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    激素受體陽性乳腺癌延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的共識(shí)和爭(zhēng)議

    2019-12-28 08:05:24綜述陳小松沈坤煒審校
    外科理論與實(shí)踐 2019年5期
    關(guān)鍵詞:莫昔芬內(nèi)分泌復(fù)發(fā)率

    李 帥 綜述 陳小松, 沈坤煒 審校

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心,上海 200025)

    70%的乳腺癌激素受體(hormone receptor,HR)陽性。內(nèi)分泌治療是HR陽性乳腺癌病人術(shù)后輔助治療的重要手段[1]。5年他莫昔芬治療可使HR陽性乳腺癌病人術(shù)后15年復(fù)發(fā)率降低13.2%、死亡率降低9.2%,復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低39%和30%[2]。對(duì)于絕經(jīng)后病人,相比于5年他莫昔芬治療,5年芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AI)治療可使乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率和死亡率進(jìn)一步降低3.6%和2.1%,復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低30%和15%[3]。

    2017年,EBCTCG基于88個(gè)臨床試驗(yàn)、62 923例雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽性早期乳腺癌病人的薈萃分析顯示,完成5年他莫昔芬治療的病人,乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至術(shù)后20年[4]。累計(jì)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤大小和淋巴結(jié)侵犯狀態(tài)相關(guān)。在腫瘤直徑<2 cm的病人中,淋巴結(jié)陰性、1~3枚淋巴結(jié)陽性和4~9枚淋巴結(jié)陽性的病人術(shù)后20年累計(jì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為13%、20%和34%。在腫瘤直徑>2 cm的病人中,術(shù)后20年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別是19%、26%和41%。

    如何進(jìn)一步降低完成5年內(nèi)分泌治療的HR陽性乳腺癌病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),是臨床醫(yī)師亟需解決的問題。近年來,延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療逐漸被臨床醫(yī)師接受和應(yīng)用。但對(duì)于哪些病人需延長(zhǎng)治療,以及延長(zhǎng)治療的最佳時(shí)間,仍存在較多爭(zhēng)議。因此,筆者將結(jié)合延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療相關(guān)的臨床試驗(yàn),對(duì)延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療病人的選擇,以及臨床病理因素和多基因陣列,指導(dǎo)延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的價(jià)值作一綜述。

    完成5年他莫昔芬治療后的延長(zhǎng)他莫昔芬治療

    ASCO指南對(duì)完成5年他莫昔芬治療的絕經(jīng)前病人,推薦繼續(xù)進(jìn)行5年他莫昔芬治療[5]。主要依據(jù)是2013年發(fā)表于Lancet的ATLAS研究以及2013年發(fā)表于J Clin Oncol的aTTom研究(見表1)。ATLAS研究證實(shí),5年他莫昔芬治療延長(zhǎng)至10年可進(jìn)一步降低乳腺癌復(fù)發(fā) [RR:0.84(0.76~0.94),P=0.002]和死亡風(fēng)險(xiǎn)[RR:0.87(0.78~0.97),P=0.01][6]。 與5年他莫昔芬治療相比,10年他莫昔芬治療可使乳腺癌術(shù)后15年復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低3.7%和2.8%。aTTom研究顯示,5年他莫昔芬治療延長(zhǎng)至10年可進(jìn)一步降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。

    與ATLAS研究和aTTom研究的結(jié)果不同,ECOG、Scottish和NSABP B14等研究顯示,5年他莫昔芬治療延長(zhǎng)至10年未能進(jìn)一步減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[8-10]?;谏鲜?個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示,在未選擇的病人中,延長(zhǎng)他莫昔芬治療不能進(jìn)一步降低乳腺癌復(fù)發(fā) [OR:0.89(0.76~1.05),P=0.17]和死亡風(fēng)險(xiǎn)[OR:0.99(0.84~1.16),P=0.88][11]。根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)的亞組分析顯示,僅淋巴結(jié)陽性的病人可從延長(zhǎng)他莫昔芬治療中獲益[OR:0.76(0.63~0.92)],淋巴結(jié)陰性的病人無顯著獲益[OR:0.93(0.76~1.14)]。 ATLAS 研究入組的病人48%為淋巴結(jié)陽性,NSABP B14研究入組的病人全為淋巴結(jié)陰性,提示NSABP B14研究入組病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于ATLAS研究的病人[6,10]。

