腦小血管病總體負擔對大腦中動脈供血區(qū)分支動脈粥樣硬化病預后的影響

曹志勇 黃國祥 李新玲 朱向陽

南通大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南通 226021

腦血管疾病的發(fā)病率和致殘率在我國呈逐年上升的趨勢，目前已成為我國致死率首位的疾病。急性缺血性腦血管病在腦血管疾病中的比例約占70%，其中分支動脈粥樣硬化病并不少見，約占15%，而其在急性期極易出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀的進展加重，但具體發(fā)病機制目前仍不明確。目前對于急性腦梗死的急性期治療推薦時間窗內(nèi)的靜脈溶栓治療，然而我國各地發(fā)展的不平衡，很多患者錯過了靜脈溶栓治療的時間窗，因此如何更有效的發(fā)現(xiàn)能影響腦梗死患者預后的危險因素至關重要。近年來，腦小血管病的研究成為腦血管研究中的熱點，有研究發(fā)現(xiàn)腦小血管病的嚴重程度可能會對腦卒中的發(fā)生、發(fā)展以及預后產(chǎn)生影響，因此本研究旨在通過回顧性分析在大腦中動脈供血區(qū)分支動脈粥樣硬化病患者中，腦小血管病總體負擔對患者預后的影響。

1 對象和方法

1．1研究對象回顧性研究2015-01—2019-03在南通大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接住院治療的診斷為大腦中動脈供血區(qū)分支動脈粥樣硬化病所致急性腦梗死患者。納入標準：(1)年齡49～81歲；(2)符合分支動脈粥樣硬化病的診斷標準，并經(jīng)頭顱MR證實。(3)NIHSS評分4～13分；(4)發(fā)病時間4.5～72 h；(5)患者或家屬知情同意。排除標準：(1)經(jīng)靜脈溶栓和急性期血管內(nèi)介入治療的患者；(2)存在嚴重的心臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、腎臟疾病；(3)存在精神疾??；(4)存在嚴重的血液系統(tǒng)疾?。?5)臨床資料不全的患者；(6)無法配合完成本研究的患者；(7)類卒中疾病患者；(8)隱源性卒中、心源性卒中。

1．2資料收集收集入選研究患者的人口信息，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史；既往疾病史，包括短暫性腦缺血發(fā)作、高血壓、糖尿病、脂代謝異常、冠心病等；臨床及實驗室資料，包括收縮壓、舒張壓、空腹血糖、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸等。記錄治療前NIHSS評分、mRS評分，治療后90 d的NIHSS評分、mRS評分，最終結(jié)局以mRS>2分為預后不良。

1．3影像學評估方法入院后應用德國西門子公司3.0T頭顱磁共振對所有患者進行檢查，檢查序列包括T1加權成像、T2加權成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列、彌散加權成像、磁敏感成像、血管成像等。

腦小血管病總體負擔評價，總分為0～4分。以下四項指標，達到標準，各記1分。(1)腔隙灶數(shù)量≥1個；(2)微出血數(shù)量≥1個；(3)基底節(jié)或半卵圓中心PVS(大于10個)；(4)腦室旁WMH 3分或深部WMH 2～3分[1-3]。所有影像學資料均由影像科1名以上主任醫(yī)師和神經(jīng)內(nèi)科1名以上主任醫(yī)師進行評估，如有爭議均經(jīng)協(xié)商討論后決定。

大腦中動脈供血區(qū)分支動脈粥樣硬化病診斷標準：腦梗死位于豆紋動脈供血區(qū)域，梗死呈由下向上呈扇形分布，在MR平掃的橫斷面上呈3個或3個以上層面，梗死灶直徑≥15 mm[4-5](圖1)。

2 結(jié)果

2．1基線資料研究期間共收治分支動脈粥樣硬化病患者121例，男69例(57%)，女52例(43%)，其中預后良好組73例(60.3%)，預后不良組48例(39.7%)。年齡49～81(64.97±7.34)歲，NIHSS評分(7.10±2.12)分。

2．22組人口統(tǒng)計學和臨床資料對比對預后良好組和預后不良組患者的人口統(tǒng)計學、既往相關病史、實驗室檢查等臨床資料進行統(tǒng)計學分析，預后不良組高血壓占比高于預后不良組[81.2%對73.9%，χ2=2.954，P<0.05]；預后不良組基線收縮壓高于預后良好組[(156.6±25.4)mmHg對(145.3±28.5)mmHg，t=2.602，P<0.05]；預后不良組空腹血糖高于預后良好組[(7.52±2.64)mmol/L對(6.11±2.32)mmol/L，t=2.965，P<0.05]；預后不良組CSVD總體負擔評分明顯高于預后良好組[(3.56±0.62)分對(1.48±0.93)分；t=-13.669，P<0.05]。見表1。

