感染患者的維生素D水平與CRP關(guān)系

鄭娉娉 王芳 陳良敏

[摘要] 目的 研究感染患者的維生素D與C反應(yīng)蛋白（CRP）的關(guān)系。 方法 檢測(cè)急診病房收治的308例患者的血常規(guī)、血生化及血清25羥維生素D[25（OH）D]等指標(biāo);根據(jù)病情將患者分為感染組和非感染組，比較兩組患者的相關(guān)指標(biāo)，并對(duì)感染組患者的血清25（OH）D與CRP水平進(jìn)行相關(guān)性研究。 結(jié)果 308例患者中有175例為感染患者，主要為肺部感染。25（OH）D在感染組和非感染組中的水平分別為[13.0（9.0）]μg/L和[15.0（10.0）]μg/L，兩者比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。但感染患者血清25（OH）D和CRP水平無明顯相關(guān)性。不同感染部位的患者也分別進(jìn)行兩者的相關(guān)性分析，未發(fā)現(xiàn)顯著的線性相關(guān)性。 結(jié)論 維生素D缺乏與反映炎癥強(qiáng)弱的CRP并不相關(guān)，對(duì)于病情嚴(yán)重程度無提示作用。

[關(guān)鍵詞] 維生素D;C反應(yīng)蛋白;25-羥維生素D;感染

[中圖分類號(hào)] R459.7 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0023-04

Relationship between vitamin D and CRP in infected patients

ZHENG Pingping ? WANG Fang ? CHEN Liangmin ? FANG Jinyan ? ZHAN Jianwei

Department of Emergency， Hangzhou First People's Hospital， Hangzhou ? 310006， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between vitamin D and C-reactive protein（CRP） in infected patients. Methods The blood routine， blood biochemistry and serum 25-hydroxyvitamin D [25（OH）D] and other indicators of 308 patients admitted to the emergency ward were detected. According to the illness condition， the patients were divided into the infected group and the non-infected group. The related indicators of the two groups were compared， and the correlational study between the serum 25（OH）D level and the CRP level of the infected group was conducted. Results Of the 308 patients， 175 patients were infected， mainly with pulmonary infection. The levels of 25（OH）D in the infected and non-infected groups were[13.0（9.0）] μg/L and [15.0（10.0）] μg/L， respectively， with statistical difference （P<0.05）. However， there was no significant correlation between the serum 25（OH）D level and the CRP level in the infected patients. The correlation analysis between the patients with different infection sites was also conducted and no significant linear correlation was found. Conclusion Vitamin D deficiency is not related to CRP， the indicator of inflammation degree， and has no indication on the severity of disease.

[Key words] Vitamin D; C-reactive protein; 25-hydroxyvitamin D; Infection

維生素D是人體生長發(fā)育所必需的一種維生素，它由皮膚在紫外線照射下合成，或通過飲食吸收。維生素D及其代謝物的主要生理作用是促進(jìn)鈣和磷在腸道中吸收，并抑制甲狀旁腺素釋放，維持血鈣和磷水平正常，進(jìn)而保證骨骼健康和神經(jīng)肌肉功能正常[1]。近年來維生素D的骨骼外作用也被廣泛研究和認(rèn)同，較多的研究認(rèn)為維生素D缺乏可導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是呼吸道感染[2]。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）是另一種與感染密切相關(guān)的蛋白，它由肝臟合成，在病毒、細(xì)菌和真菌感染或其他非感染的炎癥反應(yīng)情況下可迅速升高[3-5]。CRP的升高不僅對(duì)嚴(yán)重感染有早期提示作用，同時(shí)也反映感染的嚴(yán)重程度。CRP作為心血管的危險(xiǎn)因素與維生素D的關(guān)系已有較多研究[6-7]。但在感染患者中兩者相關(guān)性報(bào)道較少。本文通過研究兩者相關(guān)性，探討維生素D在感染疾病中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)選取2018年1～12月我院急診病房收治的308例患者，其中男163例（52.9%），女145例（47.1%）;研究對(duì)象的平均年齡（65.3±18.1）歲，年齡最小14歲，最大98歲;根據(jù)入院診斷中是否存在感染相關(guān)診斷，將研究對(duì)象分為感染組及非感染組，308例患者中175例入院時(shí)存在感染，主要為肺部感染[120（68.6%）]，其他包括泌尿系感染[23（13.1%）]、皮膚軟組織感染[15（8.6%）]及腹腔感染[17（9.7%）]，平均年齡（67.5±15.9）歲，其中男82例，女93例。非感染組患者主要為2型糖尿病、急性腦梗死及創(chuàng)傷患者等，共133例，男81例，女52例，平均年齡（62.6±19.5）歲，兩組年齡、性別比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥14歲。入院時(shí)患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除存在嚴(yán)重心肝腎疾病的患者，有高鈣血癥或有高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加疾病（如轉(zhuǎn)移性癌、結(jié)節(jié)病、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)）患者及正在接受維生素D補(bǔ)充治療的患者。

