地黃葉總苷聯(lián)合替米沙坦對糖尿病腎病患者蛋白尿的影響

劉俊平 梁芳

[摘要] 目的 觀察地黃葉總苷聯(lián)合替米沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿的療效。 方法 將我院確診為為糖尿病腎病的患者82例，隨機分為四組，分別為A組（單純胰島素治療）、B組（胰島素+地黃葉總苷治療）、C組（胰島素+替米沙坦治療）和D組（胰島素+地黃葉總苷聯(lián)合替米沙坦治療），隨訪3個月。觀察四種治療方案對糖尿病腎病患者蛋白尿的控制情況及腎功能的變化。 結(jié)果 地黃葉總苷聯(lián)合替米沙坦治療組蛋白尿的控制情況明顯優(yōu)于單用地黃葉總苷或者單用替米沙坦治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;四種治療方法對腎功能基本沒有影響，無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。 結(jié)論 地黃葉總苷聯(lián)合替米沙坦可顯著降低糖尿病腎病患者蛋白尿水平，因此，地黃葉總苷可能成為一種糖尿病腎病治療的新手段。

[關鍵詞] 糖尿病腎病;蛋白尿;地黃葉總苷;替米沙坦

[中圖分類號] R587.2;R692.9 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）30-0096-04

Effect of total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan on proteinuria in patients with diabetic nephropathy

LIU Junping1 ? LIANG Fang2

1.Department of Nephrology， Fenyang Hospital of Shanxi Province， Fenyang ? 032200， China; 2.Department of Geriatrics， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan ? 030001，China

[Abstract] Objective To observe the efficacy of total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan in the treatment of diabetic nephropathy with proteinuria. Methods 82 patients diagnosed with diabetic nephropathy in our hospital were randomly divided into four groups. The group A was treated with simple insulin treatment. The group B was treated with insulin+total glucosides of yellow leaves. The group C was treated with insulin+telmisartan. The group D was treated with insulin+total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan. The patients were followed up for 3 months. The control of proteinuria and the changes of renal function in patients with diabetic nephropathy by four treatment regimens were compared. Results The control of proteinuria in the total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan group was significantly better than that of total glucosides or telmisartan alone group （P<0.05）. The four treatment methods had no effect on renal function， and there was no statistical difference （P>0.05）. Conclusion The total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan can significantly reduce the proteinuria level in patients with diabetic nephropathy. Therefore， total glucosides of yellow leaves may become a new treatment for diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetic nephropathy; Proteinuria; Total glucosides of yellow leaves; Telmisartan

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是現(xiàn)今世界上公認的終末期腎臟病進入腎臟替代治療最常見的病種之一。無論1型糖尿病還是2型糖尿病，糖尿病腎病一旦進展至顯性蛋白尿，則可能很快惡化，進入腎臟替代治療;糖尿病腎病的發(fā)病機制復雜，目前尚無特異性療法，因此，積極探尋糖尿病腎病有效的治療手段顯得尤為重要。本文在常規(guī)使用胰島素降糖治療的基礎上，使用地黃葉總苷聯(lián)合替米沙坦治療糖尿病腎病患者，與單用地黃葉總苷或者替米沙坦或僅使用胰島素控制血糖的患者相比較，觀察其治療效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2019年1月我院臨床確診為糖尿病腎病患者，所有患者的腎小球濾過率eGFR（使用簡化MDRD方程計算腎小球濾過率eGFR）為（69.15±12.86）mL/min/1.73 m2，年齡40～75歲，24 h尿蛋白定量2.0～5.5 g/24 h，血壓波動于140/90 mmHg，其中男48例，女34例，共82例患者。將入組患者隨機分為四組：A組（單純胰島素治療）19例，B組（胰島素+地黃葉總苷治療）21例，C組（胰島素+替米沙坦治療）22例，D組（胰島素+地黃葉總苷聯(lián)合替米沙坦治療）20例，隨訪3個月;四組患者在使用胰島素控制血糖的基礎上，空腹血糖波動于（6～7）mmol/L，餐后2 h血糖波動于（7～9）mmol/L;四組患者在治療前人口學特征及臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2方法

