乳腺癌病人前哨淋巴結1～2枚轉移、未行腋窩淋巴結清掃：影響因素和預后

陳小松， 吳佳毅， 黃 歐， 何建蓉， 朱 麗， 李亞芬， 陳偉國， 沈坤煒

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

前哨淋巴結活檢 （sentinel lymph node biopsy,SLNB）是腋窩淋巴結(axillary lymph node,ALN）陰性乳腺癌病人的標準ALN手術方式。對于前哨淋巴結（sentinel lymph node,SLN）陰性病人，可免除進一步腋窩淋巴結清掃 （axillary lymph node dissection,ALND）[1]。 ACOSOG Z0011 研究證實，對于臨床 ALN 陰性、cT1-2、SLN 1～2枚轉移，且接受保乳和術后放療的乳腺癌病人，進一步ALND并不提高局部控制率和總生存率。因此對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人，可豁免ALND[1-2]。但目前臨床實踐并不是所有滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人均按其手術方式處理，部分病人仍接受ALND。同時，目前尚缺乏我國女性乳腺癌病人相關的研究報道。故本研究擬入組滿足ACOSOG Z0011試驗條件的乳腺癌病人，分析影響其未接受進一步ALND的相關因素，并隨訪其預后，為臨床的進一步治療提供幫助。

資料與方法

一、病人特征和分組

入組2012年1月至2019年8月，在我院乳腺疾病診治中心接受手術治療的女性浸潤性乳腺癌病人。對于ALN手術，首先接受SLNB。SLN術中冷凍病理檢查或術后石蠟病理檢查證實為1～2枚轉移，后續(xù)接受或不接受ALND。其他入組標準包括：cT1-2N0、超聲檢查ALN陰性或可疑但細針穿刺陰性、未接受新輔助治療、非多灶性或多中心病灶、接受保乳手術治療和術后接受放療。所有病人信息及治療、隨訪信息均來自上海交通大學乳腺癌數據庫（ShanghaiJiao Tong University BreastCancer Database,SJTU-BCDB）。SLN陽性未行進一步ALND為SLNB組，接受進一步ALND為ALND組。

二、分子分型

激素受體（hormonal receptor，HR）陽性包括雌激素受體 （estrogen receptor，ER）或孕激素受體（progesterone receptor,PR）陽性。 Luminal型乳腺癌為 HR+/HER2-。三陰型乳腺癌 （triple negative breast cancer，TNBC）為 HR-/HER2-。 HER2 陽性乳腺癌為任何HR狀態(tài)/HER2+。Ki67高表達界值為14%，Ki67＜14%為低表達。

三、SLNB

對于臨床ALN陰性乳腺癌病人，行SLNB前，以生理鹽水1∶1稀釋亞甲藍，在同側乳房皮下或乳暈區(qū)注射2 mL，注射后局部按摩5～8 min。術中切開腋窩皮膚和皮下脂肪后，切取藍染的淋巴結為SLNB。對于術中可觸及的腫大淋巴結亦一并切除。以上兩組淋巴結記為SLN。術中SLN行冷凍病理檢查，術后再行石蠟病理檢查，陽性為SLN轉移。SLN轉移個數以最終石蠟病理報告為準；SLN轉移比例按照SLN轉移個數/SLN總個數計算，根據其比例，將病人分為＜1/3、1/3～2/3 和＞2/3 三組。

四、統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。病人的臨床病理指標、術后復發(fā)和死亡采用描述性分析。SLNB和ALND組間指標差異及影響術后輔助化療的因素，采用卡方檢驗，并進一步行Logistic回歸多因素分析。用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及95%CI表示。所有統計均為雙側檢測。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床病理特征

本研究共161例SLN 1～2枚轉移病人，SLNB組和ALND組分別有78（48.4%）和83（51.6%）例。平均年齡（52.7±12.9）歲，其中≥65 歲 29（18.0%）例。腫瘤分期為T1和T2的分別為108（67.1%）和53（32.9%）例。 134（83.2%）例有 1枚 SLN 轉移，27（16.8%）例有SLN 2枚轉移。按SLN陽性/總SLN數比值進行三分類，分別為＜1/3比值125（77.6%）例、1/3～2/3 比值 19（11.8%）例和＞2/3比值 17（10.6%）例。137（85.1%）例表達ER，HER2陽性比例為13.7%（22例）。Luminal A、B 型、TNBC 和 HER2陽性乳腺癌病人分別為 123（76.4%）、12（7.5%）和 22（13.7%）例。按手術年份進行分類，分別有32、42、44和43例在2012～2013 年 、2014～2015 年 、2016～2017 年 和2018～2019年接受手術（見表1）。在83例接受進一步ALND的病人中,在總ALN轉移負荷方面，79例（95.2%）病人術后總 ALN轉移為 1～2枚，4例（4.8%）總ALN轉移為3枚；在清掃標本中發(fā)現11例（13.3%）有非SLN轉移。

表1 臨床病理特征[n(%)]

