小劑量甲氨蝶呤引起中毒性表皮壞死松解型藥疹一例

魏威勝　張嬌

【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;中毒性表皮壞死松解癥

中圖分類號(hào)：R758.25 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.11.018

中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是一種嚴(yán)重的重癥藥疹，臨床少見，近年國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道中，因較小劑量的甲氨蝶呤（MTX）導(dǎo)致的TEN更為罕見。本例患者因系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）使用小劑量MTX后，迅速出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解型藥疹，發(fā)病急且病情重，皮損累及全身皮膚約33%，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白沖擊治療后，預(yù)后良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例介紹

患者女，13歲，因全身泛發(fā)性紅斑、水皰、糜爛伴發(fā)熱1周，于2018年6月1日入院。3年前，患者面部出現(xiàn)蝶形紅斑，日曬后加重，確診為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，并一直在門診定期復(fù)診。1周前，患者口服的強(qiáng)的松減量至每天28 mg，并加用甲氨蝶呤7.5 mg靜脈輸液，次日，患者的雙手背、耳廓出現(xiàn)水腫性紅斑、斑丘疹，逐漸蔓延至全身，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.0～38.5℃之間，門診擬“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”收入院?；颊咂鸩∫詠恚裆锌?、食欲不振、睡眠可，大小便正常，近一個(gè)月體重增加4 kg。體檢：面頸部、胸背部、四肢水腫性紅斑、斑丘疹，部分融合成片，見少許水皰，部分糜爛，表面結(jié)淡黃色痂，皮損面積約占全身皮膚33%（見圖1）。

入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.52×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.57×1012/L，血紅蛋白 111.00 g/L，中性粒細(xì)胞絕對值 1.35×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值 0.72×109/L;電解質(zhì)六項(xiàng)：總鈣 2.20 mmol/L，磷 1.25 mmol/L;免疫五項(xiàng)：C4 0.15 g/L。自身免疫抗體：ANA定量-免疫熒光法 1∶1000陽性，粗顆粒型，nRNP/Sm-免疫印跡法陽性，Sm-免疫印跡法弱陽性，SS-A-免疫印跡法陽性;促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH） 0.32 pmol/L。甲氨蝶呤血藥濃度<0.05 μmol/L，尿蛋白定量、肝功、腎功、血沉、風(fēng)濕三項(xiàng)、血葡萄糖、乙肝兩對半、尿紅細(xì)胞位相抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體及心電圖、胸片等未見明顯異常。皮損組織病理檢查見圖2。最終診斷：（1）中毒性表皮松解型藥疹;（2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡。入院治療：予甲潑尼龍80 mg/d，免疫球蛋白（IVIG）15 g/d沖擊治療5天，頭孢曲松鈉抗感染，美能片調(diào)節(jié)免疫抗炎，泮托拉唑護(hù)胃，鈣爾奇D補(bǔ)鈣，補(bǔ)達(dá)秀補(bǔ)鉀，外用尿囊素、他克莫司乳膏等治療，5天后，頭頸、胸背部四肢紅斑減少，水皰漸消退干涸（見圖1），2周后出院。

2 討論

MTX是二氫葉酸還原酶拮抗劑，是一種療效好、價(jià)格低廉、耐受性好的抗風(fēng)濕藥，是大多數(shù)中度活動(dòng)性SLE的首選方案[1]。國外Carneiro等[2]報(bào)道，每周15～20 mg的小劑量MTX可有效控制SLE的發(fā)熱、皮疹及關(guān)節(jié)炎等癥狀，不良反應(yīng)輕，耐受性好，在臨床上有助于降低患者糖皮質(zhì)激素治療的劑量。MTX亦有毒副作用及免疫介導(dǎo)的藥敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜的損害和肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等，嚴(yán)重者出現(xiàn)骨髓抑制，可并發(fā)感染而導(dǎo)致死亡[3]。

TEN是一種嚴(yán)重的重癥藥疹，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有學(xué)者認(rèn)為與TEN患者的遺傳易感性及免疫學(xué)機(jī)制密切相關(guān)，藥物的活性代謝產(chǎn)物對角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，之后在單核巨噬細(xì)胞、體液免疫及多種細(xì)胞因子等免疫反應(yīng)的共同作用下導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞廣泛凋亡。臨床上TEN發(fā)病率雖然不高，為每百萬人口為0.4～1.2[4]，但發(fā)病急，進(jìn)展快，皮損重，并發(fā)癥較多，容易導(dǎo)致肝腎功能損害、水電解質(zhì)紊亂等，病死率高達(dá)25%～50%[5]。

