有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)控線粒體功能抵抗阿爾茨海默癥的研究進(jìn)展

□ 唐璐（華南師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院 廣東 廣州 510000）

1、有氧運(yùn)動(dòng)與阿爾茨海默癥

1.1、阿爾茨海默癥

阿爾茨海默癥（Al zheimer’s disease，AD）是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的致死的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。最早由德國(guó)醫(yī)生阿爾茲海默于1907年報(bào)道了AD的主要病理改變。目前公認(rèn)其典型病理改變包括廣泛的神經(jīng)元丟失（主要方式是凋亡）導(dǎo)致腦組織萎縮，負(fù)責(zé)記憶、學(xué)習(xí)和交流的腦細(xì)胞之間的連接丟失，新皮層和海馬的神經(jīng)元中出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié) (Neu rof ibrous t ackl es，NFTs)，腦內(nèi)有大量的β-淀粉樣蛋白(β-amyl oid pept ide，Aβ)沉積形成的老年斑(Senior patch，SP)，還有由人體免疫系統(tǒng)引發(fā)的炎癥?？扇苄訟β寡聚體具有神經(jīng)毒性，是AD的主要病理基礎(chǔ)。普遍認(rèn)為AD發(fā)病機(jī)制是Aβ的過量生產(chǎn)和堆積導(dǎo)致細(xì)胞外自由基出現(xiàn)，引起神經(jīng)元細(xì)胞膜破壞、通透性增加，大量Ca2+涌入細(xì)胞內(nèi)，致使線粒體功能障礙，細(xì)胞內(nèi)自由基生成過多并過度活化凋亡相關(guān)蛋白、激酶等，從而引起細(xì)胞氧化損傷、出現(xiàn)炎癥反應(yīng)乃至凋亡。

1.2、有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)阿爾茨海默癥的作用

AD是一種與年齡呈正相關(guān)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，一旦發(fā)病將對(duì)老年人的生活、生理及心理造成極大負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重降低老年人的生活質(zhì)量。最近有人研究稱有氧運(yùn)動(dòng)可以通過增加老年大鼠的血睪酮水平和大腦海馬CA1區(qū)一氧化氮合酶的水平，以增強(qiáng)老年大鼠的記憶能力。衰老小鼠模型機(jī)體內(nèi)SOD活性下將，而MDA水平上升,有氧運(yùn)動(dòng)可有效改善機(jī)體的生理機(jī)能，提高機(jī)體有氧代謝的能力并延緩機(jī)體衰老。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過提高線粒體功能延緩細(xì)胞衰老，甚至機(jī)體衰老，并減慢與年齡相關(guān)的功能性或退行性病變的發(fā)生。隨著人們深入的研究，運(yùn)動(dòng)康復(fù)已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界不可或缺的分支，并且在AD患者的康復(fù)治療中取得一定成效。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不僅可以強(qiáng)身健體，提高腦功能水平，還可以預(yù)防AD的發(fā)生已得到廣泛認(rèn)可，但具體機(jī)制尚不清楚。

