舌下含服塵螨制劑治療變應(yīng)性鼻炎有效性及安全性Meta分析

周文成 萬(wàn)文錦

[摘要] 目的 通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)舌下含服塵螨制劑治療變應(yīng)性鼻炎（AR）的安全性、有效性。 方法 檢索塵螨變應(yīng)原制劑舌下免疫治療（SLIT）AR的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），主要包括SLIT與安慰劑相比及SLIT與傳統(tǒng)藥物相比較的兩類RCT。對(duì)納入文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，提取相關(guān)文獻(xiàn)的納入數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)二分類變量采取風(fēng)險(xiǎn)比（RR）作為結(jié)局指標(biāo)，對(duì)于連續(xù)性數(shù)值變量采取標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為結(jié)局指標(biāo)，并計(jì)算相應(yīng)指標(biāo)的95%可信區(qū)間。 結(jié)果 納入文獻(xiàn)16篇，其中10篇是SLIT與安慰劑組之間的RCT，另6篇是SLIT與常規(guī)藥物治療之間的RCT。Meta分析顯示：在SLIT與安慰劑對(duì)照的RCT中，總有效率、鼻癥狀評(píng)分差異顯著（RR=1.45，95%CI：1.29～1.63;WMD=-0.72，95%CI：-0.92～-0.52），而不良反應(yīng)發(fā)生率、藥物使用評(píng)分、治療后血清sIgE、血清sIgG4 等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與安慰劑相比SLIT安全有效，而相應(yīng)的血清學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯變化。在SLIT與常規(guī)藥物組的RCT研究中，總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、鼻癥狀評(píng)分及藥物使用評(píng)分等均呈現(xiàn)出顯著差異（RR=1.15，95%CI：1.00～1.33;RR=1.91，95%CI：1.01～3.59; WMD=-2.85，95%CI：-3.94～-1.75;SMD=-2.60，95%CI：-3.82～-1.37），提示與傳統(tǒng)藥物相比，SLIT可顯著降低患者鼻部癥狀及常規(guī)藥物的使用量。 結(jié)論 塵螨變應(yīng)原SLIT治療AR安全可靠，優(yōu)于常規(guī)藥物，但需高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 塵螨;舌下免疫治療;變應(yīng)性鼻炎;療效;鼻癥狀評(píng)分

[中圖分類號(hào)] R765.21 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0067-08

Meta-analysis of efficacy and safety of sublingual dust mite preparation in treatment of allergic rhinitis

ZHOU Wencheng ? WAN Wenjin

Department of Otorhinolaryngology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Provincial People's Hospital， Nanjing ? 210029， China

[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of sublingual dust mite preparation in the treatment of allergic rhinitis（AR） by meta-analysis. Methods The randomized controlled trials（RCT） of AR treated with the dust mite allergen preparation sublingual immunotherapy（SLIT） were searched， including RCTs of SLIT and placebo and RCTs of SLIT and conventional drugs. The included literature was evaluated and relevant literature was extracted for Meta-analysis. Risk ratio（RR） was used as the outcome indicator for binary variables， and standardized mean difference（SMD） or weighted mean difference（WMD） were used as the outcome indicators for continuous numerical variables. The 95% confidence interval of the corresponding indicators was calculated. Results Sixteen articles were included， of which ten were RCTs of SLIT and placebo and the other six were RCTs of SLIT and conventional medication. Meta-analysis showed that of the RCTs of SLIT and placebo， the total effective rates and nasal symptom scores were significantly different （RR=1.45， 95%CI： 1.29 to 1.63; WMD=-0.72， 95%CI： -0.92 to -0.52）， while the incidences of adverse reactions， drug use scores， post-treatment serum sIgE and serum sIgG4 were not statistically different， suggesting that SLIT was safe and effective compared with placebo and no significant changes were found in relevant serological indicators. Of the RCTs of SLIT and conventional drugs， the total effective rates， incidences of adverse reactions， nasal symptom scores and drug use scores were all significantly different（RR=1.15， 95%CI： 1.00 to 1.33; RR=1.91， 95%CI： 1.01 to 3.59; WMD=-2.85， 95%CI： -3.94 to -1.75; SMD=-2.60， 95%CI： -3.82 to -1.37）， suggesting that SLIT can remarkably reduce the patients' nasal symptoms and dosage of conventional drugs compared to conventional drugs. Conclusion The dust mite allergen SLIT is safe and reliable in the treatment of AR， which is superior to conventional drugs， but needs high quality research as verification.

