多黏菌素B的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)與腎毒性的研究進(jìn)展

李 穎，鄧 陽，張畢奎，3

（1.中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙410013；2.長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙410015；3.中南大學(xué)湘雅第二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙410011）

多黏菌素是從芽孢桿菌中得到的帶正電荷的多肽類抗生素，在最初描述的5種多黏菌素（多黏菌素A，B，C，D和E）中，只有2種應(yīng)用于臨床，分別是多黏菌素B和多黏菌素E（黏菌素）［1］。2018年上半年，中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示，腸桿菌科、大腸埃希菌和克雷伯菌屬對(duì)多黏菌素B 的耐藥率分別為3.5%，1.1%和1.1%；對(duì)鮑氏不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌感染，其與亞胺培南、美羅培南、利福平、舒巴坦、替加環(huán)素等其他類抗生素均有協(xié)同作用，表明多黏菌素B 治療多藥耐藥革蘭陰性菌感染有較好的前景［2］。但其腎毒性風(fēng)險(xiǎn)和特殊病理生理情況下的藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）相關(guān)信息仍較缺乏，如何優(yōu)化該藥在臨床的使用，是目前所面臨的突出問題。

1 多黏菌素B的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究

1.1 藥動(dòng)學(xué)研究

1.1.1 體內(nèi)分布特點(diǎn)

多黏菌素B 主要以硫酸鹽的形式通過腸胃外、鞘內(nèi)或局部給藥［3］。在研究多黏菌素B分布的小鼠模型中檢測(cè)出其在組織（大腦、心、肺、肝、脾、腎和骨骼肌）中分布，發(fā)現(xiàn)其在大腦中濃度極低，腎中濃度最高，尤其是近曲小管，并且該濃度具有劑量與時(shí)間依賴效應(yīng)［4］。多黏菌素B在腎中通過內(nèi)吞、巨蛋白和其他轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，導(dǎo)致其在腎中濃度過高而產(chǎn)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）［5］。有研究顯示，膽汁中有多黏菌素B的存在，提示該藥可能通過膽汁排泄［6］。然而膽汁排泄是否是其主要清除途徑以及其具體清除機(jī)制需進(jìn)一步研究。

1.1.2 高蛋白結(jié)合率

多黏菌素B 的體內(nèi)結(jié)合率很高［7-8］。體外研究報(bào)道多黏菌素B 的蛋白結(jié)合率為92%～99%［9］。Zavascki等［10］研究發(fā)現(xiàn)，健康人與危重癥患者體內(nèi)多黏菌素B蛋白結(jié)合率不同（分別為51.2%～60.6%和79.5%～92.4%）。這一結(jié)果的產(chǎn)生可能與患者體內(nèi)相關(guān)蛋白（α1-酸性糖蛋白，在體內(nèi)主要與堿性物質(zhì)結(jié)合）過表達(dá)有關(guān)，較高的蛋白結(jié)合率會(huì)導(dǎo)致同一劑量下不同患者體內(nèi)藥物暴露差距大，蛋白結(jié)合率低的患者會(huì)增加腎毒性的發(fā)生率，蛋白結(jié)合率高的可能達(dá)不到療效，并且高蛋白結(jié)合率會(huì)使藥物在患者體內(nèi)清除速度比健康人更加緩慢，因此闡明不同病理生理狀態(tài)下的PK和PD研究十分重要。

