早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

劉艷紅 梁桂娟 李遠(yuǎn)征

[摘要] 早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受是影響早產(chǎn)兒生長發(fā)育的一個(gè)重要原因，目前其發(fā)生機(jī)制成為研究熱點(diǎn)。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的機(jī)制可能與早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育不成熟有關(guān)，也可能與胃腸道激素如胃動(dòng)素、胃泌素、血清生長激素釋放肽、血管活性腸肽、糖皮質(zhì)激素等有關(guān)。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受還與疾病因素相關(guān)，如圍生期窒息、胎盤異常、圍生期感染、呼吸系統(tǒng)疾病、先天性心臟病、機(jī)械通氣、早產(chǎn)兒胎齡、體質(zhì)量、氨茶堿的應(yīng)用、胃出血等是喂養(yǎng)不耐受發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 早產(chǎn)兒;喂養(yǎng)不耐受;胃泌素;血管活性腸肽

[中圖分類號(hào)] R722.6 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0165-04

Research progress of mechanism of feeding intolerance in premature infants

LIU Yanhong ? LIANG Guijuan ? LI Yuanzheng ? YAN Anping

Department of Neonatology， Zhengzhou People's Hospital， Zhengzhou ? 450000，China

[Abstract] Feeding intolerance in premature infants is an important factor influencing the growth and development of premature infants. At present， its mechanism has become a hot topic of research. The mechanism of feeding intolerance in premature infants may be related to the immature gastrointestinal development of premature infants， and may also be related to gastrointestinal hormones such as motilin， gastrin， serum growth hormone releasing peptide， vasoactive intestinal peptide and glucocorticoids. Feeding intolerance in premature infants is also associated with disease factors such as perinatal asphyxia， placental abnormalities， perinatal infection， respiratory disease， congenital heart disease， mechanical ventilation， gestational age of preterm infants， body weight， application of aminophylline and gastric bleeding.

[Key words] Premature infant; Feeding intolerance; Gastrin; Vasoactive intestinal peptide

隨著我國醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高，如新生兒新法復(fù)蘇技術(shù)、小兒機(jī)械通氣、肺表面活性物質(zhì)等應(yīng)用于臨床，越來越多的早產(chǎn)兒存活下來。有報(bào)道我國早產(chǎn)兒的生存率已經(jīng)從30%提高到80%，即使是胎齡24周的超早產(chǎn)兒也有50%得以存活[1]。但早產(chǎn)兒由于組織器官發(fā)育不成熟，出生后往往要面臨多重生存挑戰(zhàn)，甚至在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如新生兒呼吸窘迫綜合征、缺氧缺血性腦損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥等。特別是早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育不成熟，胃腸道動(dòng)力的發(fā)育較消化吸收功能發(fā)育相對(duì)遲緩，故而容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受[2]。早產(chǎn)兒一旦發(fā)生喂養(yǎng)不耐受，就會(huì)影響其內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，進(jìn)而影響生長發(fā)育; 由于腸內(nèi)營養(yǎng)增長緩慢，會(huì)延長腸外營養(yǎng)的應(yīng)用時(shí)間，增加腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的發(fā)生;同時(shí)腸內(nèi)營養(yǎng)的缺乏也可削弱胃腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性，增加早產(chǎn)兒發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎及敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)，延長住院時(shí)間，從而增加社會(huì)及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這對(duì)早產(chǎn)兒的生存和今后的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[3]。因此早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)不耐受已經(jīng)成為目前國內(nèi)外新生兒科醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)問題之一。本文將從早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的定義、喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生機(jī)制等方面進(jìn)行以下綜述。

1 早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的定義[1]