[Key words] Dust mites; Sublingual immunotherapy; Allergic rhinitis; Efficacy; Nasal symptom score

變應(yīng)性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是個(gè)體接觸過(guò)敏原后，由抗體免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的以發(fā)作性噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞為主要癥狀的鼻黏膜變態(tài)反應(yīng)性炎癥，是耳鼻喉科的常見疾病。近年來(lái)其發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重影響患者的健康及生活質(zhì)量。關(guān)于AR的治療主要分為兩類：一是常規(guī)的藥物治療包括鼻用或口服抗組胺制劑、鼻用皮質(zhì)類固醇、白三烯受體拮抗劑等，這類藥物的主要治療目的是控制發(fā)作期的癥狀，是一種不能改變AR病程的對(duì)癥治療。二是變應(yīng)原特異性免疫治療（specific immunotherapy，SIT），是目前唯一的可改變變應(yīng)性疾病自然病程的對(duì)因療法，其中舌下含服免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）正在被越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床變應(yīng)性疾病的治療[1]。

在我國(guó)塵螨變應(yīng)原已經(jīng)成為變應(yīng)性鼻炎患者最常見的變應(yīng)原，因此針對(duì)塵螨變應(yīng)原的AR特異性免疫治療具有非常重要的意義[2，3]?？偟膩?lái)說(shuō)變應(yīng)原舌下免疫療法治療氣道變應(yīng)性疾病的安全性及有效性已被國(guó)外多篇研究所證實(shí)，但關(guān)于塵螨單一變應(yīng)原舌下特異性免疫治療變應(yīng)性鼻炎的隨機(jī)對(duì)照研究卻十分有限，且各獨(dú)立研究的結(jié)果及相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的變化趨勢(shì)亦存在較大差異，目前尚缺乏塵螨變應(yīng)原舌下特異性免疫治療變應(yīng)性鼻炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在國(guó)內(nèi)自第一個(gè)針對(duì)粉塵螨變應(yīng)原的舌下免疫制劑（暢迪）2006年面世以來(lái)，國(guó)內(nèi)應(yīng)用塵螨制劑舌下含服治療變應(yīng)性鼻炎的經(jīng)驗(yàn)僅僅10余年，且目前的臨床研究多是通過(guò)患者舌下免疫治療前后自身對(duì)比來(lái)闡述舌下免疫的有效性，這其中難免會(huì)存在例如心理因素等對(duì)治療結(jié)果的判定產(chǎn)生影響的混雜因素，而塵螨制劑舌下免疫治療AR與傳統(tǒng)藥物治療相比較的優(yōu)劣至今尚存爭(zhēng)議。鑒于塵螨變應(yīng)原制劑舌下含服治療變應(yīng)性鼻炎在我國(guó)正越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床，然而其安全性與有效性及其與傳統(tǒng)藥物治療相比的優(yōu)劣尚缺乏確定一致的認(rèn)識(shí)，本研究將塵螨變應(yīng)原舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎分別與安慰劑及傳統(tǒng)藥物治療相比較，旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)舌下含服塵螨制劑治療AR的安全性及有效性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)為Web of science、Pubmed、Embase、The Cochrane Library等，檢索詞為“allergic rhinitis、sublingual immunotherapy、randomized controlled trial、dust mite”。檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)等，檢索詞為“變應(yīng)性鼻炎、隨機(jī)對(duì)照、舌下免疫治療、塵螨”。英文檢索起始時(shí)間為2000年1月，中文檢索起始時(shí)間為2006年1月，檢索截止時(shí)間均為2018年11月，檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式構(gòu)造檢索策略。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①舌下含服塵螨制劑[屋塵螨和（或）粉塵螨提取物在內(nèi)的滴劑、片劑等]治療變應(yīng)性鼻炎的隨機(jī)對(duì)照研究，包括SLIT vs安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究或SLIT vs常規(guī)藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究，各納入研究的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組具有基線可比性。②可從相應(yīng)文獻(xiàn)中提取出用于評(píng)價(jià)的指標(biāo)數(shù)據(jù)，包括治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、鼻癥狀評(píng)分、藥物使用評(píng)分、治療后血清sIgE及sIgG4水平等。③入選研究的AR患者需符合相應(yīng)地區(qū)診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，AR患者可伴或不伴哮喘。④使用牛津循證醫(yī)學(xué)中心文獻(xiàn)評(píng)價(jià)（Oxford CASP，2004）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，選取評(píng)價(jià)質(zhì)量較高的研究。⑤為保證文獻(xiàn)質(zhì)量及研究的可靠性，英文文獻(xiàn)選擇在2000年之后進(jìn)行的研究，雜志滿足SCI（Science Citation Index）或SCIE（Science Citation Index Expanded）收錄，中文文獻(xiàn)需為2006年后的研究，所刊雜志需滿足《中國(guó)科技期刊引證報(bào)告》及北京大學(xué)的《中文核心期刊要目總覽》收錄。排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照研究。②無(wú)法獲取評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。③納入病例診斷不確切。④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)低的文獻(xiàn)。⑤重復(fù)發(fā)表的研究。⑥所刊雜志質(zhì)量不符合要求。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