二、SLNB組和ALND組臨床病理特征差別

SLNB和ALND組病人在體質量指數、月經狀態(tài)、乳腺癌/卵巢癌家族史、腫瘤位置、病理類型、腫塊直徑、脈管癌栓、組織學分級、SLN轉移比例、SLN轉移個數、PR、HER2、Ki67以及分子分型方面差異無統計學意義（P＞0.05）（見表 1）。 年齡（P=0.044）、ER 表達（P=0.040）及手術年份（P＜0.001）在 SLNB和ALND組間差異具有統計學意義（見表1）。SLNB組的平均年齡為（54.7±13.5）歲，高于 ALND組的（50.7±12.1）歲；≥65歲的病人在兩組的比例分別為25.6%（20例）和10.8%（9例）。ALND組有17例（20.5%）ER陰性，高于SLNB組的7例 （9.0%）。2012～2013年期間接受手術的 32例，僅 4例（12.5%）未行進一步 ALND；而 2018～2019年接受手術治療的43例病人中，未行ALND有36例（83.7%）（見圖 1）。

對年齡分類等3個單因素分析P值不超過0.05的指標行多因素分析發(fā)現，對于滿足ACOSOG Z0011條件的病人，僅手術年份是SLN 1～2枚轉移、未行 ALND 的獨立影響因素（P＜0.001），而年齡以及ER表達與進一步ALND無顯著相關。相比2012～2013年期間接受手術的病人，有更多病人在 2014～2015 年 （OR=5.07,95%CI：1.46～17.65,P=0.011）、2016～2017 年（OR=6.78,95%CI：1.97～23.32,P=0.002） 以及 2018～2019 年 （OR=39.47,95%CI：10.15～153.57,P＜0.001）期間未行進一步 ALND（見表 2）， 分別有 17 例 （17/42，40.5%）、21 例（21/44，47.7%）和 36 例（36/43， 83.7%）。

表2 乳腺癌病人臨床病理指標與未行進一步ALND的多因素分析

三、SLNB組與ALND組輔助化療和預后差異

共14（8.7%）例術后未接受輔助化療。SLNB組有14.1%（11例）未行輔助化療，高于ALND組的3.6%（3 例）（P=0.018）（見圖 2）。 單因素分析，發(fā)現年齡（P＜0.001）、月經狀態(tài)（P=0.016）和 ALN 手術方式（P=0.018）與術后輔助化療相關。多因素分析發(fā)現，年齡是病人輔助化療的獨立影響因素 （P＜0.001），而ALN手術方式不與輔助化療相關（P=0.169）。

圖1 乳腺癌病人接受SLNB和ALND手術在不同年份的分布情況

圖2 SLNB和ALND組乳腺癌病人化療的例數

表3 復發(fā)和死亡事件

將入組且術后隨訪超過1年的131例病人納入預后分析，SLNB和ALND組分別有51和80例。中位隨訪42.0個月，9例復發(fā)，2例死亡。在SLNB組6例（11.8%）復發(fā)病人中，3、2和1例分別為遠處轉移、局部復發(fā)和第二原發(fā)腫瘤，其中同側ALN和胸壁復發(fā)各1例；而在ALND組的3例（3.8%）復發(fā)中，2例和1例分別為遠處轉移和第二原發(fā)腫瘤，無ALN復發(fā)。SLNB和ALND組各有1例因乳腺癌遠處轉移后死亡（見表3）。

討 論

SLNB是臨床ALN陰性乳腺癌病人的標準手術方式，對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件SLN 1～2枚轉移的病人，進一步ALND較單純SLNB并未顯著改善預后[2]。目前臨床已常規(guī)推薦[1]，但在中國乳腺癌人群中應用較少。本研究共入組161例滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人，其中78例未行進一步ALND，并發(fā)現其與手術年份相關。從2012～2013年的 12.5%，上升到 2018～2019年的83.7%。SLNB和ALND組病人均具有較好的局部控制率，僅2例在SLNB組發(fā)生局部復發(fā)。

乳腺癌手術治療從“最大的可耐受”發(fā)展到目前的“最小的有效治療”[3]。對于ALN手術的處理，從原先的ALND、內乳淋巴結清掃到目前的SLNB。NSABP B32研究證實，對于臨床ALN陰性的病人，SLNB與ALND具有相似的預后[4]。在此基礎上，針對cT1-2N0、接受保乳和計劃放療的乳腺癌病人，ACOSOG Z0011試驗證實，對于SLN 1～2枚轉移的病人，SLNB組和ALND組具有相似的10年ALN復發(fā)率。提示對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人，可豁免ALND[5]。IBCSG 23-01試驗發(fā)現，對于SLN微轉移的病人，進一步ALND不提高病人的局控率和總生存[6]。本研究161例滿足ACOSOG Z0011試驗入組標準的病人，78（48.4%）例未行進一步ALND，低于國外報道的約80%未行ALND，可能與外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011試驗結果的認可，以及與病人溝通以及放療等學科溝通有關[7-10]。對于在2018～2019年接受手術治療的病人，筆者發(fā)現未行ALND的比例為83.7%，接近國外研究報道，提示外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011試驗結果認可后，逐漸增加其在臨床的應用。本研究中位隨訪42.0個月，共有9例復發(fā)，其中胸壁復發(fā)和ALN復發(fā)各1例，均在SLNB組，但由于其隨訪病人數較少，兩組事件數均較少，尚不能就兩組的復發(fā)率做統計比較。

