高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦卒中恢復(fù)期患者認(rèn)知功能的影響

張 帆 鄒淑怡

1)中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院急診科，廣東 珠海 519000 2)中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院康復(fù)科，廣東 珠海 519000

認(rèn)知是指認(rèn)識(shí)和知曉事物的總稱，包括定向力、注意力、記憶力、計(jì)算力、分析能力、理解力、判斷力、執(zhí)行功能等。研究顯示，我國(guó)每年新發(fā)腦卒中患者200萬(wàn)～250萬(wàn)人[1]。雖急性期腦卒中患者搶救的成功率有所提高，但大多數(shù)患者遺留有不同程度的認(rèn)知功能障礙[2]。即使是輕型腦卒中患者，認(rèn)知功能障礙仍常見(jiàn)[3]。對(duì)于腦卒中3個(gè)月后功能恢復(fù)良好的患者而言，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率仍達(dá)71%[4]。臨床上認(rèn)知功能障礙尤其輕度認(rèn)知功能障礙往往不受重視[5]。已有大量的研究表明，認(rèn)知功能障礙對(duì)于日常生活活動(dòng)能力的影響有時(shí)甚至遠(yuǎn)超過(guò)運(yùn)動(dòng)功能障礙的影響。認(rèn)知功能障礙不僅減弱患者的社會(huì)適應(yīng)能力，而且影響腦卒中后功能障礙的全面康復(fù)[6]。因此，臨床工作中強(qiáng)調(diào)腦卒中后認(rèn)知功能障礙的診治具有深遠(yuǎn)意義。傳統(tǒng)的認(rèn)知功能訓(xùn)練方法存在治療療程長(zhǎng)、人力耗費(fèi)巨大，訓(xùn)練內(nèi)容單調(diào)枯燥等缺點(diǎn)，導(dǎo)致患者參與訓(xùn)練的積極性比較低。因此探索出一種簡(jiǎn)單易行、治療效果顯著的康復(fù)治療方法以改善腦卒中恢復(fù)期患者的認(rèn)知功能是具有廣泛醫(yī)療應(yīng)用前景的。而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種近年來(lái)新興的電生理技術(shù)，在腦卒中后認(rèn)知障礙的治療中顯現(xiàn)出較好的效果，然而，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于高頻rTMS治療腦卒中后認(rèn)知障礙的研究結(jié)論各不相同，且其治療參數(shù)、療效及機(jī)制等尚無(wú)定論，仍需深入研究。本文采用左背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)作為治療位點(diǎn)，以觀察高頻rTMS對(duì)腦卒中恢復(fù)期患者認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)能力(activities of daily living，ADL)的影響，為rTMS改善認(rèn)知功能的深入研究和臨床應(yīng)用方面提供科學(xué)根據(jù)。

1 資料與方法

1．1病例資料選取2017-07—2019-05在中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院康復(fù)科住院的腦卒中恢復(fù)期且存在認(rèn)知障礙的患者60例。使用隨機(jī)數(shù)字表將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者分為實(shí)驗(yàn)組以及對(duì)照組。所有入組患者入組前已予簽署相關(guān)知情同意書(shū)。2組患者的年齡、性別、病程、受教育程度及腦卒中性質(zhì)等情況比較后均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 2組基線資料比較

1．2入選標(biāo)準(zhǔn)(1)參考全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議(1995年)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為腦卒中患者，均經(jīng)頭顱CT或MRI掃描證實(shí)；(2)首次腦卒中，病程為1～6個(gè)月；(3)右利手；(4)年齡35～70歲；(5)存在認(rèn)知功能障礙，以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)分<26分為依據(jù)；(6)無(wú)嚴(yán)重失語(yǔ)且可配合完成認(rèn)知測(cè)試；(7)生命體征穩(wěn)定，無(wú)進(jìn)展的神經(jīng)癥狀；(8)自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

1．3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非首次卒中；(2)左額葉完全損傷；(3)因體內(nèi)有金屬植入物、心臟起搏器或顱骨缺損等原因?qū)е虏荒苓M(jìn)行rTMS治療；(4)既往有腦腫瘤、腦外傷、癲癇病史及癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)；(5)卒中前存在認(rèn)知功能減退；(6)任何神經(jīng)精神疾病及明顯的情感障礙可影響測(cè)試結(jié)果；(7)任何影響評(píng)估及治療的其他因素。