目前對(duì)于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為胃潴留量大于喂養(yǎng)量的50%，伴腹脹和（或）嘔吐，并影響腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)，考慮診斷為喂養(yǎng)不耐受[4-5]。國內(nèi)多采用董梅等[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①喂養(yǎng)后多次出現(xiàn)嘔吐，每天超過3次;②胃殘余量超過上次喂奶量的30%;③有腹脹（24 h腹圍增加>1.5 cm且伴有腸形）;④胃內(nèi)有咖啡色樣物;⑤生后第2周末喂奶量<8 mL/（kg·次）;⑥治療過程中被禁食>2次，出現(xiàn)上述任何一項(xiàng)即可診斷早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受。2003年美國兒科學(xué)會(huì)制定了新生兒喂養(yǎng)不耐受的定義[7]，包括以下任意一項(xiàng)者可以診斷：①嚴(yán)重的腹部膨脹或變色;②有腸穿孔征象;③明顯血便;④胃潴留量≥間隔喂養(yǎng)2～3次總量的25%～50%; ⑤出現(xiàn)膽汁返流或嘔吐;⑥存在嚴(yán)重的呼吸暫停或心動(dòng)過緩;⑦嚴(yán)重的心肺功能不全。所以喂養(yǎng)不耐受指南的統(tǒng)一將加強(qiáng)喂養(yǎng)實(shí)踐的一致性。

2 早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生機(jī)制

2.1 早產(chǎn)兒胃腸道功能不成熟

早產(chǎn)兒的胃腸道神經(jīng)、肌肉、激素受體等均未發(fā)育成熟， 胃腸道功能也沒有成熟，胃腸道動(dòng)力相對(duì)較差。胃腸道的解剖發(fā)育大部分在胎齡20周時(shí)已經(jīng)完成，但胃腸管道的延長及微絨毛吸收面積的增加一直持續(xù)至孕晚期。有研究發(fā)現(xiàn)胎齡小于28周的早產(chǎn)兒腸蠕動(dòng)比較緩慢，到27～30周腸蠕動(dòng)仍是無序的，小腸多呈低幅無規(guī)律地收縮，幾乎沒有推進(jìn)活動(dòng);隨著胎齡的增長，早產(chǎn)兒腸道蠕動(dòng)的頻率、振幅與時(shí)間增加，并能向下移行。胎齡33～34周時(shí)消化間期移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波才會(huì)出現(xiàn)，足月時(shí)方出現(xiàn)清晰的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波[8]。早產(chǎn)兒的胃排空速度與足月兒相比要慢的多，容易出現(xiàn)胃潴留。極早產(chǎn)兒生后數(shù)天內(nèi)胃酸分泌受限，腸激酶的活性也減少。胎齡24周的早產(chǎn)兒才開始分泌蛋白酶，腸激酶活性約為足月兒的25%，故限制了蛋白質(zhì)的消化。胎齡32周末開始分泌胃酸，小于32周的早產(chǎn)兒的胃酸分泌是非常少的。早產(chǎn)兒肝內(nèi)膽汁酸的合成與回腸內(nèi)膽汁酸的重吸收率均很低，十二指腸內(nèi)的膽汁酸濃度亦很低，均可影響脂肪的吸收。胎齡34周的早產(chǎn)兒乳糖酶活性僅為足月兒的30%[9]。

研究認(rèn)為胎齡24周的早產(chǎn)兒才具有吸吮功能;胎齡28周時(shí)有吸吮和吞咽能力，但不協(xié)調(diào);胎齡32～34周以上才具有協(xié)調(diào)吸吮及吞咽的能力[10]。早產(chǎn)兒結(jié)腸動(dòng)力不成熟，容易出現(xiàn)胎糞延遲排出。另外，早產(chǎn)兒的胎糞成分與足月兒不同，胎糞較黏稠，易積聚在乙狀結(jié)腸及直腸內(nèi)，阻塞腸腔，難以排出，引起腸道功能障礙，甚至持續(xù)腸梗阻。胎齡第4周胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)才開始發(fā)生，胎齡8～9周時(shí)才形成肌層神經(jīng)叢，胎齡10～13周始形成黏膜下神經(jīng)叢，胎齡12～14周直腸內(nèi)神經(jīng)叢發(fā)育完成。胎齡25周時(shí)才能檢測(cè)到胃腸道運(yùn)動(dòng)的信號(hào)，到胎齡26周時(shí)腸內(nèi)神經(jīng)與效應(yīng)器的聯(lián)系才完成[11]。故胎齡越小，胃腸道功能發(fā)育越不成熟，喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率就越高。還有研究表明小于胎齡的早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的機(jī)率更高[12]。超低出生體重兒在開始喂養(yǎng)時(shí)容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受，有研究報(bào)道喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率達(dá)50% 以上[13]。