1.1.3 非腎清除

目前多黏菌素B的推薦劑量為1.5～2.5 mg·kg-1（每12或24 h），2～2.5 mg·kg-1作為負(fù)荷劑量，靜脈滴注需＞1 h［11］。根據(jù)用藥指導(dǎo)原則，多黏菌素B的使用需根據(jù)腎功能和體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)整［12］。然而最近有研究表明，多黏菌素B 的使用可不考慮腎功能影響，因?yàn)槠淠I清除率只占了肌酐清除率（creatinine clearance，ClCR）的小部分（中位數(shù)9.7%），大部分多黏菌素B 被重吸收（中位數(shù)90.3%）［6，13-15］。人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尿液中多黏菌素B 的量?jī)H為4.04%（中位數(shù)），其腎清除只占腎小管重吸收的0.75%～27.9%［14］，充分表明多黏菌素B 的主要清除途徑不是腎，因此腎功能不全患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整。此外，Thamlikitkul 等［16］研究的19 例多黏菌素B 用藥患者，其中5 例腎功能正常，均給予日劑量1.5～2.5 mg·kg-1，發(fā)現(xiàn)腎功能正常和異常的患者的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（area under plasma concentration-time time，AUC）相似〔AUC 為（63.5±16.6）vs（56.0±17.5）mg·h·L-1，P=0.42〕，證實(shí)上述結(jié)果。因此，臨床可不根據(jù)腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整，以避免因劑量不足導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度暴露降低，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，從而影響療效；目前對(duì)腎功能正常，在用藥后出現(xiàn)腎毒性的患者，如感染嚴(yán)重，則劑量維持不變，因?yàn)榇蟛糠帜I毒性在停藥后是可逆的；如感染較輕，可依據(jù)情況停藥，并更換其他毒性小的藥物或減少多黏菌素B 的劑量［14］。對(duì)于腎功能不全患者，劑量是否需要調(diào)整可能需要進(jìn)一步研究，因?yàn)榇蟛糠治墨I(xiàn)都表明多黏菌素B是非腎清除，從而不需進(jìn)行劑量的調(diào)整，但大部分的文獻(xiàn)納入的患者例數(shù)較少，可能在患者感染嚴(yán)重時(shí)不需進(jìn)行劑量調(diào)整，但在患者的感染得到控制后，出于安全性的考慮，可能需進(jìn)行劑量的減少或更換抗生素。

1.2 藥效學(xué)指標(biāo)

多黏菌素B 治療窗狹窄，主要的藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)是0～24 h 下AUC 與最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的比值（fAUC0～24h/MIC）［17-19］，在多黏菌素B治療肺炎克雷伯菌感染小鼠的大腿和肺部模型中證實(shí)了該結(jié)論，研究發(fā)現(xiàn)fAUC/MIC（R2=0.89）指數(shù)略高于fCmax/MIC（R2=0.88）和fT＞MIC（R2=0.50）的值［20］。

在最新的國際指南中將有效范圍的AUC0～24h的值定為50～100 mg·h·L-1［11］，該值的上限來自于一篇薈萃（meta）分析，文章納入19 篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)腎毒性的發(fā)生與多黏菌素B 暴露量的相關(guān)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且該文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生輕度腎毒性（ClCR降低≤25%）的患者中，≤40%患者達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的AUC0～24h為100 mg·h·L-1，基于這些發(fā)現(xiàn)，將多黏菌素B 目標(biāo)窗口的上限估計(jì)為100 mg·h·L-1［21］。下限來自于幾篇體外研究分析，在評(píng)估黏菌素對(duì)鮑氏不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌感染的小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在殺滅1 log10細(xì)菌下fAUC/MIC0～24h的范圍分別為3.5～13.9 和6.6～10.9［19］。在評(píng)估多黏菌素B 對(duì)肺炎克雷伯菌感染的小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)達(dá)到殺滅1 log10細(xì)菌下fAUC/MIC0-24h的范圍為3.72～28［20］，因?yàn)槎囵ぞ谺 與黏菌素結(jié)構(gòu)相似，具有相似的藥效學(xué)指標(biāo)，因此取這3種細(xì)菌下fAUC/MIC0～24h的中位值10，當(dāng)這3 種細(xì)菌的MIC 值為2 mg·L-1時(shí)，fAUC0～24h為20，以多黏菌素B 在人體內(nèi)58%的蛋白結(jié)合率計(jì)算，則AUC0～24h為47.6 mg·h·L-1，因此該值適合于鮑氏不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌，且MIC≤2 mg·L-1，產(chǎn)生1 log10殺菌量的條件下［21］。由于目前研究很少，該數(shù)據(jù)是否適合有待進(jìn)一步研究，尤其是多黏菌素B狹窄的治療窗，治療與毒性的劑量極度重合，因此闡明多黏菌素B 的PK與毒理學(xué)的關(guān)系十分重要。

