鹽酸多奈哌齊聯(lián)合高壓氧治療血管性認(rèn)知障礙療效觀察

姜廣亞 婁季宇 楊霄鵬 張 明

1)黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003 2)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003 3)黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院社區(qū)科，河南 鄭州 450003

腦血管病是危害人類健康的主要疾病之一，發(fā)病率、病死率、致殘率均較高，但近年來，隨著國(guó)家對(duì)卒中知識(shí)的大力宣傳及對(duì)各級(jí)醫(yī)院卒中中心建設(shè)的大力支持，人們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不斷提高，臨床溶栓及介入技術(shù)均得到了飛速發(fā)展，使重癥腦血管病的病死率和致殘率均較前得到了較好救治。但腦卒中后二級(jí)預(yù)防及腦血管病危險(xiǎn)因素控制等病的慢性進(jìn)展并未引起患者及家屬的重視，病情逐漸發(fā)展出現(xiàn)而不同程度認(rèn)知障礙；據(jù)最新統(tǒng)計(jì)報(bào)道，全球血管性認(rèn)知障礙患者已達(dá)3 600萬(wàn)，且這一數(shù)量仍在不斷增加[1]。目前，隨著我國(guó)人口老齡化速度加快，血管性認(rèn)知障礙的患病率、致殘率也在不斷增高，并呈進(jìn)行性發(fā)展，但目前有效治療認(rèn)知障礙的藥物有限，給家庭社會(huì)均帶來沉重負(fù)擔(dān)[2-3]，膽堿酯酶抑制劑安理申是目前治療輕中度阿爾茨海默病病主要藥物[4]，本文在該藥基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧物理治療血管性認(rèn)知障礙，療效優(yōu)于單純藥物治療，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

1 臨床資料

1．1一般資料選取2016-03—2019-03黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的90例血管性認(rèn)知障礙患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)參照2016年國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)及腦卒中防治系列指導(dǎo)規(guī)范編審委員會(huì)制定的《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范(2016)》：(1)存在認(rèn)知障礙：患者本人或監(jiān)護(hù)人報(bào)告患者存在認(rèn)知障礙，且?？漆t(yī)護(hù)人員檢查提示患者存在認(rèn)知損害或認(rèn)知功能較前減退的客觀證據(jù)；(2)患者存在血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥等)、顯性血管病(腦梗死、腦出血等)、非顯性血管病(腦白質(zhì)疏松、缺血缺氧性腦病)等；(3)認(rèn)知障礙與血管因素存在因果關(guān)系，(4)排除標(biāo)準(zhǔn)：參照血管性認(rèn)知障礙臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)概述及《美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》：排除有譫妄及其他疾病(如重度抑郁、精神分裂、額顳葉癡呆、阿爾茨海默病、錐體外系)疾病等引起的認(rèn)知障礙，同時(shí)排除嚴(yán)重肝腎功能不全或不能接受藥物及高壓氧治療患者；(5)患者及家屬知情同意。將患者隨即分為2組，治療組43例，男26例，女17例，年齡52～75(61.73±12.56)歲。對(duì)照組47例，男28例，女19例，年齡54～76(65.19±13.26)歲。2組年齡、性別、病程、受教育程度等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法

1．2．1 基礎(chǔ)治療：參照《2016中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》，2組均進(jìn)行病因治療，

控制危險(xiǎn)因素及治療腦血管病，包括抗血小板聚集、改善循環(huán)及腦代謝，穩(wěn)定血壓，控制血糖，調(diào)脂、抗動(dòng)脈硬化等，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片(衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978)5 mg，1次/晚，連服8周；

1．2．2 高壓氧治療：治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧物理治療，黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院采用山東濰坊多人空氣加壓艙(YC2408-24)。正常治療壓力為0.2～0.25 Mpa，加壓20 min，穩(wěn)壓面罩吸氧20 min，3次/d，每次中間間歇5 min，后減壓25 min出艙。1次/d，5 d/周，10 d一療程，休息3～5 d，行下一療程治療，共4個(gè)療程。