1.2 方法

收集患者的基本信息包括性別、年齡、主要診斷，相關(guān)疾病病史，如高血壓、糖尿病、冠心病等。患者入院當(dāng)天或第2天抽血進(jìn)行血常規(guī)、血生化及血清25羥維生素D[25（OH）D]、甲狀腺功能等指標(biāo)測(cè)定。根據(jù)美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布的有關(guān)維生素D臨床實(shí)踐指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義[8]，血清25（OH）D水平>30 μg/L為維生素D充足，21～30 μg/L為維生素D不足，11～20 μg/L為維生素D輕度缺乏，5～10 μg/L為維生素D中度缺乏，<5 μg/L為維生素嚴(yán)重缺乏[8]。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)感染組和非感染組患者的25（OH）D水平及CRP等指標(biāo)進(jìn)行比較分析，并對(duì)感染組患者的血清25（OH）D與CRP水平進(jìn)行相關(guān)性研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）或者中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗(yàn)。通過Speaman分析法研究感染組患者血清25（OH）D與CRP水平的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組25（OH）D水平比較

本研究感染組患者的25（OH）D平均水平為[13.0（9.0）]μg/L，其中維生素D嚴(yán)重缺乏15例（8.6%），維生素D中度缺乏47例（26.9%），維生素D輕度缺乏81例（46.2%），維生素D不足27例（15.4%），維生素D充足5例（2.9%）。非感染組患者的25（OH）D平均水平為[15.0（10.0）]μg/L，124例（93.2%）患者均存在維生素D不足或缺乏情況。感染患者的25（OH）D水平低于非感染患者，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2兩組患者相關(guān)指標(biāo)比較

感染組患者和非感染組患者的相關(guān)指標(biāo)比較見表1。兩組患者的年齡及性別無明顯差異。感染組的白細(xì)胞水平[8.20（5.42）×109/L vs 6.30（2.85）×109/L]和CRP水平[69.8（103.1） vs 4.0（9.5）mg/L]顯著高于非感染組（P<0.05）。感染患者的的25（OH）D水平低于非感染組患者，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3血清25（OH）D和CRP水平的相關(guān)性研究

感染組患者通過Speaman分析，血清25（OH）D和CRP水平無明顯相關(guān)性（r=0.076，P=0.323）。不同感染部位的患者也分別進(jìn)行兩者的相關(guān)性分析，未發(fā)現(xiàn)顯著的線性相關(guān)性（腹腔感染 r=-0.455，P=0.067;皮膚軟組織感染r=-0.095，P=0.737;泌尿道感染r=0.134，P=0.541;肺部感染r=0.079，P=0.393）。

3 討論

維生素D在鈣磷代謝和骨骼健康中的重要作用已被廣泛認(rèn)可。它在體內(nèi)經(jīng)25羥化酶的催化合成25（OH）D，是體內(nèi)的主要貯存形式。25（OH）D再經(jīng)腎2次羥化酶催化后，生成具有活性的1，25（OH）2D3，是體內(nèi)維生素D的主要活性代謝物，與組織中廣泛存在的維生素D受體結(jié)合，發(fā)揮激素樣作用。維生素D這種生物學(xué)效應(yīng)對(duì)肌肉、心血管、代謝、免疫、腫瘤發(fā)生和感染等多方面均有重要的影響[9]。有研究也表明合適的維生素D水平可能有助于預(yù)防多種疾病，包括感染、心血管疾病、糖尿病和肺部腫瘤等[10-11]。

