前哨淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人腋窩低位淋巴結(jié)清掃

溫 濤，方 珍， 王 科，佘秋熳， 鄭晶燕，黃凱明， 施 勇

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院麗水學(xué)院第一附屬醫(yī)院 麗水市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科乳腺疾病診治中心，浙江 麗水 323000）

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢手術(shù) （sentinel lymph node biopsy,SLNB）日趨成熟。SLN陰性病人無需進(jìn)一步行腋窩淋巴結(jié)清掃，已成共識[1-4]。但腋窩淋巴結(jié)存在“跳躍轉(zhuǎn)移”以及“轉(zhuǎn)移個體化”現(xiàn)象[5]，導(dǎo)致SLN陰性而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的發(fā)生。臨床上低估病理分期，降低治療強度，影響此類病人的預(yù)后。本研究對腋窩低位淋巴結(jié)解剖區(qū)域進(jìn)行邊界劃分，收集718例接受單純?nèi)榉壳谐瑫rSLN陰性的病人，術(shù)后均送檢腋窩低位淋巴脂肪組織，分析其臨床病理特征，探討腋窩低位淋巴結(jié)清掃的必要性和安全性。

資料與方法

ER-、PR-、HER2+。 ④三陰型：ER-、PR-、HER2-[9]。腫瘤部位分為外上、外下、內(nèi)下、內(nèi)上、乳頭乳暈區(qū)5個區(qū)域。

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2017年1月麗水市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科乳腺疾病診治中心及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科乳腺疾病診治中心行單純?nèi)榉壳谐瑫rSLN陰性的718例女性病人，均進(jìn)一步行腋窩低位淋巴結(jié)清掃術(shù)。平均年齡（57.1±12.2）（27~91）歲。病人穿刺病理或活檢病理檢查均證實為浸潤性乳腺癌。不包括：初診T4或Ⅳ期乳腺癌；接受新輔助治療；術(shù)前穿刺證實腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

二、研究方法

（一）腋窩SLNB

SLNB采用1%亞甲藍(lán)作為示蹤劑，注射用生理鹽水1∶1稀釋至0.5%。術(shù)前5~10 min將亞甲藍(lán)稀釋液4 mL注射于病人乳暈區(qū)3、6、9及12點位皮下，并行局部按摩。術(shù)中摘除藍(lán)染淋巴結(jié)、藍(lán)染淋巴管進(jìn)入的淋巴結(jié)及局部觸診質(zhì)硬可疑的淋巴結(jié)，作為SLN送快速冷凍病理檢查。SLN快速冷凍病理檢查結(jié)果陰性的病例，進(jìn)一步行單純?nèi)榉壳谐蠹右父C低位淋巴結(jié)清掃術(shù)[6-8]。

（二）腋窩低位淋巴結(jié)清掃

內(nèi)至前鋸肌外側(cè)緣，外至背闊肌前緣，自第2肋間臂神經(jīng)起，由上而下分離解剖。仔細(xì)解剖腋窩低位淋巴結(jié)區(qū)域。注意區(qū)域的筋膜與層次，保護第2肋間臂神經(jīng)，完整地剝離腋窩低位淋巴脂肪組織（見圖1）。切除標(biāo)本送檢常規(guī)石蠟切片及HE染色檢查。

（三）數(shù)據(jù)收集

采集病人的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、初潮年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤部位、腋窩淋巴結(jié)觸及情況、腫瘤直徑、病理類型、組織學(xué)分級。記錄脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、雌激素受體 （estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、HER2、Ki67 表達(dá)、分子分型、SLNB數(shù)目、腋窩低位淋巴結(jié)數(shù)目、腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目。采用2013年St Gallen國際乳腺癌專家共識分子分型標(biāo)準(zhǔn)。①Luminal A型：ER+、PR+、HER2-，Ki67低表達(dá)（＜14%）。 ②Luminal B 型分為：a.HER2 陰性型，ER+、PR+、HER2-，Ki67 高表 達(dá) （≥14%）；b.HER2 陽 性 型 ，ER+、PR+、HER2+，不論Ki67表達(dá)水平。③HER2過表達(dá)型：

圖1 腋窩低位淋巴結(jié)清掃邊界

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。采用頻率和百分比描述計數(shù)資料。采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗行單因素分析。樣本量n＜40或理論頻數(shù)T＜1時采用Fisher精確檢驗。多因素Logistic模型行回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、SLN陰性病人的腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