研究還發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒腸上皮細(xì)胞連接不緊密，胃腸道生理屏障作用減弱，允許一些大分子尤其是細(xì)菌通過，增加了腸道感染的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致胃腸功能紊亂，從而引起喂養(yǎng)不耐受[14]。Lee SJ等[15]研究認(rèn)為早產(chǎn)兒腸道菌群種類少，容易遭受致病菌的攻擊，造成體內(nèi)已定植的菌群失調(diào)，導(dǎo)致胃腸道生物屏障功能失調(diào)而發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。還有研究認(rèn)為，早產(chǎn)兒的免疫功能低下，對(duì)病原體免疫力不足，容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受[16]。

2.2 胃腸激素影響

目前已有許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)胃動(dòng)素（Motilin，MOT）、胃泌素（Gastrin，GAS）等胃腸激素可能與喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生有關(guān)[17]。MOT和GAS是調(diào)節(jié)胃腸功能的重要激素，可反映胃腸道的動(dòng)力功能。早產(chǎn)兒胃腸神經(jīng)調(diào)節(jié)功能發(fā)育尚不完善，內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)育也不成熟，易出現(xiàn)胃腸激素分泌不足，導(dǎo)致胃腸動(dòng)力功能低下。有研究發(fā)現(xiàn)[18]新生兒出生時(shí)MOT和GAS水平隨著胎齡的增加而逐漸升高，足月兒MOT和GAS水平明顯高于早產(chǎn)兒，有顯著差異。國內(nèi)研究[19]結(jié)果顯示：①喂奶前及生后第7天空腹血漿MOT、GAS比較，胎齡<37周組明顯低于胎齡≥37周組（P<0.05），且隨著胎齡、日齡、奶量的增加而上升;②生后空腹血中MOT、GAS的濃度比較，喂養(yǎng)不耐受組MOT、GAS的濃度比較，胎齡<37周者明顯低于胎齡≥37周者（P<0.05）。由此可以看出，早產(chǎn)兒MOT、GAS水平低可能是影響胃腸道動(dòng)力發(fā)育的一個(gè)重要原因，從而導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受。

由日本科學(xué)家Kojima M等[20]從大鼠胃黏膜細(xì)胞中分離純化而來的胃腸激素-血清生長激素釋放肽（Ghrelin）為生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體。Ghrelin是由28個(gè)氨基酸組成的小分子多肽，由胃黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞（主要為X/A樣細(xì)胞）分泌，在下丘腦、小腸、胰臟等處均有少量分泌，通過內(nèi)分泌或旁分泌形式作用于受體。Ghrelin生物學(xué)作用十分廣泛，可調(diào)節(jié)胃動(dòng)力和胃酸分泌，從而發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)[22]Ghrelin與極低出生體重早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生發(fā)展具有密切相關(guān)性。喂養(yǎng)不耐受組Ghrelin水平明顯低于喂養(yǎng)耐受組。還有研究發(fā)現(xiàn)[23]母乳中存在Ghrelin，這可能與母乳喂養(yǎng)兒較少發(fā)生喂養(yǎng)不耐受和壞死性小腸結(jié)腸炎有關(guān)。

血管活性腸肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）是一種胃腸神經(jīng)肽類物質(zhì)，在消化道廣泛分布，對(duì)消化道的發(fā)育、運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌等有著廣泛的調(diào)節(jié)作用[24]。研究發(fā)現(xiàn)VIP最早出現(xiàn)于人的胚胎第10周，最早是在肌間神經(jīng)叢分泌，在胚胎期有促進(jìn)消化道上皮細(xì)胞生長的作用，調(diào)節(jié)胃腸道黏膜上皮細(xì)胞的增殖分化;妊娠第25～30周時(shí)主要由黏膜下神經(jīng)叢分泌，此時(shí)激素主要調(diào)節(jié)位于黏膜下層腺細(xì)胞的分泌[25]。在以后的發(fā)育過程中VIP逐漸升高，到足月出生時(shí)已與成人水平相當(dāng)[26]。研究發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒血清VIP水平明顯低于對(duì)照組，但隨生后日齡逐漸升高，并與腸內(nèi)營養(yǎng)量呈正相關(guān)，胎齡越小VIP水平越低[27]。