    延長(zhǎng)他莫昔芬療程的同時(shí)伴隨他莫昔芬相關(guān)不良反應(yīng)的增加。ATLAS研究延長(zhǎng)他莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌[RR:1.74(1.30~2.34),P=0.000 2]和肺栓塞[RR:1.87(1.13~3.07),P=0.01]的風(fēng)險(xiǎn)均高于對(duì)照組[6]。同樣,NSABP B14研究延長(zhǎng)他莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加[RR:2.0(0.7~6.6)][10]。

    基于以上結(jié)果,完成5年他莫昔芬治療的淋巴結(jié)陽性病人可考慮延長(zhǎng)5年他莫昔芬治療。低危病人從延長(zhǎng)他莫昔芬治療中獲益小,且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高。因此5年他莫昔芬治療是低危病人的首選方案。不同的研究對(duì)低危的定義不同。目前臨床上常以腫瘤直徑<2 cm、腫瘤分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ki67低表達(dá)、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性為標(biāo)準(zhǔn)。2019年ASCO會(huì)議公布的Trans-aTTom研究顯示,除臨床病理因素,乳腺癌指數(shù)(breast cancer index,BCI)能預(yù)測(cè)完成5年他莫昔芬治療的病人延長(zhǎng)他莫昔芬治療的獲益[12]。綜合分析,對(duì)于高危病人,延長(zhǎng)5年他莫昔芬治療可使乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率降低10.2%[HR:0.35(0.15~0.86),P=0.027],低危病人則無明顯獲益[OR:1.07(0.69~1.65),P=0.768]。

    完成5年他莫昔芬治療后的延長(zhǎng)AI治療

    對(duì)于完成5年他莫昔芬治療的絕經(jīng)后病人,目前較一致的觀點(diǎn)是繼續(xù)5年AI治療[5,13-14],主要依據(jù)是MA.17、ABCSG 6a和NSABP B33等研究(見表2)。

    MA.17研究的早期分析顯示,與5年他莫昔芬治療相比,延長(zhǎng)5年來曲唑治療可改善無病生存期(DFS)[HR:0.58(0.45~0.76),P<0.001]和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期(DDFS)[HR:0.60(0.43~0.84),P=0.002]。 乳腺癌術(shù)后 9 年無病生存率和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率分別提高了4.6%和2.9%[15]。MA.17研究揭盲后,對(duì)照組60%的病人接受來曲唑治療。經(jīng)過5.3年隨訪,這部分病人的 DFS[HR:0.37(0.23~0.61),P<0.000 1]和 DDFS[HR:0.39(0.20~0.74),P<0.004]均優(yōu)于繼續(xù)接受安慰劑的病人[16]。MA.17研究結(jié)果的發(fā)表也使NSABP B33研究早期揭盲,對(duì)照組44%的病人選擇接受依西美坦治療。因此該研究未能顯示延長(zhǎng)5年依西美坦治療在總體人群中的療效,僅<60 歲(HR:0.53,P=0.06)、腫瘤直徑>2 cm(HR:0.49,P=0.04)、淋巴結(jié)陽性(HR:0.50,P=0.01)或先前輔助化療(HR:0.58,P=0.05)的病人顯著獲益[17]。ABCSG 6a研究完成 5年他莫昔芬治療的病人繼續(xù)接受3年阿那曲唑治療,結(jié)果表明乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別降低4.7%和3.4%[18]。2018年,SABCS報(bào)道了對(duì)12項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析。結(jié)果顯示,完成5年他莫昔芬治療后的絕經(jīng)病人,后續(xù)給予3~5年AI治療可使乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率降低3.6%,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低約 35%[RR:0.67(0.57~0.79),P<0.01][19]。