對(duì)納入研究的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，在SLIT與安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究中主要提取兩組的總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、鼻癥狀評(píng)分、藥物使用評(píng)分及治療后的血清sIgE及sIgG4濃度等數(shù)值資料。在SLIT與一般藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究中，主要提取兩組的總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、鼻癥狀評(píng)分、藥物使用評(píng)分等數(shù)值資料。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)（有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率）進(jìn)行分析，對(duì)于連續(xù)性數(shù)值變量使用加權(quán)均數(shù)差WMD（鼻癥狀評(píng)分）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差SMD（藥物使用評(píng)分、血清sIgE及sIgG4濃度）作為效應(yīng)指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Review Manager 5.2軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算各研究的合并效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（95%CI），繪制相應(yīng)指標(biāo)的森林圖。對(duì)于研究納入數(shù)量大于五個(gè)的指標(biāo)，需以各研究的效應(yīng)指標(biāo)數(shù)值自然對(duì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤SE為縱坐標(biāo)，以對(duì)應(yīng)的效應(yīng)指標(biāo)數(shù)值為橫坐標(biāo)，繪制漏斗圖以評(píng)估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。研究間異質(zhì)性采用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量I2表示，雙側(cè)I2<50%，P>0.05，被認(rèn)為不存在明顯異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析。反之I2>50%，P<0.05，則認(rèn)為各研究間有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。P<0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果

經(jīng)過(guò)全面檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)檢索初步獲得文獻(xiàn)139篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要、剔除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)44篇，再次閱讀全文排除數(shù)據(jù)無(wú)法提取、以過(guò)敏性哮喘病例為主及研究質(zhì)量過(guò)低的文獻(xiàn)28篇，最終16篇文獻(xiàn)被納入本研究[4-19]，其中SLIT vs安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究10篇，SLIT vs一般藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究6篇，文獻(xiàn)的篩選流程及結(jié)果見圖1。各納入研究的基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 ?各納入研究采用的均為患者自評(píng)的方式進(jìn)行有效率的評(píng)價(jià)，使用的效果判定標(biāo)準(zhǔn)為：①顯效：維持階段患者癥狀完全消失;②有效：維持階段患者癥狀顯著改善;③無(wú)效：治療結(jié)束癥狀無(wú)明顯改善，仍需口服藥物或使用噴劑緩解癥狀。有效率為=（顯效+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。在SLIT vs安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究中，共有3篇RCT報(bào)告了治療的總有效率，其中Bergmann等[14]將實(shí)驗(yàn)組分為高劑量舌下免疫治療組與低劑量舌下免疫治療組分別與安慰劑組進(jìn)行比較，在此我們均納入Meta合成中。共867例研究對(duì)象，其中SLIT組494例，安慰劑對(duì)照組373例，以RR（相對(duì)危險(xiǎn)度）作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=94%>50%，P<0.00001，Meta分析顯示舌下免疫治療組總有效率高于安慰劑組，RR=1.45，95%CI：1.29～1.63，森林圖結(jié)果見圖2。在SLIT vs一般藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究中，共有5篇RCT報(bào)告了治療的總有效率，共399例研究對(duì)象，其中SLIT組198例，一般藥物治療組201例，以RR（相對(duì)危險(xiǎn)度）作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=70%>50%，P=0.009，Meta分析的結(jié)果顯示舌下免疫治療組總有效率高于一般藥物治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=1.15，95%CI：1.00～1.33，森林圖結(jié)果見圖3。