1.3 臨床PK/PD研究

關(guān)于多黏菌素B的PK/PD研究不多，一項(xiàng)前瞻性研究表明，患者的CL 為0.0276 L·h-1·kg-1，V 為0.0939 L·kg-1，AUC0～24h為（66.9±21.6）mg·h·L-1，穩(wěn)態(tài)血漿濃度（steady-state plasma concentration，Css）為（2.79±0.90）mg·L-1，以fAUC/MIC≥20定義治療有效進(jìn)行蒙特卡洛模擬，發(fā)現(xiàn)給藥劑量為3 mg·kg-1·d-1時(shí)，第4天有50%患者達(dá)到藥效標(biāo)準(zhǔn)（此時(shí)MIC=2 mg·L-1），因此對(duì)于感染不太嚴(yán)重的患者（MIC≤2 mg·L-1），負(fù)荷劑量加上3 mg·kg-1·d-1可達(dá)到較好的療效，而當(dāng)MIC＞2 mg·L-1時(shí)，蒙特卡洛模擬法中幾乎所有組合都未達(dá)標(biāo)，表明多黏菌素B 針對(duì)于嚴(yán)重感染的患者，除了負(fù)荷劑量外，可能還需采用聯(lián)合其他抗菌藥物的方式［14］。在多黏菌素B的一篇群體PK 研究中，通過納入52 例患者進(jìn)行分析，選擇二室模型進(jìn)行協(xié)變量考察，發(fā)現(xiàn)CLCR與多黏菌素B的清除率之間以及總體質(zhì)量與分布體積之間的關(guān)系微弱（R2分別為0.07 與0.05），隨后該文獻(xiàn)進(jìn)行蒙塔卡洛模擬，以AUC/MIC≥50，目標(biāo)獲得概率（probability of target attainment，PTA）≥90%進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)在MIC≤0.5 mg·L-1時(shí)，除使用1 mg·kg-1的組別中體質(zhì)量較輕的患者達(dá)不到PTA外，其余均達(dá)到了PTA；在使用負(fù)荷劑量后，所有患者的PTA均增加了，但在MIC≥2 mg·L-1時(shí)，所有組均達(dá)不到PTA。同時(shí)該研究還對(duì)有效率進(jìn)行了蒙特卡洛模擬，發(fā)現(xiàn)在給藥劑量（以mg·kg-1為單位）增加的條件下，有效率增加；給藥劑量單位一樣時(shí)，隨患者體質(zhì)量的增加有效率增加，這種趨勢(shì)在未給予負(fù)荷劑量的條件下尤其突出，而隨著負(fù)荷劑量的給予，這種趨勢(shì)在中等體質(zhì)量與肥胖患者中減弱，這突出了在體質(zhì)量較輕的患者（有效率低）與體質(zhì)量適合或偏重的患者給藥劑量可能存在閾值，達(dá)到閾值則有效率增加，并隨劑量進(jìn)一步增加，該有效率變化不大［12］。在比較9 例囊性纖維化患者和53 例患者非囊性纖維化患者之間的PK 研究中，通過二室模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)前者的PK參數(shù)與后者相似，但在考察協(xié)變量時(shí)，前者中的ClCR與多黏菌素B 清除率之間存在顯著相關(guān)性，與以往研究報(bào)道的結(jié)果（即多黏菌素B 在ClCR與多黏菌素B 清除率的關(guān)系微弱，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）相反，但該文獻(xiàn)的囊性纖維化患者數(shù)量較少，因此需進(jìn)一步研究［22］。目前臨床上多黏菌素B 研究的主要問題是患者例數(shù)較少，在不同人群中的研究較少，因此接下來的研究應(yīng)著重于增加病例，擴(kuò)大危重癥的范圍。

2 腎毒性的發(fā)生機(jī)制和危險(xiǎn)因素

多黏菌素B 作為一種窄治療窗的抗生素，目前將Css=2 mg·L-1作為治療開始時(shí)的目標(biāo)暴露水平，將AUC0～24h=50～100 mg·h·L-1作為暫定的目標(biāo)治療范圍［5］。有研究表明，多黏菌素B 即使在低濃度下也會(huì)誘導(dǎo)腎毒性發(fā)生，因此接下來就多黏菌素B 的腎毒性機(jī)制及腎毒性的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，并提出部分意見。