目前已證實(shí)糖皮質(zhì)激素對(duì)促進(jìn)胎兒器官的發(fā)育和成熟具有重要作用[28]。糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)胃、腸、肝、肺、腎等器官的發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)[29]產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率明顯低于未用糖皮質(zhì)激素者。產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的早產(chǎn)兒出生后給予腸內(nèi)喂養(yǎng)，血漿胃動(dòng)素水平明顯升高，胃腸道蠕動(dòng)增強(qiáng)，胃腸道激素分泌增加，從而降低喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率。

2.3疾病因素

大量研究表明早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受還與許多疾病因素相關(guān)，如圍生期窒息、圍生期感染、胎盤異常、呼吸系統(tǒng)疾病，如呼吸窘迫綜合征、肺出血、肺部感染、機(jī)械通氣、先天性心臟病等。腸內(nèi)喂養(yǎng)建立過程中或已建立腸內(nèi)喂養(yǎng)后容易發(fā)生感染和壞死性小腸結(jié)腸炎。而產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用及生后早期開奶等可能是喂養(yǎng)不耐受的保護(hù)性因素[30，31]。研究發(fā)現(xiàn)伴有大動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的機(jī)率增加[32]。研究還發(fā)現(xiàn)[33]早產(chǎn)兒胎齡、體質(zhì)量、1分鐘Apgar評(píng)分、宮內(nèi)窘迫、氨茶堿的應(yīng)用、胃出血等為早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的相關(guān)因素。而胃出血、應(yīng)用氨茶堿為早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Bora R等[34]研究發(fā)現(xiàn)臍動(dòng)脈舒張末期無血流和低血糖是喂養(yǎng)不耐受的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)食后60 min內(nèi)連續(xù)的腸系膜上動(dòng)脈血流監(jiān)測(cè)可能幫助鑒別哪些早產(chǎn)兒容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。此外，牛奶蛋白不耐受、宮內(nèi)胎兒生長受限（Fetal growth restriction，F(xiàn)GR）的早產(chǎn)兒也容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。FGR的早產(chǎn)兒出生后數(shù)日持續(xù)存在腸系膜上動(dòng)脈血流速度慢，而影響腸道循環(huán)功能，是引起FGR的早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的重要原因[35]。

早產(chǎn)兒各個(gè)臟器均未發(fā)育成熟，易發(fā)生各種危險(xiǎn)，尤其是胃腸道喂養(yǎng)耐受方面更要高度關(guān)注。喂養(yǎng)是早產(chǎn)兒特別是超低出生體重兒必須經(jīng)過的一關(guān)，是早產(chǎn)兒早期營養(yǎng)管理中難以控制的變量。喂養(yǎng)不耐受反復(fù)發(fā)生會(huì)影響患兒體質(zhì)量的增長，出現(xiàn)體格發(fā)育落后。胃腸道功能是評(píng)價(jià)新生兒危重病例的一個(gè)重要指標(biāo)。所以要正確認(rèn)識(shí)早產(chǎn)兒的胃腸道功能，盡量避免喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，同時(shí)去除喂養(yǎng)不耐受的誘因，盡早發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受。喂養(yǎng)不耐受一旦發(fā)生積極給予治療，從而提高早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量，具有重要的臨床價(jià)值。

3 問題及展望

目前，隨著早產(chǎn)兒救治技術(shù)的提高，早產(chǎn)兒成活率也逐年上升，那么早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒的營養(yǎng)及以后的生長發(fā)育是新生兒科醫(yī)師所面臨的一個(gè)重要問題。體格發(fā)育落后會(huì)影響遠(yuǎn)期智力發(fā)育，影響早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量及生活質(zhì)量。總體來說，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生機(jī)制及預(yù)防治療仍是新生兒科醫(yī)師面臨的一大難題，其發(fā)生與早產(chǎn)兒自身及外因等多重因素有關(guān)，沒有一個(gè)明確原因。目前迫切需要一個(gè)確切的早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的診療指南來指導(dǎo)新生兒科醫(yī)生的臨床診療。

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（收稿日期：2019-03-28）