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 ?所有納入研究的患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)，出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口麻、皮疹、咳嗽和胃腸道反應(yīng)等局部較輕的反應(yīng)。在SLIT vs安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究中，共有6項(xiàng)RCT對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)告，其中Bush等[12]將實(shí)驗(yàn)組分為低劑量與高劑量組分別與安慰劑組比較，在此一并納入分析。共622例研究對(duì)象，其中SLIT組311例，安慰劑對(duì)照組311例。使用RR（相對(duì)危險(xiǎn)度）作為結(jié)局指標(biāo)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=53%>50%，P=0.05，Meta分析的結(jié)果顯示SLIT組不良反應(yīng)與安慰劑組無(wú)顯著差異，RR=1.48，95%CI：0.92～2.38，森林圖結(jié)果見圖4。在SLIT vs一般藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究中，共有3項(xiàng)RCT對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)告，共271例研究對(duì)象，其中SLIT組137例，一般藥物治療組為134例。使用RR（相對(duì)危險(xiǎn)度）作為結(jié)局指標(biāo)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=34%<50%，P=0.22，Meta分析的結(jié)果顯示SLIT組不良反應(yīng)的發(fā)生率要高于一般藥物治療組， RR=1.91，95%CI：1.01～3.59，森林圖見圖5。

2.2.3 鼻癥狀評(píng)分 ?用于觀察記錄的鼻部癥狀主要包括鼻塞、鼻癢、噴嚏及清涕，各納入研究根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度予以評(píng)分。在SLIT vs安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究中，共有6項(xiàng)RCT對(duì)鼻部癥狀進(jìn)行了記錄并評(píng)分，其中Bergmann等[14]將實(shí)驗(yàn)組分為高劑量組與低劑量組分別與安慰劑組進(jìn)行比較，在此我們一并納入分析。共898例研究對(duì)象，其中SLIT組505例，安慰劑對(duì)照組393例。以加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=87%>50%，P<0.05，Meta分析顯示SLIT組鼻部癥狀評(píng)分顯著低于安慰劑組，WMD=-0.72，95%CI：-0.92～-0.52，森林圖結(jié)果見圖6。在SLIT vs一般藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究中，共有6項(xiàng)RCT對(duì)鼻部癥狀進(jìn)行了記錄評(píng)分，其中崔瓏等[19]將實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均分為高齡組與低齡組兩個(gè)亞組，在此我們可將其看作不同年齡段的兩個(gè)獨(dú)立RCT研究分別予以納入Meta分析。共523例研究對(duì)象，其中SLIT組258例，一般藥物治療組265例。以WMD作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=96%>50%，P<0.05，Meta分析的結(jié)果顯示SLIT組鼻部癥狀評(píng)分明顯低于一般藥物治療組，WMD=-2.85，95%CI：-3.94～-1.75，森林圖結(jié)果見圖7。