2.1 腎毒性的發(fā)生機(jī)制

有研究表明，多黏菌素B 誘導(dǎo)腎毒性的機(jī)制主要通過線粒體和死亡受體2條通路［23-24］。多黏菌素B可誘導(dǎo)3種與凋亡細(xì)胞死亡相關(guān)的胱天蛋白酶（胱天蛋白酶9，8和3），它們是細(xì)胞凋亡的主要介質(zhì)［25］。通過2種潛在途徑可激活胱天蛋白酶，即線粒體途徑（內(nèi)在途徑）和細(xì)胞死亡受體途徑（外在途徑）［26］。

多黏菌素B會(huì)以時(shí)間及濃度依賴性方式增加凋亡相關(guān)因子配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）的表達(dá)，使得細(xì)胞表面Fas 受體與FasL 結(jié)合從而激活胱天蛋白酶8，從而產(chǎn)生2 條途徑，一條為胱天蛋白酶8 激活胱天蛋白酶3，引起DNA片段化，最后引起細(xì)胞死亡，即死亡受體途徑；另一條為胱天蛋白酶8 激活線粒體途徑，使得線粒體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，隨后引起細(xì)胞色素c釋放，從而激活胱天蛋白酶3，引起DNA片段化，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡［27-28］。然而，目前關(guān)于多黏菌素B 腎毒性發(fā)生機(jī)制及與之相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（主要為巨蛋白與寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PEPT2）表達(dá)情況均不清楚，有待進(jìn)一步探索［29-30］。

2.2 腎毒性危險(xiǎn)因素

腎毒性是限制多黏菌素B 臨床使用的主要因素，但多黏菌素B腎毒性發(fā)生率波動(dòng)大，其原因可能有以下幾點(diǎn)：①不同生產(chǎn)批號(hào)或不同生產(chǎn)商導(dǎo)致成分含量不一樣［31-32］；②目前對(duì)腎毒性定義的不一致，如以“風(fēng)險(xiǎn)、損傷、失敗、損失、終末期腎病”（risk，injury，failure，loss and end-stager enal disease，RIFLE）定義或以開始治療后血清肌酐≥2倍基線血清肌酐定義；③給藥劑量未標(biāo)準(zhǔn)化，大部分的給藥劑量是經(jīng)驗(yàn)性給藥［33-34］。從腎毒性定義進(jìn)行分析，有文獻(xiàn)以RIFLE定義腎毒性，60%患者產(chǎn)生了腎毒性，當(dāng)以血清肌酐加倍或需透析定義時(shí)，僅33%患者產(chǎn)生了腎毒性［27］?？梢娔I毒性定義不同，多黏菌素B 的腎毒性范圍也會(huì)不同，對(duì)這些文獻(xiàn)中腎毒性發(fā)生率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)（表1），并對(duì)影響腎毒性的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)這些協(xié)變量包括劑量、年齡、體質(zhì)量、腎毒性藥物的使用和給藥頻率等［35-36］。

