以精神癥狀為首發(fā)的青春期甲基丙二酸尿癥患者臨床分析

李建廣 王 姮

1)中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心神經(jīng)外科，北京 100048 2)首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院癲癇中心，北京 100089

甲基丙二酸尿癥(methylmalonic acidemia，MMA)是一種常見的遺傳代謝性疾病，多為常染色體隱性遺傳病，由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(methylmalonyl-coamutase，MUT)或其輔酶腺苷鈷胺(維生素B12)代謝缺陷，導致體內甲基丙二酸蓄積，從而導致系統(tǒng)性損害，也是先天有機酸代謝障礙中最常見的一類病種[1]。此病多見于兒童，嬰幼兒期發(fā)病常見，多表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而隨著質譜分析技術和基因檢測的逐漸普及，以精神癥狀為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型病例在臨床上也逐年增多，但由于臨床對此類疾病認識不足，常被誤診為其他各類疾病，尤其精神疾病。本組患者均在起初按"精神疾病"診斷治療多年。本文報道此組患者資料，以供神經(jīng)內外科醫(yī)生及精神科醫(yī)生參考，以免臨床醫(yī)生再遇此類病例誤診誤治，延誤病情。

1 臨床資料

1．1一般資料收集2010-2019年經(jīng)歷的青春期甲基丙二酸尿癥患者5例，其中女2例，男3例；年齡13～19歲，平均16.6歲；全部患者均自幼厭食肉類及高蛋白食物；1例單純精神異常，表現(xiàn)為興奮、言語增多、言辭夸大等，4例精神異常合并癲癇發(fā)作；除神經(jīng)系統(tǒng)受累外均無其他系統(tǒng)癥狀。

1．2入院檢查血常規(guī)、肝腎功能、ESR、抗ENA抗體譜、甲狀腺功能，免疫球蛋白A、G、M、E，感染免疫、風濕三項均正常。尿液有機酸譜檢查均提示甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物濃度增高。腦電圖檢查合并癲癇者均提示異常腦電圖。

1．3診療經(jīng)過及預后1例單純精神異常者起初考慮“躁狂發(fā)作”給予“奧氮平、丙戊酸鎂”有所緩解，但停藥后復發(fā)，恢復“奧氮平、丙戊酸鎂”治療效果不佳，并加用“舍曲林”仍效果不佳，考慮“甲基丙二酸尿癥”查尿液有機酸譜發(fā)現(xiàn)甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物濃度異常，給予“維生素B12、葉酸、左卡尼汀”等對癥治療，精神異常癥狀逐漸改善；另外4例患者合并癲癇發(fā)作，起初考慮“癲癇”常規(guī)抗癲癇治療多年均效果不佳，給予尿液有機酸譜分析和遺傳代謝篩查及基因分析明確診斷為“甲基丙二酸尿癥”，行維生素B12、葉酸、甲鈷胺等對癥處理，精神癥狀明顯緩解，癲癇未再發(fā)作。

2 典型病例

患者 女，17歲，以“幻聽3.5 a，發(fā)作性抽搐3 a”為代主訴入院?；颊?.5 a前出現(xiàn)幻聽，聽見有人說話，當時未在意；3 a前首次出現(xiàn)抽搐，清醒期發(fā)作，下頜抖動，發(fā)紺，肢體僵硬，持續(xù)2～3 min；1個月后再次發(fā)作，頭、眼右轉，右手抽搐，持續(xù)5～6 min。另外，患者經(jīng)常出現(xiàn)愣神，幾秒緩解，每天均有發(fā)作，幻聽較前加重，訴有人說話，出現(xiàn)幻視，思維紊亂，說話詞不達意，思維跳躍，答非所問，重復性語言，有時大笑。在當?shù)亟o予“細辛腦膠囊、苯巴比妥片、桂勺鎮(zhèn)癇片”口服，期間出現(xiàn)大小便失禁，后停苯巴比妥片，患者愣神、幻覺均較前好轉，持續(xù)1.5 a左右，自行停藥，于4個月前復發(fā)。既往史無特殊，但自幼不喜肉食。體格檢查：一般狀況可，心肺肝脾未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。16 h視頻腦電監(jiān)測間歇期：慢波活動增多，彌漫性。頭顱MRI示雙側大腦半球腦溝裂增寬，雙側腦室稍擴大。入院診斷“癲癇合并精神行為異?！薄ΠY給予阿立哌唑片5 mg，1次/d；維生素B1片10 mg，3次/d；維生素E 0.1 g，3次/d；艾地苯醌片30 mg，3次/d；甲鈷胺0.5 g，3次/d；吡拉西坦0.8 g，3次/d。但遺傳代謝及基因病不能排除，因此完善血、尿代謝篩查。1周后遺傳代謝篩查：甲基丙二酸尿癥。尿代謝篩查：MMA響應值18.03(正常值0.50)，甲基枸櫞酸Mc-Citratc響應值0.98(正常值0.30)。血代謝篩查：丙酰肉堿C 36.62 μmol/L(<5.2 μmol/L)，C3/游離肉堿C0比值 0.34(<0.26)，C3/乙酰肉堿C2比值0.68(<0.28)。隨即完善血清同型半胱氨酸63.6 μmol/L(參考值0～15)。血清B1213 296 pmol/L，血氣分析、血清葉酸均正常，最終根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、尿有機酸譜、血液酯酰肉堿譜及同型半胱氨酸檢測結果診斷為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥。隨后行亞全外基因分析：MMACHC基因外顯子c.482G>A雜合突變(父源)，導致氨基酸改變p.R161Q(精氨酸>谷氨酰胺)(圖1～2)。另有MMACHC基因1號外顯子存在雜合缺失(母源)(圖3)。給予維生素B12片1 mg/次，1次/d，連用3 d后改口服甲鈷胺0.5 g，3次/d；葉酸5 mg，1次/d；左卡尼汀口服液10 mL，3次/d；輔酶Q10片10 mg，3次/d?；颊哂盟幤陂g曾出現(xiàn)一過性煩躁、失眠，后逐漸好轉，9 d后復查，患者尿有機酸分析顯示尿液甲基丙二酸仍高于正常水平，較前無明顯變化。出院后患者于外院加服甜菜堿，精神癥狀3個月后基本正常，期間未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