2.2.4 藥物使用評(píng)分 ?藥物使用評(píng)分主要針對(duì)患者在控制過(guò)敏癥狀過(guò)程中使用的鼻噴糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物，各納入研究對(duì)其進(jìn)行記錄并賦分值計(jì)算日平均用藥評(píng)分用于評(píng)估變應(yīng)性鼻炎的控制狀況。由于各研究對(duì)藥物使用頻次及用量的賦分差異較大，故使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta。在SLIT vs安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究中，共有3項(xiàng)RCT對(duì)日均藥物使用進(jìn)行了記錄評(píng)分，共183例研究對(duì)象，其中SLIT組90例，安慰劑對(duì)照組93例。以SMD作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=89%>50%，P<0.05，Meta分析的結(jié)果顯示SLIT組藥物使用評(píng)分與安慰劑組無(wú)顯著差異，SMD=-0.88，95%CI：-1.92～0.15，森林圖結(jié)果見圖8。在SLIT vs一般藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究中，共有4項(xiàng)RCT對(duì)日均藥物使用進(jìn)行了記錄評(píng)分，其中崔瓏等[19]將實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均分為高齡組與低齡組兩個(gè)亞組，在此我們可將其看作不同年齡段的兩個(gè)獨(dú)立RCT研究分別予以納入Meta分析，共317例研究對(duì)象，其中SLIT組157例，一般藥物治療組160例。以SMD作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=94%>50%，P<0.05，Meta分析的結(jié)果顯示SLIT治療組可顯著降低藥物的使用，SMD=-2.60， 95%CI：-3.82～-1.37，森林圖結(jié)果見圖9。

2.2.5 血清sIgE與血清sIgG4 ?血清sIgE指血清粉塵螨特異性免疫球蛋白E、血清sIgG4指血清粉塵螨特異性免疫球蛋白G4。在SLIT vs安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究中，各有4項(xiàng)RCT對(duì)血清sIgE及血清sIgG4水平分別進(jìn)行了記錄，由于各研究的測(cè)量方法及測(cè)量結(jié)果單位差異較大故選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為結(jié)局指標(biāo)。在血清sIgE水平的Meta分析中，共納入467例受試者，其中SLIT組231例，安慰劑對(duì)照組236例。以SMD作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=74%>50%，P<0.05，Meta分析顯示SLIT組血清sIgE水平與安慰劑組無(wú)顯著差異，SMD=-0.04，95%CI：-0.46～0.37，森林圖結(jié)果見圖10。在血清sIgG4水平的Meta分析中，共納入457例受試者，其中SLIT組232例，安慰劑對(duì)照組225例。以SMD作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=63%>50%，P<0.05，Meta分析的結(jié)果顯示SLIT組血清sIgG4水平與安慰劑組無(wú)顯著差異，SMD=0.20，95%CI：-0.15～0.55，森林圖結(jié)果見圖11。

2.3發(fā)表偏倚

在SLIT vs安慰劑的分析中，納入研究超過(guò)五個(gè)的指標(biāo)有不良反應(yīng)發(fā)生率、鼻癥狀評(píng)分。分別用不良反應(yīng)發(fā)生率、鼻癥狀評(píng)分的指標(biāo)值（RR、WMD）自然對(duì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）為縱坐標(biāo)，以效應(yīng)指標(biāo)值作為橫坐標(biāo)，繪制漏斗圖，結(jié)果見圖12A、B，漏斗圖基本對(duì)稱，未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。在SLIT vs一般藥物治療的分析中，納入研究超過(guò)五個(gè)的指標(biāo)有治療總有效率、鼻癥狀評(píng)分兩項(xiàng)。分別以總有效率、鼻癥狀評(píng)分的指標(biāo)值（RR、WMD）自然對(duì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）為縱坐標(biāo)，以對(duì)應(yīng)的指標(biāo)值為橫坐標(biāo)，繪制漏斗圖，結(jié)果見圖12C、D，漏斗圖基本對(duì)稱，未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。