本研究718例乳腺癌病人行單純?nèi)榉壳谐?SLNB。病人均清掃腋窩低位淋巴脂肪組織和常規(guī)病理檢查。SLN檢出率95.7%（687/718），平均檢出（3.8±2.2）（0~15）枚，術(shù)中快速冷凍病理檢查結(jié)果均陰性。腋窩低位淋巴結(jié)檢出率95.5%（686/718），平均檢出腋窩低位淋巴結(jié)（9.4±5.7）（0~21）枚。 其中腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例（5.6%），陰性678例（94.4%）。腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人中，1枚轉(zhuǎn)移22例（55%），2 枚轉(zhuǎn)移11例（27.5%），≥3枚轉(zhuǎn)移7例（17.5）。

二、腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征的單因素分析

研究發(fā)現(xiàn)腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腋窩淋巴結(jié)觸及情況、SLNB數(shù)目、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、HER2、分子分型顯著相關(guān)。腋窩淋巴結(jié)不可觸及與可觸及的病人，腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為4.3%、17.4%，P＜0.001。 SLNB 數(shù)目為≤2、3～4、≥5 枚的病人，腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為9.6%、3.8%、4.1%，P=0.011。脈管癌栓陰性與陽性的病人，腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為4.7%、17.0%，P＜0.001。神經(jīng)侵犯陰性和陽性的病人，腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為5.1%、18.5%，P=0.003。HER2陰性和陽性的病人，腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為4.3%、9.0%，P=0.016。 分子分型為 Luminal A、Luminal B（HER2陰性）、Luminal B（HER2 陽性）、HER2 過表達(dá)、三陰型的病人轉(zhuǎn)移率分別為 6.6%、3.8%、11.3%、6.5%、2.3%，P=0.038。乳腺癌腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征的單因素分析見表1。

表1 乳腺癌腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征的單因素分析（n=718）

續(xù)表1 乳腺癌腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征的單因素分析（n=718）

三、腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征的多因素分析

選取單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的6個變量進(jìn)行多因素Logistic分析，包括腋窩淋巴結(jié)觸及情況、SLNB數(shù)目、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、HER2和分子分型。結(jié)果顯示，腋窩淋巴結(jié)觸及情況、SLNB數(shù)目、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯和分子分型具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。乳腺癌腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征的多因素分析見表2。

表2 乳腺癌腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征的多因素分析（n=718）

四、腋窩低位淋巴結(jié)清掃發(fā)生的并發(fā)癥與術(shù)后隨訪

腋窩低位淋巴結(jié)清掃病人術(shù)后恢復(fù)可，切口Ⅰ期愈合，均在術(shù)后1~2周拔出引流管。中位隨訪27.9個月，上肢淋巴水腫5例（0.7%）。無上肢功能障礙發(fā)生。上臂內(nèi)側(cè)及腋部皮膚感覺正常，均未出現(xiàn)局部皮膚麻木、感覺障礙等情況。14例病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中胸壁復(fù)發(fā)4例，骨轉(zhuǎn)移4例，肝轉(zhuǎn)移2例，對側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移4例，均未死亡。5例病人出現(xiàn)除乳腺癌外第二原發(fā)惡性腫瘤。3例病人死亡，死因均為心腦血管意外。

討 論

乳腺癌手術(shù)方式經(jīng)歷了從傳統(tǒng)根治術(shù)到擴大根治術(shù)、改良根治術(shù)、單純切除及保乳術(shù)的轉(zhuǎn)變，目前已逐漸轉(zhuǎn)向微創(chuàng)精準(zhǔn)醫(yī)療模式。腋窩淋巴結(jié)作為乳腺癌病人預(yù)后的重要因素之一[10]，其處理方式也隨之發(fā)生改變。SLNB目前已成為腋窩淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌病人腋窩處理的金標(biāo)準(zhǔn)[4，11]。Z0011臨床試驗研究（ACOSOG）結(jié)果顯示，對于 cT1-2N0、SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移的乳腺癌病人，接受保乳手術(shù)和術(shù)后放療，SLNB組與腋窩淋巴結(jié)清掃組相比較，其局部復(fù)發(fā)率、無病生存率、總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9，12-13]。SLN是原發(fā)腫瘤引流區(qū)域的特殊淋巴結(jié)，是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移必經(jīng)的第一站淋巴結(jié)。SLN作為阻止腫瘤細(xì)胞從淋巴道擴散的屏障，其臨床意義已受到重視[10]。但腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍存在“跳躍轉(zhuǎn)移”以及“轉(zhuǎn)移個體化”現(xiàn)象，導(dǎo)致SLN假陰性的發(fā)生。本研究SLN陰性而腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人40例，轉(zhuǎn)移率 5.6%（40/718），與國內(nèi)、外報道的平均水平（5%~7%）[14-15]一致。

