帕金森病異動癥危險因素的研究

張 敏 朱紅燦 劉金玲 祝清勇

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種病因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，50多年來，左旋多巴(levodopa，LD)一直是公認的治療該疾病最有效的藥物[2-3]，而該藥物長期應(yīng)用可能會導(dǎo)致運動并發(fā)癥的發(fā)生。異動癥是一種較為嚴重的帕金森病運動并發(fā)癥類型，為一種舞蹈樣、肌張力障礙樣或簡單重復(fù)的幅度較大的不自主動作，將不同程度的影響著患者生活質(zhì)量。本研究通過尋找與異動癥發(fā)生相關(guān)的獨立危險因素并進一步探討兩者之間的關(guān)系，以便為臨床中實施合理化治療、降低其發(fā)生率提供有用信息。

1 資料與方法

1．1研究對象收集自2017-01-2018-12在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院且確診為PD的149例患者，起病年齡(56.26±7.89)歲，其中男77例，女72例；合并異動癥者21例，起病年齡(52.05±5.38)歲，男6例，女15例；不合并異動癥者128例，起病年齡(56.70±8.09)歲，男71例，女57例。所有患者符合以下條件：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)國際運動障礙協(xié)會(MDS)最新標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)性PD者；②服用左旋多巴藥物有效且至少應(yīng)用2個月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；②伴嚴重認知功能障礙或不能配合檢查及問卷調(diào)查的合并其他精神類疾病者；③伴較嚴重的全身性疾病或曾行DBS手術(shù)者。所有患者在參與研究之前均簽署了書面知情同意書。

1．2研究方法所有患者由?？漆t(yī)師進行詳細的資料采集、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及量表評估。首先采用UPDRS IV判斷患者病程中是否出現(xiàn)異動癥，將其分為異動癥組與無異動癥組并記錄并發(fā)癥出現(xiàn)的時間，詳細記錄2組患者以下資料：(1)一般情況：性別、年齡、體質(zhì)量、起病年齡、有無吸煙史飲酒史；(2)并發(fā)癥：是否合并高血壓、糖尿病、HP感染、泌尿系感染、焦慮抑郁；(3)臨床亞型：以靜止性震顫為主或以運動遲緩為主；(4)病情嚴重程度判斷：分別采用帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRSIII)、H-Y分級進行病情嚴重程度的評估；⑤詳細記錄左旋多巴藥物使用情況：如LD療程、每日LD等效劑量[4]、LD日均劑量、LD每公斤體質(zhì)量劑量、病程中是否聯(lián)合應(yīng)用多巴胺受體激動劑。

1．3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。各因素進行2組間差異性比較，其中定量資料符合正態(tài)分布且方差齊性采用獨立樣本t檢驗，不符合者則采用Mann-WhitneyU檢驗；定性資料若所有單元格理論頻數(shù)>5，則2組差異性比較采用χ2檢驗；通過單因素及多因素Logistic回歸分析篩選出異動癥的獨立危險因素。

2 結(jié)果

2．12組人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料比較2組患者在體質(zhì)量、起病年齡、既往有吸煙飲酒史，合并高血壓糖尿病等并發(fā)癥、臨床亞型上無統(tǒng)計學(xué)差異，而在性別、年齡、病情嚴重程度、聯(lián)合應(yīng)用多巴胺受體激動劑 、LD療程、每日LD等效劑量、LD日均劑量、LD每公斤體質(zhì)量劑量上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 各因素在2組間人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料比較

注：a：定量資料符合正態(tài)分布且方差齊，x表示平均水平，s表示離散程度，2組差異性比較采用t檢驗；b：定量資料不符合正態(tài)分布，M表示平均水平，IQR表示離散程度，2組差異性比較采用 Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗；c：定性資料所有單元格理論頻數(shù)>5，2組差異性比較采用χ2檢驗

2．2PD患者異動癥獨立危險因素分析

2．2．1 有關(guān)因素在2組間的單因素回歸分析：將2組間有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行單因素回歸分析可得出5個有意義的指標(biāo)(見表2)。

表2 2組間單因素Logistic回歸分析

2．2．2 有關(guān)因素在2組間的多因素回歸分析：用多因素Logistic 回歸分析將上述有意義的指標(biāo)進一步排除混雜因素的影響后顯示與異動癥有關(guān)的獨立危險因素為女性、LD日均劑量、每日LD等效劑量、LD每公斤體質(zhì)量劑量(見表3)。

表3 2組間多因素Logistic回歸分析

3 討論

至今運動并發(fā)癥依然是PD患者管理過程中最具挑戰(zhàn)性的難題，因此本研究分析異動癥相關(guān)危險因素將具有一定的現(xiàn)實意義?，F(xiàn)結(jié)合統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果及國內(nèi)外相關(guān)研究作如下討論。

