥監(jiān)護(hù)及術(shù)后鎮(zhèn)靜［5］。研究顯示，DEX可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低老年患者骨科手術(shù)POCD發(fā)生率［6］。本研究旨在探討DEX對(duì)老年糖尿病患者行下肢手術(shù)過(guò)程中使用止血帶對(duì)認(rèn)知功能的影響，并探究其可能作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018 年6 月—2019 年6 月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行全麻骨科止血帶下肢手術(shù)的2型糖尿病患者96例（常規(guī)手術(shù)時(shí)間＞2 h），年齡65～80歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.5～27.9 kg/m2，美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。2 型糖尿病參照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2019 年版糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯或心率≤50 次/min。（2）精神類疾病患者。（3）有服用鎮(zhèn)靜藥物、抗抑郁藥物史，長(zhǎng)期嗜酒或吸煙史者。（4）術(shù)前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分≤23分。（5）有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙及免疫系統(tǒng)疾病者?；颊呔谛g(shù)前使用胰島素控制血糖：空腹血糖＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L。所有患者術(shù)前1周均停用各類抗氧化、抗炎藥物。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為DEX組和對(duì)照組，每組48 例。2 組患者年齡、性別及BMI 等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿加入，并與患者及家屬簽署知情同意書。

Tab.1 Comparison of the general data between two groups表1 2組患者基本資料的比較（n=48）

1.2 麻醉方法 2組患者入室后常規(guī)建立靜脈通路，監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)（BIS）、無(wú)創(chuàng)血壓（NIBP）、心率（HR）、脈氧飽和度（SpO2）；局麻后超聲引導(dǎo)下行橈動(dòng)脈穿刺置管術(shù)，監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓變化。麻醉誘導(dǎo)方案：靜脈注射咪達(dá)唑侖、丙泊酚、順阿曲庫(kù)銨、舒芬太尼，劑量依次為0.03 mg/kg、0.5～1.5 mg/kg（依據(jù)患者年齡、心肺功能狀況調(diào)整藥物劑量）、0.15 mg/kg、0.4 μg/kg，成功置入喉罩后行機(jī)械通氣，術(shù)中維持呼氣末二氧化碳分壓p（CO2）35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。DEX組將2 mL DEX注射液用生理鹽水稀釋至50 mL，通過(guò)微泵于15 min內(nèi)靜脈泵注DEX（0.5 μg/kg），繼之以0.5 μg/（kg·h）泵注直至手術(shù)結(jié)束前30 min；對(duì)照組泵注相同容量的生理鹽水。術(shù)中麻醉維持方案：給予持續(xù)靜脈泵注瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）、丙泊酚4～8 mg/（kg·h）和順阿曲庫(kù)銨4～7 mg/h，術(shù)中維持BIS 值在50～60，心率及血壓波動(dòng)在基礎(chǔ)值±20%以內(nèi)，必要時(shí)予以升心率藥物及血管活性藥物。2 組患者均于手術(shù)結(jié)束前30 min 停用順阿曲庫(kù)銨、DEX 或生理鹽水，傷口縫合結(jié)束即停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼，并用新斯的明拮抗殘余肌肉松弛藥。2 組止血帶使用前均進(jìn)行驅(qū)血，單次阻斷時(shí)間為120 min，壓力值為250 mmHg。

1.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 2 組患者分別于止血帶充氣前及放氣后30 min、24 h和72 h通過(guò)橈動(dòng)脈留置針采集6 mL血液標(biāo)本，4 ℃、4 000 r/min離心20 min獲取血清標(biāo)本，血清于-80 ℃保存?zhèn)溆?。采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛（MDA）水平，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β水平；各檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.4 觀察指標(biāo) （1）術(shù)前1 d，術(shù)后1、3 d 應(yīng)用MMSE 對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分。（2）記錄術(shù)后蘇醒時(shí)間（麻醉藥停用至能完成指令動(dòng)作的間隔時(shí)間）和拔管時(shí)間（停用麻醉維持藥至拔除氣管導(dǎo)管的間隔時(shí)間）。（3）觀察術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩、低血壓，術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE、MDA、TNF-α、IL-1β水平比較 不同干預(yù)方式與時(shí)間效應(yīng)對(duì)血清NSE、MDA、TNF-α、IL-1β表達(dá)水平的影響具有交互作用（P＜0.05）。時(shí)間效應(yīng)：與止血帶充氣前比較，2組患者血清NSE 水平止血帶放氣后24 h、72 h 增加，MDA、TNF-α、IL-1β 水平止血帶放氣后30 min、24 h、72 h 增加（P＜0.05）。組間比較：止血帶充氣前，2 組NSE、MDA、TNF-α、IL-1β 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；從放氣后24 h始DEX組較對(duì)照組NSE水平降低，而MDA、TNF-α、IL-1β 水平從放氣后30 min 即開(kāi)始降低（P＜0.05），見(jiàn)表2。