1．2．3 觀察標(biāo)準(zhǔn) 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)對(duì)治療前后2組患者精神狀態(tài)及認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，其中MoCA總分30分，評(píng)分≥26為認(rèn)知功能正常，分值越低，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重，MMSE總分30分，27～30分為正常，21～26為輕度認(rèn)知功能障礙，10～20為中度認(rèn)知功能障礙，0～9分為重度認(rèn)知功能障礙，觀察2組治療前后MMSE及MoCA評(píng)分變化。

2 結(jié)果

2．12組治療前后MMSE及MoCA評(píng)分比較治療前2組患者M(jìn)MSE及MoCA評(píng)分比較比較無(wú)差異(P>0.05)，治療后2組認(rèn)知功能均較前改善，MMSE及MoCA評(píng)分較前提高，但治療組評(píng)分提高明顯，治療后2組評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后MMSE及MoCA評(píng)分比較

2．22組不良反應(yīng)比較高壓氧治療中治療組出現(xiàn)耳悶、頭脹痛4例，胸悶1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.63%，對(duì)照組出現(xiàn)耳悶、短暫耳鳴 3例，心慌心胸2例，不良反應(yīng)發(fā)生率11.6%，2組發(fā)生不良反應(yīng)后檢查排除器質(zhì)性病變，強(qiáng)調(diào)加壓過程配合憋氣等醫(yī)護(hù)指定動(dòng)作后均好轉(zhuǎn)或消失，未特殊處理，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

血管性認(rèn)知障礙是較常見的癡呆類型，也是卒中后常見并發(fā)癥之一，是一組由腦血管病(如腦梗死、腦出血、皮質(zhì)下缺血、白質(zhì)疏松等)及其危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等)所導(dǎo)致的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一大類綜合癥[5-8]，其具體包括了血管因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙由輕至重的發(fā)展過程，也包括了非癡呆性血管性認(rèn)知障礙(VCI not dementia，VCIND)和血管性癡呆(vascular dementia，VaD)[9]。近年來的流行病血調(diào)查研究顯示，血管性癡呆發(fā)病率逐年增高，目前已成為僅次于阿爾茨海默病位居第二的癡呆類型。血管性認(rèn)知障礙作為血管性癡呆的早期階段，也被定義為“由臨床卒中或亞臨床腦血管病所引起的至少一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域存在認(rèn)知障礙的綜合癥”[10-11]，二者均可也是唯一可通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療進(jìn)行有效干預(yù)控制甚至可以達(dá)到臨床治愈的癡呆疾病[12]。目前研究認(rèn)為[13]，血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生一方面受遺傳、年齡、教育程度等多因素共同影響；一方面與腦血管病密切相關(guān)，大血管病引起的顱腦廣泛損傷可直接導(dǎo)致認(rèn)知障礙[14]，腦小血管病、腦白質(zhì)疏松等這些小微血管病變可導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、小動(dòng)脈彎曲、脂質(zhì)透明變性、基底膜增厚、微血管變形等病理變化，這些病理變化導(dǎo)致深部白質(zhì)空泡形成、脫髓鞘、軸突破壞、腔隙性腦梗死等白質(zhì)病變，這些病理變化及白質(zhì)損傷不僅與血管認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[14-15]，還與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]，其病理機(jī)制可能是由于白質(zhì)關(guān)鍵部分病變破壞了乙酰膽堿能纖維[11]，研究表明，膽堿能纖維不僅是與認(rèn)知功能相關(guān)的重要通路，膽堿能系統(tǒng)還參與腦血流量的調(diào)節(jié)，當(dāng)膽堿能系統(tǒng)被破壞或損傷時(shí)，可引起相應(yīng)部位腦血流量下降甚至出現(xiàn)低灌注，腦血流量減低又進(jìn)一步加重腦白質(zhì)病變，從而形成惡性循環(huán)[17-18]。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)[19]，血管性癡呆患者深部腦白質(zhì)血流量明顯低于正常，也提示腦血流量下降是引起認(rèn)知功能損害的機(jī)制之一[20]，這與心臟驟停、心律失常、心力衰竭、低血壓等引起全腦血流量下降甚至中斷也會(huì)導(dǎo)致不同程度認(rèn)知障礙相互印證[21]，頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者即使沒有顱腦缺血性病變也可導(dǎo)致認(rèn)知障礙出現(xiàn)[22-23]。綜合以上血管性認(rèn)知障礙病理機(jī)制及近幾年血管性認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展報(bào)道，其重要中心環(huán)節(jié)之一即“腦組織缺血缺氧”，缺血缺氧使腦組織細(xì)胞壞死或凋亡，損傷膽堿能神經(jīng)，降低乙酰膽堿活性，而乙酰膽堿作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要神經(jīng)遞質(zhì)，是目前發(fā)現(xiàn)與學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能最為重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其腦內(nèi)含量降低將直接導(dǎo)致不同程度認(rèn)知障礙[24]。