近年國外Sancheti等[6]亦有低劑量MTX治療紅斑狼瘡致TEN的個(gè)案報(bào)道，Chen等[7]報(bào)道了甲氨蝶呤導(dǎo)致的表皮壞死共24例，國內(nèi)的段云等人[8]報(bào)道大劑量MTX化療，并發(fā)中毒性大皰表皮松解型藥疹2例，均死亡。郭群依等[9]報(bào)道甲氨蝶呤致TEN 4例，其中2例死亡。所以在臨床工作中，我們遇見SLE患者并發(fā)TEN應(yīng)積極尋找病因，如果用MTX后出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)明確診斷和規(guī)范治療，避免延誤病情。目前TEN治療的藥物選擇主要包括糖皮質(zhì)激素和IVIG，其中IVIG 建議總量為2～3 g/kg;使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)、胃腸道出血及死亡率增加，而國內(nèi)的北京協(xié)和醫(yī)院總結(jié)了82例SJS/TEN經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為激素具有抗過敏、抗休克、抗?jié)B出作用，聯(lián)合IVIG的效果更好[10]。

本例患者入院后在皮膚科層流病房隔離治療，大劑量的糖皮質(zhì)激素和靜脈注射用IVIG沖擊治療、抗感染支持治療和水化、堿化尿液以促進(jìn)排泄，加強(qiáng)皮膚護(hù)理換藥，治療效果良好，并沒有出現(xiàn)明顯的感染、胃腸道出血、骨骼抑制等繼發(fā)損害。

參 考 文 獻(xiàn)

[1]Pego-Reigosa JM，Cobo-Ibáez T，Calvo-Alén J，et al.Efficacy and safety of nonbiologic immunosuppressants in the treatment of nonrenal systemic lupus erythematosus： A systematic review[J]. Arthritis Care & research，2013，65（11）：1775-1785.

[2]Carneiro JR，Sato EI.Double blind，randomized，placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erythematosus[J].J Rheumatol，1999，26（6）：1275-1279.

[3]周亮，衛(wèi)晉菲，王心慧，等.甲氨蝶呤國外不良反應(yīng)及處置研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2013，16（11）：1074-1076.

[4]姚唯一，潘倩，張安平.SJS/TEN分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展[C]//中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十八次全國皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)，論文匯編，北京：2012.

[5]吳志華.現(xiàn)代皮膚性病學(xué)[M].廣州：廣東人民出版社，2000：184，192.

[6]Sancheti K，Podder I，Gharami RC.Toxic Epidermal Necrolysis Like Reaction due to Low-dose Methotrexate in a Case of Cutaneous Lupus Erythematosus：A Rare Occurrence[J]. Indian J Dermatol，2016，61（1）：102-104.

[7]Chen TJ，Chung WH，Chen CB，et al.Methotrexate-induced epidermal necrosis： A case series of 24 patients[J].Journal of the American Academy of Dermatology，2017，77（2）：247-255.

[8]段云，陳書長，周道斌，等.大劑量甲氨蝶呤（MTX）化療引發(fā)中毒性大皰表皮松解型藥疹兩例報(bào)道[C]//中國抗癌學(xué)會(huì).中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心第五屆學(xué)術(shù)年會(huì)論文集.上海：2001.

[9]郭群依，馮長偉.甲氨蝶呤致中毒性表皮壞死松解癥4例臨床分析[J].腫瘤學(xué)雜志，2011，17（4）：301-302.

[10]Chen J，Wang B，Zeng Y，et al.High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Chinese patients：a retrospective study of 82 cases[J].Eur J Dermatol，2010，20（6）： 743-747.

（收稿日期：2019-08-05 修回日期：2019-08-30）

（編輯：潘明志）

作者簡介：魏威勝，男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士。E-mail：64920649@qq.com

[本文引用格式]魏威勝，張嬌.小劑量甲氨蝶呤引起中毒性表皮壞死松解型藥疹一例[J].右江醫(yī)學(xué)，2019，47（11）：878-880.