Tab.2 Comparison of serum levels of NSE,MDA,TNF-α and IL-1β between two groups表2 2組患者不同時(shí)點(diǎn)血清NSE、MDA、TNF-α、IL-1β水平比較（n=48，±s）

Tab.2 Comparison of serum levels of NSE,MDA,TNF-α and IL-1β between two groups表2 2組患者不同時(shí)點(diǎn)血清NSE、MDA、TNF-α、IL-1β水平比較（n=48，±s）

NSE：F組間=20.923＊＊，F(xiàn)時(shí)間=108.094＊＊，F(xiàn)交互=16.170＊＊；MDA：F組間=37.528＊＊，F(xiàn)時(shí)間=727.615＊＊，F(xiàn)交互=16.405＊＊；TNF-α：F組間=21.615＊＊ ，F(xiàn)時(shí)間=981.776＊＊ ，F(xiàn)交互=7.975＊＊ ；IL-1β：F組間=27.390＊＊，F(xiàn)時(shí)間=189.411＊＊，F(xiàn)交互=9.966＊＊；＊＊P＜0.01；A與止血帶充氣前比較，a與對(duì)照組比較，P＜0.05；各組內(nèi)止血帶放氣后各時(shí)間點(diǎn)間不作比較

組別對(duì)照組DEX組NSE（μg/L）充氣前11.44±1.46 12.01±1.69放氣后30 min 12.14±2.11 12.77±2.03放氣后24 h 17.96±2.85A 15.81±1.92Aa放氣后72 h 16.06±2.42A 13.23±2.39Aa組別對(duì)照組DEX組MDA（μmol/L）充氣前4.03±1.32 4.48±1.15放氣后30 min 7.15±1.87A 6.25±2.30Aa放氣后24 h 17.29±2.46A 15.03±2.77Aa放氣后72 h 16.57±2.73A 13.10±2.51Aa組別對(duì)照組DEX組TNF-α（ng/L）充氣前13.01±3.01 13.95±3.37放氣后30 min 24.66±4.48A 20.82±3.42Aa放氣后24 h 36.08±4.60A 34.19±3.83Aa放氣后72 h 35.67±2.63A 33.34±2.67Aa組別對(duì)照組DEX組IL-1β（ng/L）充氣前4.36±1.67 4.76±1.81放氣后30 min 8.68±2.79A 7.24±3.38Aa放氣后24 h 13.11±3.58A 10.11±2.91Aa放氣后72 h 12.37±2.55A 9.96±2.89Aa

2.2 2組不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較 時(shí)間效應(yīng)和干預(yù)措施間無(wú)交互作用（P＞0.05）。時(shí)間效應(yīng)：與術(shù)前1 d 比較，2 組術(shù)后1 d、3 d 的MMSE 評(píng)分均降低（P＜0.05）；組間比較：術(shù)后1 d、3 d，DEX組較對(duì)照組MMSE評(píng)分均升高（P＜0.05），見(jiàn)表3。

Tab.3 Comparison of MMSE scores at different time points between two groups表3 2組不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較 （n=48，分，±s）

Tab.3 Comparison of MMSE scores at different time points between two groups表3 2組不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較 （n=48，分，±s）

F組間=23.793，F(xiàn)時(shí)間=52.081，均P＜0.01；F交互=2.350，P＞0.05；A與術(shù)前1 d比較，a與對(duì)照組比較，P＜0.05

組別對(duì)照組DEX組術(shù)前1 d 27.15±1.98 27.69±2.07術(shù)后1 d 24.85±1.83A 26.35±2.01Aa術(shù)后3 d 23.81±2.08A 25.46±1.95Aa

2.3 2 組術(shù)后蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間以及不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間以及心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、惡心嘔吐不良反應(yīng)的構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

Tab.4 Comparison of postoperative awake time,extubation time and adverse reactions between two groups表4 2組術(shù)后蘇醒時(shí)間、術(shù)后拔管時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n=48，±s）