因呼吸感染為膿毒癥的主要原因，關(guān)于維生素D與感染的研究較多集中于呼吸道感染。25（OH）D為外周循環(huán)中最豐富的維生素D代謝物，常作為研究指標(biāo)。Sabetta JR等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，血清25（OH）D濃度高于38 μg/L的人群，其急性上呼吸道感染的發(fā)病率顯著降低，提示較低水平的25（OH）D可能使社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[13]。同樣本研究感染患者中，肺部為主要感染部位（68.6%），包括社區(qū)獲得性肺炎、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作等。與非感染組患者相比，感染組患者25（OH）D水平較低。這些研究提示維生素D 對(duì)感染可能有預(yù)防保護(hù)作用。多數(shù)認(rèn)為這可能與維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)[2]。維生素D受體分布在幾乎所有的免疫細(xì)胞上，包括激活的CD4+和CD8+ T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞等。這些細(xì)胞參與人體內(nèi)的固有免疫和適應(yīng)免疫。隨著研究的深入，概括來說，維生素D的作用就是在促進(jìn)固有免疫的同時(shí)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。在適應(yīng)性免疫方面，維生素D影響B(tài)細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖和分化，并調(diào)節(jié)免疫球蛋白的產(chǎn)生，但是否對(duì)感染及膿毒癥有保護(hù)作用尚有爭論[14-15]。維生素D對(duì)固有免疫的促進(jìn)作用有多個(gè)方面。研究發(fā)現(xiàn)1，25（OH）2D3可下調(diào)單核細(xì)胞識(shí)別脂多糖（由革蘭陰性菌產(chǎn)生，是全身炎癥反應(yīng)的有力刺激物）的TOLL樣受體[16]，同時(shí)減少腫瘤壞死因子和組織因子的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制炎癥的發(fā)生。維生素D還可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，如IL-6、IL-8[17]。固有免疫的另一重要組成部分抗菌肽是近年來研究的熱點(diǎn)?？咕囊坏┻M(jìn)入噬菌體，就會(huì)通過增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性來殺滅細(xì)菌。維生素D被證明參與該過程，它能使抗菌肽的產(chǎn)生增加，并誘導(dǎo)其在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)[18]，增加其對(duì)細(xì)胞的吞噬能力，減少促炎因子的產(chǎn)生，抑制感染。此外維生素D的缺乏可能導(dǎo)致肌肉功能下降（如膈肌和肋間肌），從而減弱呼吸道清除分泌物能力，增加呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D在肺部疾病研究較多的另一個(gè)原因是肺部正常支氣管上皮細(xì)胞中有大量催化酶CYP27B1和CYP24A1表達(dá)，兩者通過各自調(diào)節(jié)機(jī)制維持1，25（OH）2D3的正常平衡狀態(tài)，提示維生素D在肺部健康中有重要作用。這也使越來越多的研究開始關(guān)注維生素D與肺腫瘤的關(guān)系，Kong J等[19]研究顯示上述兩種酶的基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌患者的存活有相關(guān)性，維生素D的受體表達(dá)可通過肺小細(xì)胞肺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化參與非小細(xì)胞癌的浸潤轉(zhuǎn)移[20]，因而推測(cè)維生素D或許還有抑制肺癌的作用。

值得注意的是，本研究中感染組患者和非感染組患者的維生素D水平的差異雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組中位數(shù)僅有略微差距[13.0（9.0） vs 15.0（10.0）μg/L]。另外本研究顯示血清25（OH）D和CRP水平無明顯相關(guān)性，不同感染部位的患者也分別進(jìn)行兩者的相關(guān)性分析，未發(fā)現(xiàn)顯著的線性相關(guān)性。這可能提示25（OH）D或許可以預(yù)防感染的發(fā)生，但其水平與炎癥反應(yīng)強(qiáng)弱不一定相關(guān)。

早前關(guān)于維生素D和CRP 的研究主要關(guān)注非感染患者。Ashraf AP等[7]研究CRP作為心血管疾病的危險(xiǎn)因子與25（OH）D在健康人群中的關(guān)系，顯示CRP與25（OH）D水平呈負(fù)相關(guān)。補(bǔ)充維生素D 能夠顯著降低非感染患者的CRP水平[21]，對(duì)心血管有保護(hù)作用。但對(duì)于感染患者，兩者關(guān)系并無相關(guān)報(bào)道。感染疾病的臨床嚴(yán)重性和死亡風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)與患者免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱相關(guān)，而不僅僅由病原體決定。相較健康人群或無癥狀人群，感染患者尤其是膿毒癥患者的免疫反應(yīng)更為復(fù)雜，維生素D在其中的作用可能受其他多種因素的影響。因此維生素D水平并不能決定炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱，進(jìn)而提示病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后。一些研究也支持這項(xiàng)觀點(diǎn)：Alakokko TI等[22]研究發(fā)現(xiàn)維生素D的缺乏與膿毒癥和膿毒性休克患者預(yù)后并不相關(guān);另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)也顯示，給ICU住院的危重癥患者補(bǔ)充維生素D并未改善他們的臨床狀況和死亡率[23]。但是一些對(duì)兒童和嬰幼兒的研究認(rèn)為[24]維生素D水平可以反映肺炎病情的嚴(yán)重程度，且可影響治療的臨床療效。這可能與研究對(duì)象的不同有關(guān)。兒童和嬰幼兒相較成年人來說影響疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后的因素（如糖尿病、高血壓等）較少，影響維生素D水平的因素也比較單一。兒童尤其嬰幼兒的呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完善，維生素D缺乏導(dǎo)致呼吸肌力的下降，支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)減弱等情況對(duì)呼吸疾病發(fā)展影響較大。因此對(duì)于感染的成年患者尤其是膿毒癥患者來說，維生素D水平并不能提示疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后。

綜上所述，維生素D的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用也許可減少人群尤其是兒童的感染發(fā)生[15]。感染患者中維生素D 水平與CRP無相關(guān)性，對(duì)于病情嚴(yán)重程度可能并無提示作用。全球維生素D不足或缺乏相當(dāng)普遍，中國不同緯度城市的調(diào)查也顯示人群普遍存在維生素D不足或缺乏[1]。本研究中患者的維生素D不足或缺乏同樣比例較高（95.5%），因此預(yù)防性補(bǔ)充維生素D以提高機(jī)體免疫功能，對(duì)防治尤其是呼吸道感染疾病或肺部腫瘤等非常重要。但是對(duì)于嚴(yán)重感染或膿毒血癥患者是否需要額外補(bǔ)充大劑量的維生素D以改善患者預(yù)后有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2019-07-10）