圖1 袁某某(SH17089305)，chr1：45974520存在c.482G>A 的雜合突變Figure 1 YUAN (SH17089305)，chr1：45974520 has a heterozygous mutation of c．482G>A

圖2 袁某某之父(SH170810023)，chr1：45974520存在c.482G>A 的雜合突變Figure 2 YUAN’s father (SH170810023)，chr1：45974520 has a heterozygous mutation of c．482G>A

圖3 袁某某之母(SH17089306)，chr1：45974520無突變Figure 3 YUAN’s mother (SH17089306)，chr1：45974520 without mutation

3 討論

甲基丙二酸尿癥由OBERHOLZER等[2]于1967年首次報道，是一種罕見的以常染色體隱性遺傳的代謝障礙性疾病，包括甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷和維生素B12代謝缺陷。MMACHC基因突變導致的cblC型是我國最常見的類型[3]，在MMACHC基因中已發(fā)現(xiàn)50多個引起cblC的突變，其中最常見的是c.271 dupA (p.R91kfsx14)突變，占40%，c.271dupA或c.331 C>T (p.R111X)突變導致疾病早發(fā)且癥狀重，而c.482G>A (p.R161Q)突變多導致遲發(fā)癥狀。cblC的廣泛臨床異質性可能取決于不同的MMACHC突變的性質，從產(chǎn)前到成年期均有涉及。早發(fā)癥狀有發(fā)育遲緩、黃斑變性、溶血尿毒綜合征、代謝性酸中毒和感染性休克等[4]，遲發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為運動障礙、癲癇發(fā)作、智力損害、精神癥狀等，也可出現(xiàn)脫發(fā)、銀屑病、復發(fā)性軟疣等多種皮膚癥狀，還有血栓栓塞等[5-6]?？傊?，發(fā)病年齡越大，臨床表現(xiàn)越輕，某些良性MMA患者甚至可終身不發(fā)病[7]。

由于MMA可以在青少年及成年患者才被新診斷出來，因此對于此類疾病，診斷尤為重要。若臨床醫(yī)生認識不足，則非常容易造成誤診，延誤病情。本組患者自幼厭食肉類及高蛋白食物，可能是早期表現(xiàn)。本組患者發(fā)育良好，均在青春期起病，曾患“精神障礙、癲癇”多年，癲癇發(fā)作少，但精神障礙表現(xiàn)明顯且易反復。該類患者頭MRI往往顯示廣泛性腦萎縮，結合其精神癥狀，不能排除一種全身性疾病原因所致，代謝病及基因病是首先需要考慮的病因。

MMA的治療主要是飲食和藥物，需低蛋白飲食0.5～1.5 mg/(kg·d)，包括生長發(fā)育所必需的天然蛋白質。對于維生素B12反應型，可定期給予維生素B12注射，左旋肉堿用促進甲基丙二酸的排出[8]。也有報道肝腎移植可治療MMA，但目前仍存在爭議[9]，病毒基因療法可能是未來的治療方向[10]。

遺傳代謝缺陷是導致神經(jīng)精神疾病的一組重要病因，對于不明原因的或不能解釋的神經(jīng)精神系統(tǒng)退行性改變、癲癇及進展性腦病患者，需高度重視遺傳代謝病的篩查，及早明確診斷，有助于及早正確治療，有益于改善預后。