Tab.4 Comparison of postoperative awake time,extubation time and adverse reactions between two groups表4 2組術(shù)后蘇醒時(shí)間、術(shù)后拔管時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n=48，±s）

均P＞0.05

組別對(duì)照組DEX組t或χ2術(shù)后蘇醒時(shí)間（min）12.17±2.31 13.05±2.28 1.877術(shù)后拔管時(shí)間（min）14.55±2.25 15.29±2.13 1.641不良反應(yīng)［例（%）］心動(dòng)過(guò)緩3（6.25）4（8.33）0.154低血壓5（10.4）6（12.5）0.102惡心嘔吐3（6.25）2（4.17）0.211

3 討論

NSE 是神經(jīng)損傷早期敏感標(biāo)志物，當(dāng)神經(jīng)受損后可釋放NSE進(jìn)入腦脊液，透過(guò)血-腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，故通過(guò)檢測(cè)血液中的NSE 有助于判斷神經(jīng)受損情況［7-8］。本研究結(jié)果顯示，與止血帶充氣前比較，DEX 組止血帶放氣后30 min NSE 未見(jiàn)明顯增加，而止血帶放氣后24 h、72 h患者血清中NSE水平明顯增加，考慮原因可能為手術(shù)或止血帶產(chǎn)生的氧化應(yīng)激產(chǎn)物、炎性因子需經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才能造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。Bindra 等［9］在癲癇手術(shù)中應(yīng)用DEX，與生理鹽水組比較，DEX 組術(shù)后24 h、48 h 患者血清NSE 水平明顯降低。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，經(jīng)DEX干預(yù)后NSE水平在止血帶放氣后24 h、72 h明顯降低，表明DEX用于糖尿病老年患者止血帶下肢手術(shù)可減輕中樞神經(jīng)損害。

骨科手術(shù)使用止血帶導(dǎo)致的脂質(zhì)和DNA 氧化損傷產(chǎn)物MDA 以及炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等在局部聚積，止血帶放氣后以上產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，并侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)，損害神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能［10］。糖尿病患者氧化應(yīng)激水平顯著增加，當(dāng)經(jīng)歷上述過(guò)程時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)更容易受到損害。本研究結(jié)果顯示，止血帶放氣后30 min、24 h、72 h 血清中MDA、TNF-α、IL-1β 水平較止血帶充氣前明顯升高，表明患者處于過(guò)度氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)中。Huang 等［11］研究顯示，全膝關(guān)節(jié)置換患者使用止血帶后發(fā)生了過(guò)度的炎癥反應(yīng)。另外，本研究顯示，與對(duì)照組比較，DEX 組止血帶放氣后30 min、24 h 及72 h，MDA、TNF-α、IL-1β 水平明顯降低，表明DEX可抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。

MMSE 是常用的認(rèn)知評(píng)價(jià)量表，主要用于整體認(rèn)知功能的篩查，該量表操作簡(jiǎn)便，耗時(shí)短，臨床應(yīng)用廣泛。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前比較，2組患者術(shù)后1 d、3 d的MMSE評(píng)分降低，表明患者認(rèn)知功能受到了損害。本研究參照Cheng等［12］的方法并結(jié)合臨床實(shí)踐予以患者DEX 0.5 μg/kg作為負(fù)荷劑量，繼之以0.5 μg/（kg·h）持續(xù)輸注，與對(duì)照組比較，DEX組術(shù)后1 d、3 d的MMSE評(píng)分增高，表明DEX可改善這類患者的術(shù)后認(rèn)知功能。

有研究認(rèn)為，DEX 或可通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)、上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2及增強(qiáng)膽堿能抗炎通路等途徑發(fā)揮抗炎作用，從而保護(hù)中樞神經(jīng)功能，降低患者圍手術(shù)期POCD 的發(fā)生率［13-14］。本研究顯示，術(shù)后1 d、3 d，DEX組較對(duì)照組MMSE 評(píng)分升高，2 組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間以及心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、惡心嘔吐的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明DEX 提高了糖尿病老年患者止血帶下肢手術(shù)后1 d、3 d 的MMSE 評(píng)分，結(jié)合血清中NSE、MDA、TNF-α、IL-1β水平降低，提示DEX治療機(jī)制可能與其抗炎、抗氧化等作用有關(guān)。

綜上所述，DEX 用于糖尿病老年患者下肢止血帶手術(shù)可降低血清NSE 水平、減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，改善術(shù)后認(rèn)知功能，而且不會(huì)影響蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間，不增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。