對于SLN 1～2枚轉移且滿足ACOSOG Z0011試驗條件的乳腺癌病人，哪些因素會影響醫(yī)師未行后續(xù)ALND？本研究單因素分析發(fā)現，年齡大、ER陽性以及手術年份近是影響病人未行ALND的相關因素。多因素分析發(fā)現，只有手術年份是影響病人未行進一步ALND的相關因素（P＜0.001），單純 SLNB比例從 2012～2013年的 12.5%，上升到 2018～2019年的 83.7%。Howard等[11]根據SEER數據庫分析發(fā)現，對于SLN 1～2枚轉移的病人，在2010年ASCO會議報道以及2011年發(fā)表ACOSOG Z0011正式結果后，ALND比例即發(fā)生顯著下降。對比2008年，2012年ALND比例下降比值達到32.6%，提示臨床外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011結果較為信服，結果公布后即改變臨床實踐。來自荷蘭的研究顯示，對于cT1-2N0、SLN陽性的乳腺癌病人，ALND比例從2011年的75%下降到2015年的17%。除手術時間外，年輕、浸潤性小葉癌、高組織學分級（低分化）和非教學醫(yī)院手術是影響不豁免ALND的因素[12]。

對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件的乳腺癌病人，行進一步ALND，有27%的病人有額外的ALN轉移[2]。在IBCSG 23-01試驗中，對于SLN微轉移的病人，有13%的病人有非SLN轉移[6]。本研究83例接受后續(xù)ALND的病人中，有11例(13.3%)存在非SLN轉移，低于ACOSOG Z0011試驗的27%，可能與本研究入組病人脈管癌栓比例低、且超聲檢查均為陰性相關。筆者既往研究發(fā)現，對于cT1-2、ALN陰性的病人，如其超聲檢查ALN陰性，SLN陽性率為16.5%，非SLN轉移比例為19.6%；如超聲檢查ALN可疑，但細針穿刺陰性的病人，其SLN陽性率為21.5%，非SLN轉移比例為12.5%，提示本組病人非SLN陽性率較低可能與術前ALN超聲檢查相關[13]。

乳腺癌輔助化療與原發(fā)腫瘤的分子分型、解剖學分期以及病人意愿相關[14]。對于SLN 1～2枚轉移的病人，額外ALN轉移數目的檢出，是否會影響病人輔助化療的決策？ACOSOG Z0011試驗發(fā)現，SLNB和ALND組病人接受術后輔助化療的比例分別為57.9%和58.0%，未見差異有統計學意義[2]。在IBCSG 23-01試驗中，對于SLN微轉移的病人，SLNB和ALNB組術后接受輔助化療的比例差異無統計學意義，分別為22%和23%[6]，提示對于SLN陽性的病人，輔助化療的選擇根據SLN狀態(tài)和分子分型等因素即可決定，額外ALN轉移的檢出，不影響其輔助化療方案的制定。本研究共147例（91.3%）術后接受輔助化療，高于ACOSOG Z0011的58%，可能與其組織學分級高、ER陰性率高以及T2病人多相關。SLNB組未行輔助化療的比例高于ALND組 （14.1%比3.6%，P=0.018），可能與SLNB組年齡較大相關，≥65歲的病人比例在SLNB組為25.6%，高于ALND組的10.8%。但多因素分析顯示，影響術后輔助化療的獨立影響因素為年齡，與ALN手術方式無關。

ACOSOG Z0011試驗的10年隨訪發(fā)現，SLNB和ALND組病人的淋巴結復發(fā)率均較低，分別為1.5%和0.5%[5]。本研究中位隨訪42個月，僅1例SLNB組病人發(fā)生同側ALN復發(fā)，復發(fā)率為1.3%。如延長隨訪時間，SLNB組是否有更高的ALN復發(fā)率？ACOSOG Z0011試驗發(fā)現，在7例淋巴結復發(fā)病人中，僅1例發(fā)生在術后5年，提示淋巴結復發(fā)較多發(fā)生在術后5年內，延長隨訪時間對于淋巴結復發(fā)率的檢出價值不大[5]。除局部區(qū)域復發(fā)外，SLNB組有3例發(fā)生遠處轉移，而ALND組為2例。兩組各有1例死亡，提示進一步ALND可能并不改善此類病人的預后，待擴大樣本量后進一步分析驗證。

本研究發(fā)現，對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人，具有較低的ALN復發(fā)率，進一步ALND并不提高其預后，待進一步研究證實。