2、線粒體

2.1、線粒體融合與分裂

線粒體融合是從酵母到人類進(jìn)化上保守的，是真核生物的生命基礎(chǔ)，其消除會(huì)導(dǎo)致小鼠胚胎致死性損傷。一旦兩個(gè)線粒體建立了密切聯(lián)系，融合過程即開始，通過線粒體融合蛋白1和2(mit of usin 1/2，Mf n1/Mf n2)啟動(dòng)線粒體外膜融合，視神經(jīng)萎縮相關(guān)蛋白1(opt ic at rophy，OPA1)介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜融合。Mf n1是OPA1發(fā)揮作用的必要因子，而Mf n2功能卻依賴于OPA1。越來越多的證據(jù)表明，這3種蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞凋亡有重要影響。研究證實(shí)AD患者腦中Mf n1/Mf n2的表達(dá)量較正常同齡人顯著下降。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)揭示，Mf n1/Mf n2基因的雙敲除則導(dǎo)致氧化呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ的活性降低，線粒體功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，過表達(dá)Mf n1/Mf n2促進(jìn)線粒體融合可抑制細(xì)胞凋亡。然而，關(guān)于Mf n2是抑制凋亡還是促進(jìn)凋亡尚存在爭(zhēng)議，可能和不同組織細(xì)胞及Mf n2表達(dá)水平不同有關(guān)。過表達(dá)Mf n2會(huì)抑制Ras-PI3K-Akt信號(hào)通路，會(huì)導(dǎo)致MMP下降、細(xì)胞色素c釋放，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和多種癌細(xì)胞系凋亡。OPA1蛋白缺失會(huì)引起顯性視神經(jīng)萎縮患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性死亡，而增強(qiáng)OPA1活性可提高氧化呼吸鏈生成能量的效率促進(jìn)細(xì)胞存活。過表達(dá)OPA1可顯著增加氧化呼吸鏈效率保護(hù)，提高了兩個(gè)線粒體功能障礙模型小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。OPA1還通過阻止細(xì)胞色素C釋放而抑制細(xì)胞凋亡，細(xì)胞色素C的抑制又可以進(jìn)一步促進(jìn)OPA1過表達(dá)。Manczak等人的研究證明在AD病人大腦額葉皮層神經(jīng)元和Aβ轉(zhuǎn)基因大鼠海馬神經(jīng)元中，線粒體融合蛋白OPA1、Mf n1/Mf n2等表達(dá)減少，伴隨著分裂蛋白Fis1、Drp1表達(dá)增多。

線粒體分裂發(fā)生在與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸的部位，多個(gè)動(dòng)力相關(guān)蛋白-1（dynamin-r el ated pr otein1，Drp-1）分子富集于潛在的分裂位點(diǎn)組裝形成環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，逐漸收縮至線粒體被絞斷。哺乳動(dòng)物的線粒體裂變蛋白 1（mit ochondr ial adapt or s f ssion 1，F(xiàn)is1）、線粒體分裂因子(mit ochondrial f ission f act or，Mf f)和線粒體延長(zhǎng)因子（mit ochondrial el ongat ion f act or，Mief）也是線粒體分裂所需的蛋白復(fù)合體，都彌散的分布于線粒體外膜，具有GTP酶活性，作為受體招募細(xì)胞質(zhì)中的Dr p-1分子。磷酸化Drp1的含量在AD病人的線粒體外膜及胞質(zhì)中均顯著上升，且Dr p1表達(dá)増加在早期AD患者中更明顯，表明線粒體動(dòng)力失衡主要在AD發(fā)病早期階段起重要的作用。Aβ可以誘發(fā)Drp1定位于線粒體外膜引起線粒體分裂，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。敲除Mf f或Drp-1可以抑制細(xì)胞凋亡。此外，還有大量的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與調(diào)控這些線粒體分裂蛋白的活性，左右線粒體的功能。當(dāng)線粒體遭受損傷時(shí)，必須先激活5’單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activat ed pr ot ein kinase，AMPK），然后AMPK啟動(dòng)Mf f召集Dr p1，使線粒體分裂。

2.2、線粒體與阿爾茨海默癥

線粒體功能障礙在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用，并已成為AD治療的新靶點(diǎn)。線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝失衡和廣泛的氧化應(yīng)激，對(duì)高耗能的負(fù)責(zé)空間學(xué)習(xí)和記憶功能的海馬神經(jīng)元有毀滅性的傷害。線粒體在細(xì)胞內(nèi)呈彼此相連的一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，相互對(duì)立的線粒體分裂和融合之間的動(dòng)態(tài)平衡控制著線粒體的空間結(jié)構(gòu)形態(tài)、功能和分布。這種動(dòng)態(tài)平衡稱為線粒體動(dòng)力學(xué)。分裂能夠清除不可逆損傷的線粒體部分，而過度分裂致線粒體片段化是細(xì)胞凋亡的早期應(yīng)答。融合能促進(jìn)線粒體間的分工協(xié)作，伴隨著物質(zhì)、信號(hào)和能量的流動(dòng)，還有利于線粒體DNA突變的修復(fù)，從而保證了線粒體正常的生命活動(dòng)并能適應(yīng)各特定組織對(duì)線粒體功能的不同需求。因此，這種平衡被打破就會(huì)不同程度地影響細(xì)胞的功能。