鹽酸多奈派齊(安理申)作為膽堿酯酶抑制劑代表[25-26]，是治療不同程度阿爾茨海默病主要藥物[27]，它能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿降解，間接提高神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，且具有一定特異性和可逆性，能顯著提高輕中度癡呆患者認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量，同時(shí)增加腦血流量及腦內(nèi)超氧化物歧化酶含量，減輕淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性，降低自由基導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，從而改善記憶和學(xué)習(xí)功能[28]。高壓氧治療即在高壓環(huán)境中吸入純氧，增加血氧含量，提高氧分壓，促進(jìn)血氧向組織間彌散，迅速改善機(jī)體組織缺血缺氧，臨床廣泛應(yīng)用于急慢性全身缺氧性疾病，也被用于血管性癡呆的輔助治療[29]。高壓氧在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制包括一下幾個(gè)方面[30]：(1)提高血氧張力，增加血氧含量及組織內(nèi)血氧有效擴(kuò)散距離，從而提高腦組織對(duì)血氧攝取能力及利用率；(2)高壓氧能促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂，促使膠原纖維形成，從而促進(jìn)顱內(nèi)毛細(xì)血管再生及側(cè)枝循環(huán)建立，并能加速神經(jīng)纖維髓鞘再生；(3)高壓氧能促進(jìn)高能磷酸鍵合成，提高線粒體中三磷酸腺苷酶活性，從而改善細(xì)胞能量代謝；(4)高壓氧對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌具有調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)修復(fù)損傷血管內(nèi)皮，改善血管舒縮功能及缺氧對(duì)血腦屏障的破壞[31]；(5)高壓氧能減輕缺血再灌注及氧自由基損傷，提高抗氧化酶含量，減輕炎癥反應(yīng)[32]；另外由研究報(bào)道，高壓氧能改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能，顯著提高患者M(jìn)MSE評(píng)分，并發(fā)現(xiàn)，其MMSE評(píng)分增高與人血清素水平呈正相關(guān)，提示人血清素水平提高是高壓氧改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能的作用機(jī)制之一[33]。

腦組織缺血缺氧及膽堿能遞質(zhì)減少是血管性認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的兩個(gè)重要途徑，所以，本文將膽堿酯酶抑制劑安理申與高壓氧聯(lián)合治療血管性認(rèn)知障礙，其中多奈哌齊既能增加細(xì)胞間隙乙酰膽堿含量，又能增加腦血流量；高壓氧則從物理學(xué)角度單純提高了機(jī)體血氧含量及氧分壓，且無(wú)不良反應(yīng)[34]，可用于任何原因?qū)е碌募甭匀毖毖跣约膊?。隨著對(duì)血管性認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，最新治療指南仍建議及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素，早控制、早預(yù)防、早診斷、多途徑綜合治療，從而最大程度延緩病情發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。所以本文對(duì)明確診斷血管性認(rèn)知障礙患者在目前常規(guī)預(yù)防及治療基礎(chǔ)上，探討高壓氧非藥物物理治療，結(jié)果顯示，與原基礎(chǔ)治療組比較，聯(lián)合高壓氧物理組認(rèn)知功能改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高壓氧作為一種物理治療方法，患者無(wú)活動(dòng)性疾病、生命體征穩(wěn)定、能配合并能耐受高于環(huán)境即可行高壓氧治療，無(wú)特殊不良反應(yīng)，值得臨床推廣實(shí)用。