2.2.1 給藥劑量與腎毒性的相關(guān)性

多黏菌素B的劑量與腎毒性的發(fā)生有很大的相關(guān)性［36，38］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，≥150 mg·d-1是多黏菌素B誘發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素［33，35］，有數(shù)據(jù)表明腎毒性的發(fā)生主要與日劑量有關(guān)，當(dāng)日劑量＜150 mg時(shí)，AKI 發(fā)生率為32.0%；當(dāng)劑量為150～199 mg 時(shí)，AKI 發(fā)生率為54.0%；當(dāng)劑量≥200 mg時(shí)，AKI發(fā)生率為44.8%（P=0.001），可見隨日劑量增加腎毒性發(fā)生率明顯增加，150 mg 可能為腎毒性發(fā)生的閾值，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能是多黏菌素B在腎小管的吸收具有飽和性，超過該閾值的多黏菌素B將以低速吸收，從而使得腎毒性增加速度較少；還有數(shù)據(jù)表明，患者的ClCR對(duì)于劑量誘發(fā)腎毒性也有影響，當(dāng)患者的ClCR＜60 mL·min-1時(shí)，劑量≥150 mg·d-1與AKI獨(dú)立相關(guān)，而患者ClCR≥60 mL·min-1時(shí)，劑量≥150 mg·d-1與AKI 風(fēng)險(xiǎn)增加關(guān)系不明顯，產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能是相比于腎功能正常的患者，腎功能不全患者更易產(chǎn)生腎毒性［36］。在Miglis等［12］的研究中，進(jìn)行蒙特卡洛模擬后得到了腎毒性與劑量的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨劑量的增加腎毒性增加，即使在體質(zhì)量較輕的患者中這種現(xiàn)象依然存在（每12 h 1.0 mg·kg-1給藥和1.5 mg·kg-1給藥，發(fā)現(xiàn)在體質(zhì)量為50 kg 患者中腎毒性發(fā)生率分別為5.4%和18.2%）。目前臨床推薦劑量為1.5～2.5 mg·kg-1，而該劑量只對(duì)輕度感染的患者有效，對(duì)嚴(yán)重患者（MIC≥2 mg·L-1）即使給予了負(fù)荷劑量也達(dá)不到療效。因此，在不同病理生理情況下多黏菌素B的PK/PD研究迫在眉睫。

表1 多黏菌素B腎毒性與死亡率臨床研究

2.2.2 給藥頻率與腎毒性的相關(guān)性

在臨床前研究中，Abdelraouf等［15］將Sprague-Dawley大鼠分成2組，每天皮下注射多黏菌素B相同劑量但給藥頻率不同（每24 h給藥20 mg·kg-1或每6 h給藥5 mg·kg-1），發(fā)現(xiàn)每6 h給藥組中多黏菌素B在血漿中藥物濃度較高、腎病變較重（腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)空泡化，腎小管擴(kuò)張及壞死）；而每24 h 給藥組中血漿藥物濃度較低、腎毒性發(fā)生緩慢，表明更頻繁的給藥與腎毒性的提前發(fā)作有關(guān)。但在臨床試驗(yàn)中，將每日1 次給藥與每日2 次給藥產(chǎn)生的腎毒性進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)每日1 次給藥組腎毒性更強(qiáng)，尤其是在老年患者中［44-45］。但在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生腎毒性差異的原因不明，因此出于安全性考慮臨床上目前推薦每12 h的給藥頻率［11］。

2.2.3 體質(zhì)量與腎毒性的相關(guān)性

目前推薦的給藥方式是根據(jù)體質(zhì)量給藥，并且在許多研究中表明，體質(zhì)量是影響腎毒性發(fā)生的協(xié)變量，在相同劑量下，隨體質(zhì)量的增加，腎毒性增加［35-37］。在Rigatto等［36］的研究中發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量是AKI發(fā)生的獨(dú)立因素，在日劑量相同的情況下，體質(zhì)量增加AKI的發(fā)生會(huì)增加，但當(dāng)日劑量在150～199 mg·d-1時(shí)，AKI的增加與體質(zhì)量變化無關(guān)，目前產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因不明。根據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行給藥可能更適合于體質(zhì)量適中及肥胖的患者，而對(duì)于體質(zhì)量較輕的患者（50 kg）可能不適合。在一項(xiàng)臨床研究中，進(jìn)行蒙特卡洛模擬考察有效率及腎毒性發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)在體質(zhì)量較輕的患者中有效率及腎毒性都很低［12］，產(chǎn)生這種結(jié)果可能的原因是按體質(zhì)量進(jìn)行給藥體內(nèi)AUC0～24h達(dá)不到有效值，因此實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥對(duì)多黏菌素B在臨床上的應(yīng)用至關(guān)重要。