1．4治療方法

1．4．1 常規(guī)治療：2組患者均給予常規(guī)治療(腦卒中二級(jí)預(yù)防、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及改善腦循環(huán)等)及常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練(包括相應(yīng)的常規(guī)認(rèn)知功能訓(xùn)練)。治療師根據(jù)患者認(rèn)知功能評(píng)估結(jié)果，對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的認(rèn)知功能訓(xùn)練，包括電腦輔助認(rèn)知功能訓(xùn)練(computer-assisted cognitive rehabilitation，CACR)，具體包括下列部分：注意力訓(xùn)練、記憶力訓(xùn)練、計(jì)算力訓(xùn)練、推理能力訓(xùn)練、視空間結(jié)構(gòu)能力訓(xùn)練等，1次/d，30 min/次，每周5 d，共治療4周。

1．4．2 rTMS治療：治療組患者在常規(guī)治療外給予高頻rTMS 治療(依瑞德公司，CCY-IA型刺激器)，“8”字線圈,通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10-20腦電圖法在頭顱標(biāo)志定位，選取左側(cè)DLPFC為刺激位點(diǎn)，線圈中心點(diǎn)與患者頭皮表面相切。依據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)及我科臨床經(jīng)驗(yàn)選擇治療參數(shù)，刺激強(qiáng)度為80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值(relaxed motor threshold，RMT)，刺激頻率5赫茲，刺激時(shí)間8 s，間歇時(shí)間22 s，每次治療時(shí)間20 min，刺激量為1 600脈沖。1次/d，5次/周，共治療4周。治療過(guò)程中觀察患者，并在治療結(jié)束時(shí)詢問(wèn)并記錄患者有無(wú)異常情況。

對(duì)照組患者給予假刺激治療，其方法刺激時(shí)將磁刺激線圈與頭皮表面垂直呈90°，余rTMS參數(shù)及治療時(shí)間均與刺激組相同。

測(cè)定運(yùn)動(dòng)閾值時(shí)，將記錄電極和參考電極分別貼置于患者健側(cè)第一骨間背側(cè)肌肌腹及肌腱，地線置于同側(cè)前臂，將磁刺激線圈輕置于患者第一骨間背側(cè)肌對(duì)應(yīng)的大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)并進(jìn)行單脈沖刺激，觀察運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位同時(shí)調(diào)節(jié)刺激強(qiáng)度，將10次刺激中至少有5次誘發(fā)的電位波幅>50 μV時(shí)的最小刺激強(qiáng)度定為靜息運(yùn)動(dòng)閾值。

1．5評(píng)估方法治療前、治療4周后，由1名專業(yè)的康復(fù)治療師評(píng)估每組患者的認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)能力，采用盲法評(píng)估。

認(rèn)知功能評(píng)估：MoCA是臨床上用于評(píng)估認(rèn)知障礙常用的量表，共30分，得分≥26分可認(rèn)為認(rèn)知功能正常。

ADL能力評(píng)估：改良Barthel指數(shù)(modified Barthel index，MBI)用于評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力，100分為正常，≥60分為生活基本自理，41～59分為中度功能障礙，生活需要幫助，21～40分為重度功能障礙，生活依賴明顯，≤20分為生活完全依賴。

2 結(jié)果

入組時(shí)2組MoCA評(píng)分和ADL評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。訓(xùn)練結(jié)束時(shí)，實(shí)驗(yàn)組MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04、0.01)。實(shí)驗(yàn)組患者訓(xùn)練后MoCA評(píng)分(P<0.001)、ADL評(píng)分(P<0.001)均較訓(xùn)練前增高，對(duì)照組患者訓(xùn)練后MoCA評(píng)分(P<0.001)、ADL評(píng)分(P<0.001)均較訓(xùn)練前增高(P<0.001)。見(jiàn)表2。2組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表2 2組治療前后認(rèn)知功能及日常生活能力評(píng)定比較

3 討論

腦卒中后認(rèn)知障礙患者往往存在額葉-皮質(zhì)下功能損害，包括多個(gè)認(rèn)知子成分發(fā)生障礙，如注意力障礙、記憶力障礙、執(zhí)行功能障礙等。對(duì)認(rèn)知障礙的早期發(fā)現(xiàn)及治療，有助于促進(jìn)腦卒中患者功能障礙的全面康復(fù)及提高日常生活質(zhì)量。