線粒體分裂和融合的動(dòng)力失衡是包括AD在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病的代表性事件。在AD早期階段，線粒體出現(xiàn)的功能障礙包括由升高的分裂與融合比率介導(dǎo)的線粒體動(dòng)力失衡，伴隨著自噬活性的增強(qiáng)及抗氧化能力的下降，以及氧化磷酸化水平和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine tr iphosphate,ATP）合成的下降。轉(zhuǎn)基因表達(dá) Aβ 前體蛋白（amyl oid precur sor protein，APP)的 Hel a細(xì)胞中，觀察到線粒體動(dòng)力失衡導(dǎo)致線粒體片段化、線粒體功能嚴(yán)重下降。在被廣泛應(yīng)用的3xTg-AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，觀測(cè)到線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體IV的功能受到損害，導(dǎo)致氧消耗明顯下降。這種情況會(huì)隨著Aβ的積累而加劇，導(dǎo)致線粒體內(nèi)進(jìn)一步的氧化磷酸化能力變?nèi)?、線粒體跨膜電位 （Mit ochondr ial membr ane potential，MMP）下降和ATP合成減少。這些揭示Aβ毒性和線粒體功能障礙存在聯(lián)系的研究，不僅闡述了在Aβ誘導(dǎo)后會(huì)有顯著的能量代謝水平的下降，更是指出線粒體功能障礙在AD進(jìn)程中起著重要的作用。這些改善是通過提高海馬神經(jīng)細(xì)胞線粒體融合，保持一個(gè)有益的線粒體動(dòng)態(tài)平衡而實(shí)現(xiàn)的。

2.3、有氧運(yùn)動(dòng)與線粒體功能

線粒體又是細(xì)胞的能量轉(zhuǎn)換器，機(jī)體生命活動(dòng)95%的能量由線粒體提供。有氧運(yùn)動(dòng)可能通過影響自由基及抗氧化系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡、線粒體的結(jié)構(gòu)和功能,對(duì)衰老進(jìn)程產(chǎn)生重要影響。前人研究已經(jīng)證實(shí)，長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練,可以使線粒體結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生適應(yīng)性的變化，主要包括線粒體體積和數(shù)目的增加,相關(guān)蛋白酶合成增加以及酶活性提高，從而提高線粒體抗氧化磷酸化能力。 有氧耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能提高衰老大鼠線粒體基質(zhì)酶及呼吸鏈酶活性。

運(yùn)動(dòng)提高了機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的功能，使自由基的生成減少，消除增加，這無疑削弱了自由基對(duì)線粒體蛋白質(zhì)、脂類及線粒體 DNA的損傷作用,線粒體呼吸鏈酶系功能增強(qiáng)，電子漏流減少，一方面，線粒體自由基生成減少，另一方面,線粒體氧化磷酸化功能增強(qiáng)，ATP生成增加，又阻礙了自由基的進(jìn)一步的生成。 這對(duì)于維護(hù)和增強(qiáng)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能具有積極意義。有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能增強(qiáng)大腦抗氧化防御機(jī)能,延緩大腦線粒體隨衰老出現(xiàn)的能量轉(zhuǎn)換效率的下降。提示有氧運(yùn)動(dòng)可能通過提高大腦海馬區(qū)域線粒體結(jié)構(gòu)、功能、數(shù)量以及較高的線粒體平衡能力從而達(dá)到預(yù)防老年癡呆癥的效果。

3、小結(jié)

人的大腦是需要大量能量供給的器官，線粒體的減少將直接導(dǎo)致神經(jīng)元能量供給不足，從而引起各種神經(jīng)性疾病。對(duì)依賴線粒體供能來適應(yīng)復(fù)雜功能需求的神經(jīng)元來說，保持線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整是預(yù)防神經(jīng)相關(guān)疾病最有效地方式。而有氧運(yùn)動(dòng)可以提高機(jī)體有氧工作能力，增強(qiáng)線粒體抗氧化磷酸化的能力，以及線粒體供能能力。從而為有氧運(yùn)動(dòng)抵抗阿爾茨海默癥提供了很好的切入點(diǎn)。