2.2.4 其他因素

除了上面所提到的協(xié)變量外，還有年齡、基線腎清除率和腎毒性藥物的聯(lián)合使用?？偠灾绊懚囵ぞ谺 腎毒性的主要因素為劑量，次要影響因素為年齡、體質(zhì)量、基線清除率、給藥頻率、腎毒性藥物的聯(lián)合使用（萬古霉素、氨基糖苷類、利尿劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、非甾體抗炎藥等）和輸注時(shí)間。因此我們可通過調(diào)整協(xié)變量的方式，對(duì)腎毒性進(jìn)行改善，如劑量太低會(huì)達(dá)不到療效，且產(chǎn)生耐藥性，劑量太高會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重腎毒性，但在考慮影響死亡率的協(xié)變量后［38］，發(fā)現(xiàn)大劑量對(duì)于死亡率是一種保護(hù)因素，并且大劑量給患者帶來的臨床益處更大，因此對(duì)于感染嚴(yán)重的患者有必要給予負(fù)荷劑量；根據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行給藥，在體質(zhì)量較輕的患者體內(nèi)藥物濃度可能達(dá)不到療效，在體質(zhì)量過重的患者體內(nèi)藥物濃度太高，導(dǎo)致腎毒性發(fā)生率的增加，因此有必要找到一個(gè)對(duì)于體質(zhì)量較輕或較重的患者在療效與安全性上都有較好結(jié)果的閾值；對(duì)于年齡較大的患者只能通過控制給藥頻率、減少其他腎毒性藥物的同時(shí)使用。因此為了增加療效、減少副作用，在給予患者多黏菌素B治療時(shí)應(yīng)該綜合考慮這些因素。

3 結(jié)語與展望

多黏菌素B在治療由多藥耐藥和廣泛耐藥革蘭陰性病原體引起的感染方面具有很大的前景。但目前多黏菌素B的研究很少，納入的患者例數(shù)不多，因此出現(xiàn)了一些相矛盾的結(jié)論。首先，對(duì)于腎功能不全的患者不需要?jiǎng)┝康恼{(diào)整，因?yàn)槎囵ぞ谺 是非腎清除，但在協(xié)變量的考察中，發(fā)現(xiàn)基線清除率會(huì)增加AKI的發(fā)生，目前對(duì)于這種情況，可根據(jù)患者的情況進(jìn)行選擇，當(dāng)患者感染嚴(yán)重，那么可能需大劑量的用藥或聯(lián)合用藥，當(dāng)感染得到控制后，出于安全性的考慮，可減少劑量或更換抗生素；其次，對(duì)于根據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)整同樣得出了推薦與不推薦的結(jié)論；這些結(jié)論的不一致可歸因于患者個(gè)體差異較大，而納入的患者例數(shù)不多。因此在本文對(duì)多黏菌素B 的PK/PD、多黏菌素B 在臨床上的應(yīng)用及目前遇到的問題，多黏菌素B 腎毒性的研究進(jìn)展進(jìn)行分析后，對(duì)多黏菌素B 進(jìn)一步的臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究提出了建議，具體如下：①多黏菌素B 的PK/PD研究患者的例數(shù)太少，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果不準(zhǔn)確，因此需擴(kuò)大研究例數(shù)；②多黏菌素B 在特殊的危重癥患者中研究很少，如：腎透析、腎移植、膿毒癥等，并且在腦室炎或腦膜炎中研究也很少，因此未來的研究需拓寬患者的范圍；③多黏菌素B目前使用推薦劑量治療嚴(yán)重感染的患者時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度明顯不足，因此聯(lián)合用藥可能是出于安全與療效考慮的最好措施；④多黏菌素B的具體轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不清楚，因此轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制同樣需進(jìn)一步探索；⑤多黏菌素B 腎毒性是臨床用藥的主要限制，因此可拓展天然產(chǎn)物對(duì)腎保護(hù)作用的相關(guān)研究。⑥目前大部分研究都是針對(duì)肺部感染的患者，因此PD指標(biāo)的確定也是基于大部分對(duì)于肺部感染的研究，因此接下來對(duì)其他危重癥感染的患者進(jìn)行研究時(shí)，應(yīng)評(píng)估目前多黏菌素B的藥效學(xué)指標(biāo)是否適合，或拓展不同感染部位的指標(biāo)，盡早實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化給藥。