四組患者均在使用胰島素降血糖的基礎上，加用地黃葉總苷（四川美大康藥業(yè)有限公司，0.2 g/粒）：用量為0.4 g，Bid，po，和或替米沙坦片（北京天衡藥物研究院南陽天衡制藥廠，40 mg/片）：用量為40 mg，Qd，po，3個月后評估24 h尿蛋白定量及腎功能的變化，使用基于血肌酐值計算的簡化MDRD方程計算eGFR，觀察治療前后eGFR的變化。所有患者均知情此項臨床試驗，簽署知情同意書。

1.3統(tǒng)計學分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，采用單因素方差（ANOVA）分析，組間兩兩多重比較采用LSD法檢驗。每組患者治療前后24 h尿蛋白定量及腎功能的比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1四組患者治療前后24 h尿蛋白定量比較

治療前，各組患者24 h尿蛋白定量的比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;經(jīng)過3個月治療后，A組患者治療前后24 h尿蛋白定量的變化差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），B、C、D三組患者治療前后24 h尿蛋白定量的比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），A組患者與B、C、D三組患者、B組與D組、C組與D組之間的比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），B、C兩組之間的比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 四組患者治療前后eGFR水平比較

四組患者治療前后eGFR的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）的患病率正隨著人們生活方式的改變、老年人口數(shù)量的增加而迅速增加。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計，2015年全球糖尿病患病人數(shù)已達4.15億，預計到2040年這一數(shù)字將達到6.42億[1]。而糖尿病腎?。―N）是DM最常見的微血管并發(fā)癥之一，是當今世界上公認的終末期腎臟?。‥SRD）最常見的致病原因。2016 年，北京大學第一醫(yī)院趙明輝教授等多中心研究顯示，我國DN的數(shù)量已經(jīng)超過慢性腎小球腎炎，成為慢性腎臟病患者住院的首位病因[2]。

糖尿病腎病的治療包括各種發(fā)病機制的干預及終末期腎衰竭的腎臟替代治療。糖尿病史超過5年的患者，很可能在幾年內(nèi)很快進展為終末期腎臟病的腎臟替代治療，我們的治療目標是降低糖尿病腎病患者的蛋白尿，降低蛋白尿?qū)δI臟的損害作用，盡可能延長患者進入腎臟替代治療的時間。因此，尋求一種有效的腎臟替代治療前DN的治療手段，具有重要的臨床意義。

糖尿病腎病的發(fā)病機制有多種學說，除遺傳因素及糖代謝障礙外，目前認為天然免疫中補體系統(tǒng)和模式識別受體之間的復雜交互作用網(wǎng)絡，以及單核、巨噬細胞、粘附分子、炎癥因子等均可能參與其致病機制。DN的主要病理變化是腎小球基底膜增厚，基質(zhì)增生，形成典型的K-W結(jié)節(jié)，微量白蛋白尿增加，足突融合，腎小球和腎小管損傷，繼而導致彌漫性腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，最終發(fā)展為腎衰竭[3]。因此，除控制血糖以外，我們在積極尋求一種有效的藥物，能夠有效抑制糖尿病腎病的炎癥反應，進而降低患者的蛋白尿，延緩糖尿病腎病病程的進展，從而達到延緩患者進入腎臟替代治療時間的目的。

地黃葉為玄參科多年生草本植物地黃的干燥莖葉，地黃葉總苷（Total saponins from leaves of rehmannia，TLR）為以地黃葉為原料提取分離所得，其主要藥效成分為毛蕊花糖苷、梓醇等苯乙醇苷類活性成分[4，5]，具有滋陰補腎、涼血活血、攝精止血之功。動物實驗表明，地黃葉總苷膠囊能夠降低毛細血管通透性，有抗炎、利尿消腫作用，明顯降低腎毒血清腎炎大鼠的蛋白尿、升高血漿白蛋白、保護腎功能;從實驗大鼠的病理變化可以看出，地黃葉總苷膠囊可減輕腎組織的病理損傷過程（包括腎小球毛細血管基底膜增厚、間質(zhì)細胞浸潤及纖維化、新月體的形成等）及免疫復合物IgA在腎小球系膜區(qū)的沉積[6]。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，地黃葉總苷能夠通過減少腎小球系膜細胞增殖，抑制炎性介質(zhì)，降低內(nèi)皮素水平，有效抑制系膜細胞的增生及基質(zhì)的沉積。地黃葉總苷能夠抑制腎小球系膜區(qū)單核細胞的浸潤，抑制系膜區(qū)單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）的表達;TGF-β1的過度表達明顯導致腎臟病理改變，其對腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生起著促進作用，可誘導內(nèi)皮素、血小板活化因子釋放，經(jīng)過一系列方式造成腎小管損傷[7]，故能顯著降低IgA腎病模型小鼠的尿蛋白[6，8]。