    以上結(jié)果支持,完成5年他莫昔芬治療的絕經(jīng)后病人,延長(zhǎng)3~5年AI治療,尤其對(duì)于<60歲、腫瘤直徑>2 cm、淋巴結(jié)陽性或存在接受化療危險(xiǎn)因素的病人。除臨床病理因素外,基于MA.17試驗(yàn)的研究顯示,BCI可作為完成5年他莫昔芬治療的病人延長(zhǎng)AI治療獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于高危病人,延長(zhǎng)5年AI治療可使乳腺癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)率降低16.5%[OR:0.35(0.16~0.75),P=0.007],低危病人則無顯著獲益[OR:0.68(0.31~1.52),P=0.35)][20]。

    表1 完成5年他莫昔芬治療后延長(zhǎng)他莫昔芬治療的臨床試驗(yàn)

    表2 完成5年他莫昔芬治療后延長(zhǎng)AI治療的臨床試驗(yàn)

    完成5年含AI治療后的延長(zhǎng)AI治療

    對(duì)于完成5年含AI治療的絕經(jīng)后病人,目前的觀點(diǎn)尚不完全統(tǒng)一。ASCO指南推薦淋巴結(jié)陽性的病人繼續(xù)5年AI治療,高危(T2/T3或腫瘤分級(jí)、多基因評(píng)分較高的T1c腫瘤)淋巴結(jié)陰性病人可考慮繼續(xù)5年AI治療,低危(T1a/T1b或腫瘤分級(jí)、多基因評(píng)分較低的T1c腫瘤)淋巴結(jié)陰性病人不應(yīng)常規(guī)延長(zhǎng)治療[21]。ESMO指南認(rèn)為AI治療的最佳方案和療程仍未知,超過5年AI治療的獲益很小,推薦與中、高危病人討論延長(zhǎng)治療方案[13]。NCCN指南則認(rèn)為,完成5年含AI或2~3年他莫昔芬治療的病人可考慮繼續(xù)5年AI治療[14]。

    MA.17R研究在先前接受4.5~6.0年他莫昔芬的絕經(jīng)后病人中,評(píng)估10年AI與5年AI治療的療效(見表3)。結(jié)果顯示,延長(zhǎng)5年來曲唑治療顯著改善病人的DFS[HR:0.66(0.48~0.91),P=0.01]。獲益主要是對(duì)側(cè)乳腺癌減少。延長(zhǎng)5年AI治療組和對(duì)照組病人的對(duì)側(cè)乳腺癌年發(fā)病率分別為0.21%和 0.49%[HR:0.42(0.22~0.81),P=0.000 7][22]。

    NSABP B42和N SAS BC 05研究比較了延長(zhǎng)5年AI與不延長(zhǎng)AI治療的療效。這些研究證實(shí),延長(zhǎng)5年AI治療可減少乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。NSABP B42研究表明,相比于對(duì)照組,延長(zhǎng)5年來曲唑治療顯著改善病人的無乳腺癌間期(breast cancet free interval,BCFI)[HR:0.71(0.56~0.89),P=0.003]和 DDFS[HR:0.72(0.53~0.97),P=0.03]。 乳腺癌術(shù)后 12 年復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別下降了3.3%和1.9%[23]。2018年,SABCS報(bào)道了N SAS BC 05研究的結(jié)果。該研究表明,阿那曲唑療程延長(zhǎng)至10年可以使乳腺癌術(shù)后10年DFS提高7.5%[24]。

    亦有學(xué)者認(rèn)為,較長(zhǎng)的延長(zhǎng)方案與較短的延長(zhǎng)方案效果相似。IDEAL和ABCSG-16研究顯示,與延長(zhǎng)2~3年AI治療相比,延長(zhǎng)5年AI治療未能顯著改善總體人群的DFS。亞組分析也未見明顯獲益人群[25-26]。DATA研究納入1 912例完成2~3年他莫昔芬治療的病人,分別繼續(xù)6年或3年阿那曲唑治療。兩組病人的DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。亞組分析顯示,腫瘤直徑>2 cm[HR:0.72(0.51~0.98)]、淋巴結(jié)陽性[HR:0.75(0.56~1.00)]和先前輔助化療[HR:0.68(0.49~0.92)]的病人獲益明顯。2019年ASCO會(huì)議公布了GIM4研究8年的隨訪結(jié)果。HR陽性的病人接受2~3年他莫昔芬治療后,序貫5年或2~3年來曲唑治療,DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