有研究表明亞洲人異動癥發(fā)生率低于歐洲人，歐美國家帕金森病患者LID發(fā)生率為26%～44%[5-7]，本研究中異動癥發(fā)生率為14.09%，低于歐美研究結(jié)果，可能由于遺傳、藥物代謝方式、體型、生活方式的差異使其對LD生物利用度不同有關(guān)[8]。此外，國內(nèi)一項大型研究表明：受教育程度，經(jīng)濟發(fā)展水平也與異動癥發(fā)生有關(guān)[9]。流行病學(xué)研究證據(jù)表明吸煙與PD低風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)[10]，PD動物模型顯示尼古丁或其激動劑可以預(yù)防MPTP誘導(dǎo)的紋狀體損傷，改善運動功能，減少異動癥[11]，最近研究認為尼古丁可能通過改變腸道的微生物群減輕腸道的炎癥反應(yīng)[12]，但我們的研究結(jié)果并未提示吸煙為異動癥保護性因素，可能與性別及入組患者尼古丁攝入量不同有關(guān)，需要更多前瞻性研究證實。有些研究表明酒精與異動癥發(fā)生風(fēng)險無關(guān)[13]，我們的研究也未得出異動癥的發(fā)生與酒精有關(guān)。多項隊列研究表明以震顫為首發(fā)癥狀者有較低的異動癥發(fā)生率[14- 15]，原因可能與黑質(zhì)紋狀體去神經(jīng)支配嚴重程度、基底節(jié)分區(qū)域形態(tài)學(xué)病變，不同表型病理生理機制不同有關(guān)；和強直運動遲緩者相比，此類患者在SPECT上通常顯示更低的紋狀體多巴胺耗竭，表明不太傾向發(fā)展為異動癥[16]，我們的研究也并未得出以震顫為首發(fā)癥狀與異動癥的關(guān)聯(lián)性。過去一些研究提出疾病嚴重程度是異動癥的風(fēng)險因素[17-19]但許多可能的混雜因素促進了這一發(fā)現(xiàn)，而在最近的研究中表明通過UPDRS-III定義病情嚴重程度則未顯示與異動癥有關(guān)[20]，我們的研究也得到相同結(jié)果。

國外多項研究表明性別是異動癥強烈獨立的預(yù)測因子[17，20-22]。本研究多因素回歸分析同樣得出女性是異動癥獨立危險因素。女性更易發(fā)生異動癥，可能與以下幾個原因有關(guān)：(1)遺傳易感性：異動癥遺傳易感性[23-24]是目前研究熱點，國外一項研究指出女性PD LRRK2 G2385R變異攜帶者更易發(fā)生異動癥[25-27]，經(jīng)研究其他基因如DRD3G3127A[28]、DRD2/ANKKI[29]與異動癥發(fā)生也有關(guān)。多巴胺D2受體基因多態(tài)性對機體有保護作用，目前國內(nèi)外已有的研究表明女性體內(nèi)該基因多態(tài)性表達低于男性[30]，故更易并發(fā)異動癥。(2)體內(nèi)激素差異：動物模型中雌激素對基底節(jié)的影響暗示了性別的激素差異[31]，男女激素水平的差異導(dǎo)致了對異動敏感性不同，可能與雌激素水平有關(guān)，仍需進一步研究。(3)低體質(zhì)量：有研究證實低體質(zhì)量人群接受了更多的LD劑量，異動癥發(fā)生風(fēng)險較高[32]。一般而言女性平均體質(zhì)量低于男性，低體質(zhì)量女性患者每公斤體質(zhì)量LD劑量高于男性，異動癥發(fā)生風(fēng)險較高，在一項STRIDE-PD研究中，LD劑量>4 mg/kg者異動癥風(fēng)險增加[14]。有研究表明異動癥發(fā)生率隨發(fā)病年齡的增加而降低[14，33-35]流行病學(xué)調(diào)查顯示年齡為50～59歲、60～69歲、70～79歲及80歲以上發(fā)病率分別為53%，26%，16%和14%[36]。年輕患者有較高的發(fā)病率可能與下述原因有關(guān)：(1)神經(jīng)可塑性：早發(fā)型異動癥患者表現(xiàn)出異常強烈的“皮層下”神經(jīng)可塑性，即使給予低劑量LD，異動癥發(fā)生風(fēng)險仍比晚發(fā)型高，多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)研究也支持這一觀點[37]。(2)脈沖樣刺激：年輕患者更高的DA轉(zhuǎn)換使紋狀體DA受體受到的脈沖樣刺激增加[38]，出現(xiàn)癥狀時可能有更嚴重的失神經(jīng)支配[39]，異動癥發(fā)生率較高。本研究未得出相似結(jié)論，可能與發(fā)病年輕患者比例少(3.4%)，不足以檢測出年齡對異動癥的影響，需要擴大樣本量做進一步的研究。

就藥物而言，本研究中異動癥患者LD日均劑量、每日LD等效劑量及LD每公斤體質(zhì)量劑量均高于無異動癥組，同時多因素回歸分析示上述因素為異動癥獨立危險因素，與LD治療時間無關(guān)，同國外相關(guān)研究結(jié)果相符[5，21，40-42]LD劑量越高，異動癥發(fā)生風(fēng)險越高[14，43]，ELLDOPA一項試驗表明：LD劑量≤300 mg/d異動癥的風(fēng)險明顯低于≤600 mg/d(2.3% vs.16.5% at 42 weeks)。LD日均劑量≤400 mg可能減少異動癥的發(fā)生[20]，本研究異動癥組LD日均劑量中位數(shù)為600 mg，無異動癥組LD日均劑量中位數(shù)為400 mg進一步支持上述觀點。LD療程在異動癥中的作用仍有爭議，我們的研究得出LD療程與異動癥無關(guān)，幾項研究發(fā)現(xiàn)LD療程與異動癥的發(fā)生有關(guān)[5，14]，但許多可能的混雜因素如病程、每日LD劑量，多巴胺能去神經(jīng)支配程度可能促進了這種相關(guān)性，因此今天的主流觀點是不要拖延并盡可能應(yīng)用最低有效劑量LD治療運動癥狀[44]。

與異動癥發(fā)生有關(guān)的獨立危險因素為女性、LD日均劑量、每日LD等效劑量及LD每公斤體質(zhì)量劑量，除女性這一因素不可調(diào)控外，與LD有關(guān)的因素均可在臨床中通過合理、規(guī)范的應(yīng)用LD類藥物達到既能改善運動癥狀又能減少異動癥發(fā)生的目的。