若根據(jù)術(shù)中SLN結(jié)果決定是否施行腋窩淋巴結(jié)清掃，則可能低估了腋窩分期，降低治療強度，勢必影響此類病人的預(yù)后。腋窩淋巴結(jié)清掃雖能準(zhǔn)確評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生較多，如上肢淋巴水腫、局部疼痛、肩關(guān)節(jié)活動受限等[16-17]。腋窩清掃范圍越大，并發(fā)癥發(fā)生率越高[18]。腋窩低位淋巴結(jié)清掃既能彌補SLN假陰性帶來的低估后果，又能有效避免因不必要腋窩清掃而出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥。然而腋窩低位淋巴結(jié)的解剖區(qū)域目前尚未明確劃分，且腋窩低位淋巴結(jié)清掃的安全性和必要性目前也無明確證據(jù)。

由于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在“跳躍轉(zhuǎn)移”以及“轉(zhuǎn)移個體化”現(xiàn)象[5]，SLN必然存在假陰性的可能。本研究納入718例女性病人，SLN假陰性率為5.6%（40/718）。若根據(jù)術(shù)中SLN陰性結(jié)果而未進(jìn)一步行腋窩淋巴結(jié)清掃，則由于未準(zhǔn)確評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，可能導(dǎo)致臨床治療決策偏差。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腋窩淋巴結(jié)觸及情況、SLNB數(shù)目、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、HER2、分子分型顯著相關(guān)。術(shù)前腋窩淋巴結(jié)可觸及時，腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著增加（P＜0.001）。存在脈管癌栓，明顯增加腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P＜0.001）。神經(jīng)侵犯亦明顯增加腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 （P=0.003）。HER2陽性病人的腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增加（P=0.016）。分子分型為HER2過表達(dá)型病人的腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增加 （P=0.038）。多因素分析發(fā)現(xiàn)，腋窩淋巴結(jié)觸及情況、SLNB數(shù)目、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、分子分型為HER2過表達(dá)型是腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。對于有以上5類高危因素的病人，在SLN陰性的情況下進(jìn)一步行腋窩低位淋巴結(jié)清掃完全必要。

上肢淋巴水腫的發(fā)生跟手術(shù)時逆向腋窩淋巴結(jié)示蹤劑（axillary reverse mapping,ARM）顯示的引流上肢淋巴液的淋巴結(jié)清掃相關(guān)[19]，而ARM淋巴結(jié)位置基本位于腋靜脈下方、第2肋間臂神經(jīng)上方[20]。本研究將腋窩低位淋巴結(jié)解剖區(qū)域邊界定義為：上緣為第2肋間臂神經(jīng)，內(nèi)側(cè)為前鋸肌外側(cè)緣，外側(cè)至背闊肌前緣。本研究術(shù)后中位隨訪27.9個月，上肢淋巴水腫5例，發(fā)生率0.7%（5/718），有效地保留ARM淋巴結(jié)，顯著降低上肢淋巴水腫發(fā)生率。由于術(shù)中有效地保留第2肋間臂神經(jīng)，病人術(shù)后上肢內(nèi)側(cè)皮膚感覺功能正常，無局部皮膚麻木和感覺障礙等。術(shù)后切口均Ⅰ期愈合，均在術(shù)后1~2周拔除引流管。拔管時間未明顯延長。所以，對SLN陰性的病人進(jìn)行腋窩低位淋巴結(jié)清掃是安全的。

行單純?nèi)榉壳谐襍LN陰性的病人，5.6%存在腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于術(shù)前腋窩淋巴結(jié)可觸及、SLNB數(shù)目≤2枚、存在脈管癌栓、神經(jīng)侵犯或分子分型為HER2過表達(dá)型的病人，在SLN陰性時建議進(jìn)一步行腋窩低位淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究為回顧性，尚需前瞻性多中心臨床研究，驗證腋窩低位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素與遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及生存之間的關(guān)系。

部分?jǐn)?shù)據(jù)來源：上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫（Shanghai Jiaotong University Breast Cancer Database,SJTUBCDB）。

致謝：感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科乳腺疾病診治中心團隊提供的數(shù)據(jù)支持；感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科乳腺疾病診治中心沈坤煒、陳小松對本研究提供的幫助及支持。