高頻rTMS可增加大腦皮質(zhì)興奮性，低頻rTMS可抑制大腦皮質(zhì)的興奮性，而左側(cè)大腦半球是絕大部分右利手人的優(yōu)勢(shì)半球，對(duì)分析能力、解決問(wèn)題能力等認(rèn)知功能占有優(yōu)勢(shì)。因此，本研究中刺激參數(shù)選擇5Hz刺激頻率、80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值，左側(cè)DLPFC為刺激部位。

本研究顯示，治療后2組MoCA評(píng)分、ADL均較治療前顯著升高，且治療后實(shí)驗(yàn)組MoCA評(píng)分、ADL均較對(duì)照組升高(P<0.05)，說(shuō)明常規(guī)治療可以改善患者的認(rèn)知障礙，且rTMS與常規(guī)藥物和認(rèn)知功能訓(xùn)練配合，可以進(jìn)一步提高腦卒中恢復(fù)期患者的認(rèn)知功能。REKTOROVA等[7]予腦卒中后認(rèn)知功能障礙的患者高頻 rTMS治療后，發(fā)現(xiàn)其Stroop測(cè)試、數(shù)字符號(hào)測(cè)試評(píng)分顯著提高，支持本研究觀點(diǎn)。此外，還有一些學(xué)者[8-10]對(duì)腦卒中后存在認(rèn)知障礙的患者予左側(cè)DLPFC腦區(qū)高頻 rTMS治療后，發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)，亦與本研究相符。

目前，高頻rTMS可以改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙已得到公認(rèn)，但其機(jī)制仍未明確，尚需進(jìn)一步的研究?？赡軝C(jī)制：(1)高頻rTMS通過(guò)降低突觸的傳導(dǎo)閾值，使突觸變得相對(duì)活躍[11]，較易產(chǎn)生新的傳導(dǎo)通路[12]，從而增加認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的功能聯(lián)系[13-16]；(2)高頻rTMS刺激可導(dǎo)致突觸傳導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，改變突觸傳導(dǎo)功能，從而提高受刺激結(jié)構(gòu)的興奮性[17-18]；(3)高頻rTMS可激活認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)中尚殘存完好的神經(jīng)細(xì)胞，從而促進(jìn)認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)的重建[19]；(4)高頻rTMS可通過(guò)再建新的皮質(zhì)振蕩模式使認(rèn)知功能提高[20]；(5)此外，高頻rTMS還可以通過(guò)改善腦血流和提高腦代謝水平，抑制細(xì)胞程序性死亡，調(diào)節(jié)離子平衡，影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞[21-22]以及基因表達(dá)水平[23-24]等機(jī)制干預(yù)認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)重建。

認(rèn)知功能障礙會(huì)影響日常生活能力。早期的認(rèn)知功能水平甚至可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期功能的恢復(fù)情況及日常生活能力能達(dá)到的水平[25]?？祻?fù)醫(yī)學(xué)的終極目標(biāo)是使功能障礙者最大限度地恢復(fù)功能，提高ADL，并重返社會(huì)。因此，認(rèn)知功能的好轉(zhuǎn)最終應(yīng)體現(xiàn)在日常生活能力的提高上。已有大量的研究[26-28]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能訓(xùn)練可以促進(jìn)腦卒中患者日常生活能力的提高。

rTMS之所以能提高患者日常生活能力，與其能促進(jìn)認(rèn)知功能的改善有關(guān)。腦卒中后ADL的提高是一個(gè)重新進(jìn)行學(xué)習(xí)的過(guò)程，這需要多項(xiàng)認(rèn)知域的參與，包括注意力、理解力、記憶力、執(zhí)行功能等，而且認(rèn)知功能好的患者往往自我監(jiān)控能力較好[29]，康復(fù)訓(xùn)練積極性較高。

本研究初步證實(shí)了rTMS 刺激左側(cè)DLPFC可以改善腦卒中恢復(fù)期患者認(rèn)知功能及提高日常生活能力，且治療4周即可起效。rTMS具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，本研究為腦卒中恢復(fù)期認(rèn)知功能障礙患者的刺激參數(shù)及臨床治療提供了參考。但本試驗(yàn)存在一些不足，如未采用功能磁共振、近紅外線等影像學(xué)方法對(duì)rTMS治療腦卒中后認(rèn)知障礙的機(jī)制進(jìn)行探討，還需進(jìn)一步的深入研究。本研究未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，其長(zhǎng)期療效需在后續(xù)研究中探討。本試驗(yàn)研究對(duì)象為腦卒中恢復(fù)期患者，高頻rTMS對(duì)腦卒中后遺癥期患者認(rèn)知障礙的效果尚需下一步試驗(yàn)完善。