3討論

舌下含服免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）是特異性免疫治療的一種給藥方式，由于具有有效、安全、使用較方便等優(yōu)點(diǎn)而越來(lái)越受到重視。自1998年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦SLIT用于治療變應(yīng)性鼻炎以來(lái)，SLIT以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)成為治療變應(yīng)性疾病重要的一方面。在本研究中我們選取了臨床最常見的塵螨變應(yīng)原引起的變應(yīng)性鼻炎作為研究對(duì)象，對(duì)其舌下免疫治療進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，在塵螨制劑舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎的有效性方面主要的效應(yīng)指標(biāo)有總有效率、鼻部癥狀評(píng)分及藥物使用評(píng)分。Meta分析結(jié)果顯示與安慰劑組相比，SLIT組患者總有效率明顯高于對(duì)照組，鼻部癥狀評(píng)分顯著低于安慰劑對(duì)照組，而藥物使用評(píng)分與安慰劑組無(wú)顯著差異，由此可見SLIT對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療效果是肯定的，可顯著緩解患者的鼻部癥狀，且并沒有增加一般藥物的使用（主要為應(yīng)急使用）。Compalati E等[20]亦通過(guò)Meta分析的方式發(fā)現(xiàn)塵螨變應(yīng)原舌下免疫治療，可降低氣道變應(yīng)性疾?。ㄗ儜?yīng)性鼻炎、過(guò)敏性哮喘）的癥狀評(píng)分及應(yīng)急藥物的使用，從而證實(shí)了塵螨制劑SLIT的有效性，這與我們的結(jié)果基本一致。在塵螨變應(yīng)原SLIT與一般藥物治療組的比較中，SLIT組總有效率顯著高于對(duì)照組，鼻部癥狀評(píng)分及藥物使用評(píng)分顯著低于對(duì)照組。由此可見塵螨變應(yīng)原SLIT的療效優(yōu)于一般藥物治療，對(duì)減輕過(guò)敏性癥狀及減少日均藥物的使用具有重要意義，彰顯了塵螨變應(yīng)原SLIT相對(duì)于一般藥物治療變應(yīng)性鼻炎的優(yōu)勢(shì)。

SLIT是一種經(jīng)口腔黏膜給藥并逐漸實(shí)現(xiàn)免疫耐受的特異性免疫治療方法，相對(duì)于傳統(tǒng)的皮下免疫療法具有更好的耐受性，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在口腔不適及皮膚皮疹等局部較輕的反應(yīng)且一般無(wú)需特殊處理即可自行緩解，極少發(fā)生嚴(yán)重的全身性的過(guò)敏反應(yīng)[21]。由于目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)分級(jí)分類報(bào)告體系，因此大部分臨床研究對(duì)不良反應(yīng)的報(bào)告只是描述性說(shuō)明。Cox等[22]統(tǒng)計(jì)了66項(xiàng)關(guān)于SLIT的臨床研究，共包括4378例患者的1 181 654次用藥均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，從而說(shuō)明了SLIT的安全性，而我們的Meta分析結(jié)果亦顯示與安慰劑相比，塵螨變應(yīng)原SLIT無(wú)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，雖與傳統(tǒng)藥物治療相比不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，但由于納入研究及病例數(shù)量少，穩(wěn)定性差，尚缺乏說(shuō)服力，且在我們的Meta分析中所有納入研究均未見嚴(yán)重全身不良反應(yīng)的報(bào)道，多數(shù)不良反應(yīng)均無(wú)需特殊處理，由此可見單一塵螨變應(yīng)原舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎安全可靠。

AR是由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性炎性疾病，在SLIT治療過(guò)程中sIgE的變化方向目前尚無(wú)一致結(jié)論。Tonnel等[23]使用塵螨變應(yīng)原進(jìn)行為期1年的舌下免疫治療后，實(shí)驗(yàn)組血清sIgE顯著降低，而Wang等[18]進(jìn)行的塵螨變應(yīng)原舌下免疫治療AR的隨機(jī)對(duì)照研究卻未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血清sIgE水平在舌下免疫治療前、后及與安慰劑組相比存在差異。Radulovic S等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)包括各種過(guò)敏原的舌下免疫治療Meta分析結(jié)果亦顯示在SLIT治療后，與安慰劑組相比血清sIgE無(wú)顯著變化。我們的Meta分析結(jié)果也顯示經(jīng)塵螨變應(yīng)原舌下免疫治療后，安慰劑組與SLIT組血清sIgE無(wú)顯著差異。對(duì)于這樣的差異有研究認(rèn)為SLIT治療需在2～3年之后血清sIgE才會(huì)降低[25]，各研究結(jié)果的差異可能受到SLIT時(shí)間的影響。由此我們相信對(duì)于變應(yīng)性疾病，雖然血清IgE水平增高是I型變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但塵螨變應(yīng)原SLIT是否導(dǎo)致sIgE水平的降低或升高則有可能受到多種因素影響，如治療時(shí)間、患者免疫狀態(tài)、環(huán)境變應(yīng)原持續(xù)暴露等。鑒于各研究對(duì)slgE變化的臨床觀察結(jié)果不一致，因此目前塵螨變應(yīng)原sIgE水平監(jiān)測(cè)尚無(wú)法與舌下免疫治療臨床療效建立確定一致的關(guān)聯(lián)。