研究顯示，地黃葉總苷也具有人體免疫系統(tǒng)調(diào)控作用和免疫抑制活性，可增強溶血素和纖維蛋白原，對機體的非特異性免疫功能具有增強作用[9]。臨床試驗也證實，地黃葉總苷膠囊能明顯降低慢性腎小球腎炎患者尿蛋白及血尿水平，能明顯改善其慢性腎炎的癥狀，如面色無華、少氣懶言、五心煩熱、腰困、水腫等，同時具有較好的安全性，對患者的血壓無明顯影響。因此，地黃葉總苷已被用于慢性腎小球腎炎輕癥等多種腎臟疾病的臨床治療[10]。

葛永純等[11]的一項前瞻性研究證實，采用雷公藤多苷可以降低 DN 臨床期患者的蛋白尿，延緩腎臟病進展。其機制主要與雷公藤多苷免疫抑制、抗炎和足細胞保護有關。劉高虹[12]等認為，地黃葉總苷膠囊能有效減輕 DN 臨床期患者蛋白尿，升高血清白蛋白水平，改善血液的高凝狀態(tài)，產(chǎn)生很好的腎臟保護作用。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是一類降壓藥，其能夠通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1，有效阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮、水鈉潴留作用，從而降低系統(tǒng)血壓;同時，擴張腎小球的出球小動脈大于入球小動脈，降低腎小球內(nèi)高壓力、高灌注、高濾過，降低蛋白尿;阻斷血管緊張素Ⅱ的作用進而抑制腎小球系膜細胞的增殖和細胞外基質(zhì)的積聚，從而延緩腎功能的惡化;林子桐等[13]認為，臨床上采用奧美沙坦酯治療糖尿病腎病患者，可以顯著減弱血管緊張素Ⅱ介導的氧化應激和炎癥反應，顯著降低蛋白尿的水平;替米沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）起到阻滯作用，可以明顯降低外周血管阻力，降低血壓;同時，替米沙坦還可改善腎臟病理變化，減少炎癥細胞浸潤[14]，該藥物的半衰期較長，能夠在24 h內(nèi)持續(xù)降低血壓[15]。能夠降低糖尿病腎病患者的系統(tǒng)血壓及蛋白尿水平，延緩糖尿病腎病患者的腎小球濾過率的下降。

本研究發(fā)現(xiàn)，單純使用胰島素控制血糖治療，對蛋白尿的控制是有限的，使用地黃葉總苷和替米沙坦治療，均能夠有效降低糖尿病腎病患者的蛋白尿，但兩者降蛋白的效果沒有統(tǒng)計學差異，說明地黃葉總苷與替米沙坦有同等程度地降低蛋白尿的作用;地黃葉總苷聯(lián)合替米沙坦治療，能大大地降低患者蛋白尿水平（P<0.000），說明地黃葉總苷與替米沙坦聯(lián)合用于糖尿病腎病患者，對蛋白尿的下降有協(xié)同作用。本研究發(fā)現(xiàn)四組患者治療前后腎功能沒有發(fā)生明顯變化（P>0.05），可能與隨訪時間短有關系。

總之，在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，地黃葉總苷能夠與替米沙坦同等程度地降低DN患者的蛋白尿水平，而地黃葉總苷具有抗炎作用，推測地黃葉總苷降低糖尿病腎病患者的蛋白尿，可能是通過抑制糖尿病腎病的炎癥反應，從而抑制糖尿病腎病患者的尿蛋白，而對腎功能沒有影響，原因可能是由于納入的樣本量少，隨訪時間短，可能隨著時間的進展，對蛋白尿的控制、腎功能的改善作用會顯著表現(xiàn)出來，但具體的降蛋白機制還需要進一步的動物實驗證實。

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（收稿日期：2019-07-04）