    2018年,SABCS報(bào)道的薈萃分析顯示,完成5年他莫昔芬序貫AI治療的絕經(jīng)后病人,延長(zhǎng)3~5年AI治療可使乳腺癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 2.1%[RR:0.82(0.73~0.93),P=0.002]。對(duì)于完成5年AI治療的病人,延長(zhǎng)3~5年AI治療僅能使乳腺癌術(shù)后 10 年復(fù)發(fā)率降低 1.2%[RR:0.76(0.61~0.95),P=0.02][19]。

    延長(zhǎng)AI治療的同時(shí),伴隨骨相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的增加。在MA.17R試驗(yàn)中,延長(zhǎng)來曲唑療程顯著增加骨質(zhì)疏松(12% 比 9%,P=0.01)、骨折(14%比 9%,P=0.001)和骨痛(18%比14%,P=0.01)等不良反應(yīng)的發(fā)生率[22]。此外,延長(zhǎng)AI治療使心血管事件[OR:1.18(1.00~1.40),P=0.05]和終止治療[OR:1.45(1.25~1.68),P<0.001]的發(fā)生率增加[29]。

    以上結(jié)果提示,完成5年含AI治療的絕經(jīng)后病人可從延長(zhǎng)3~5年AI治療中獲益,尤其對(duì)于腫瘤直徑>2 cm、淋巴結(jié)陽性或存在接受輔助化療高危因素的病人。低危病人的獲益小,且骨相關(guān)不良反應(yīng)增加,5年AI治療或他莫昔芬序貫AI治療是低危病人的首選方案。2019年,ASCO報(bào)道的一項(xiàng)關(guān)于臨床治療5年后評(píng)分(CTS-5)預(yù)測(cè)ER陽性乳腺癌遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究表明,CTS-5能有效預(yù)測(cè)乳腺癌晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),低風(fēng)險(xiǎn)病人無必要延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療療程[30-31]。

    表3 完成5年含AI治療后延長(zhǎng)AI治療的臨床試驗(yàn)

    HR陽性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的發(fā)展方向

    高危病人延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的必要性已成為共識(shí),但目前仍缺乏有效的預(yù)后和療效預(yù)測(cè)工具。結(jié)合臨床病理因素和多基因陣列檢測(cè)進(jìn)行乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層,將為延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的臨床決策提供更多指導(dǎo)[32-33]。

    乳腺癌的輔助治療主要以免疫組織化學(xué)確定的分子分型為依據(jù)。2012年,Curtis等[34]根據(jù)體細(xì)胞基因拷貝數(shù)變化將乳腺癌分為11種IntClust亞型。相比于以免疫組織化學(xué)為依據(jù)的分子分型,IntClust分型可提供更豐富的預(yù)后信息。 對(duì)于 ER 陽性/HER2陰性的病人,IntClust-1、2、6、9亞型病人的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)高于IntClust-3、7、8、4ER陽性亞型[35]。高危亞型可能從延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療中獲益,低危亞型則無需延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療。

    此外,乳腺癌發(fā)生和發(fā)展受到一系列內(nèi)在和外在因素的調(diào)控,僅阻斷ER途徑不能完全消除乳腺癌的復(fù)發(fā)。內(nèi)分泌治療聯(lián)合針對(duì) HER2、CDK4/6、PI3K、mTOR 和 PD-1/PD-L1等的靶向治療也是未來HR陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療新的方向。

    總之,HR陽性乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病。年齡、月經(jīng)、淋巴結(jié)、腫瘤大小和等級(jí)以及分子亞型是影響病人預(yù)后和治療反應(yīng)的重要因素。臨床試驗(yàn)顯示,延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療可降低HR陽性乳腺癌病人的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn),但目前對(duì)于哪些病人需延長(zhǎng)治療以及延長(zhǎng)治療的最佳時(shí)間尚未達(dá)成共識(shí)。根據(jù)臨床指標(biāo)或基因檢測(cè),對(duì)于高危且耐受良好的病人,可考慮延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療,低?;虿荒苣褪艿牟∪藙t不應(yīng)延長(zhǎng)治療。

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