IgG4是IgG的一個(gè)亞型，近年來(lái)有關(guān)IgG4參與I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的研究已越來(lái)越被臨床重視。有研究顯示舌下免疫治療可提高IgG4水平，sIgG4可與sIgE競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合特異性抗原，并可作為封閉抗體與B細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞表面的低親和力的Fc受體結(jié)合，從而減少炎性細(xì)胞的活化及炎性介質(zhì)的釋放[26]。雖然越來(lái)越多的研究顯示SLIT治療后sIgG4濃度增加，但不同研究間差異較大，Tonnel等[23]進(jìn)行的RCT研究顯示塵螨變應(yīng)原SLIT治療1年后血清sIgG4水平未見明顯變化。Bush等[12]研究發(fā)現(xiàn)IgG4在塵螨變應(yīng)原低劑量SLIT組及安慰劑組均無(wú)明顯升高而在高劑量組卻顯著升高。亦有研究表明sIgG4水平增長(zhǎng)與免疫治療時(shí)間呈現(xiàn)出一定的正相關(guān)性[27]。而我們的Meta分析結(jié)果亦顯示在與安慰劑組相比時(shí)SLIT組sIgG4增長(zhǎng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此我們認(rèn)為塵螨變應(yīng)原SLIT治療過(guò)程中IgG4的升高與否可能具有時(shí)間及變應(yīng)原劑量依賴性。目前對(duì)于IgG4抗體的作用機(jī)制依然不甚明了，盡管其表現(xiàn)出保護(hù)作用，但其升高究竟是暴露于高劑量過(guò)敏原下的繼發(fā)性反應(yīng)結(jié)果還是SLIT的免疫調(diào)節(jié)結(jié)果，目前尚無(wú)一致的結(jié)論[24]。

本文對(duì)近幾年舌下含服塵螨制劑治療變應(yīng)性鼻炎的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了綜合分析，對(duì)各效應(yīng)指標(biāo)的納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)各研究間存在較大異質(zhì)性，I2波動(dòng)于53%～96%之間。這可能由于目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于舌下免疫治療缺乏一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，導(dǎo)致各研究的納入病例標(biāo)準(zhǔn)、治療劑量、治療時(shí)間及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及尺度不盡相同，由此造成了各研究之間較大的異質(zhì)性，為綜合分析造成困難，但這是目前階段尚無(wú)法避免的。

綜合以上，我們認(rèn)為塵螨變應(yīng)原制劑舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎安全有效，不但可以改善患者的主觀癥狀評(píng)價(jià)并可顯著減少一般藥物的使用量，不良反應(yīng)輕，其療效優(yōu)于傳統(tǒng)的藥物治療。血清學(xué)指標(biāo)sIgE及sIgG4雖對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的病理生理過(guò)程具有重要意義，但在舌下免疫治療過(guò)程中的變化方向目前尚無(wú)一致的結(jié)果，尚不足以成為預(yù)測(cè)及評(píng)估治療效果的指標(biāo)，其作用及變化機(jī)制仍有待探索。由于納入研究數(shù)量及質(zhì)量的問題，以上結(jié)論未來(lái)依然需要更多的高質(zhì)量RCT研究加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-07-12）