2．3預后不良組相關危險因素的多變量Logistic回歸分析多變量Logistic回歸分析顯示預后不良組SCVD總體負擔的評分與BAD患者的預后(OR=3.126，95%CI 1.289～10.783；P<0.05)具有獨立相關性。見表2。

3 討論

分支動脈粥樣硬化病最初為美國的神經(jīng)科學家Caplan于1989年提出一種顱內(nèi)動脈粥樣硬化疾病的概念，為載體動脈導致穿支動脈開口處狹窄和閉塞導致的腦梗死，其機制主要分為三種，載體動脈的動脈粥樣硬化斑塊堵塞穿支動脈開口，載體動脈的動脈粥樣斑塊延伸至穿支動脈開口引起閉塞，穿支動脈開口處自身的動脈粥樣硬化導致的閉塞，主要累及包括大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈、基底動脈等血管的穿支。常見的穿支動脈主要包括豆紋動脈、Heubner 返動脈、脈絡膜前動脈、脈絡膜后動脈、丘腦穿通動脈、以及腦橋穿支動脈等，以豆紋動脈和腦橋穿支動脈所致分支動脈粥樣硬化病最為常見[6-9]。

不同于目前對于穿支動脈疾病的定義，穿支動脈疾病是指穿支動脈本身所發(fā)生玻璃樣變和纖維化變性后所致的穿支動脈閉塞，根據(jù)中國缺血性卒中分型(CISS)，穿支動脈疾病被歸類為小血管病類型，而分支動脈粥樣硬化病歸類為大動脈粥樣硬化型。一般認為，分支動脈粥樣硬化病的危險因素有高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等，這與CSVD的危險因素基本相同。但與CSVD不同的是，BAD發(fā)病時往往出現(xiàn)更加嚴重的神經(jīng)功能缺損，NIHSS評分更高，而且在發(fā)病早期更容易出現(xiàn)神經(jīng)功能的惡化，且預后往往更差[10-11]。既往對于BAD并未形成統(tǒng)一的意見，主要是缺乏病理方面的模型，通常認為磁共振影像病灶>3個層面，病灶面積>15 mm，考慮為BAD。但是對于依據(jù)磁共振評估梗死病灶的大小來確定是否為BAD一直存在爭議，也缺乏統(tǒng)一的標準。隨著影像學的不斷發(fā)現(xiàn)，尤其是高分辨率磁共振管壁成像技術的應用，可以更加清楚觀察到大動脈管壁的形態(tài)，粥樣硬化斑塊的性質(zhì)，如脂質(zhì)、出血斑塊、破裂斑塊，從而越來越多的BAD的認識取得了巨大的進步[12-15]。

圖1 分支動脈粥樣硬化病的MRIFigure 1 MRI of branch atherosclerosis

表1 2組患者人口統(tǒng)計學和臨床資料比較 [n(%)]

表2 預后不良組相關危險因素的多變量Logistic回歸分析

目前對于缺血性腦卒中的急性期治療主要方法包括靜脈溶栓和血管內(nèi)介入治療，其主要目的是快速的恢復血流和挽救缺血半暗帶，雖然近年來血管內(nèi)介入治療技術的不斷進展，但目前指南推薦都針對于急性期的大血管閉塞型腦梗死，而對于BAD在急性期的治療主要依靠靜脈溶栓和隨后的抗血小板聚集的治療，有研究發(fā)現(xiàn)西洛他唑?qū)τ贐AD有一定的效果[16]。然而分支動脈粥樣硬化病不同于腔隙性梗死，其更容易出現(xiàn)病情的進展，尤其是運動功能受損的進展，常表現(xiàn)為早期進行性的神經(jīng)功能惡化，靜脈溶栓后癥狀的波動，如不及時處理將對患者的預后產(chǎn)生極大的影響[17-19]。目前對于BAD容易出現(xiàn)進行性神經(jīng)功能惡化的原因目前仍不明確，一些研究認為，原位血栓形成、穿支口粥樣斑塊的延伸、血腦屏障破壞，梗死灶局部水腫、興奮性毒性物質(zhì)的損害、炎性反應、血流動力學改變、血小板的活性增加等可能與之相關[20-22]。

CSVD是指腦內(nèi)小血管病變導致的一系列疾病，其亞型主要包括腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血、血管周圍間隙擴大等。早期研究主要認為CSVD可導致認知功能的下降，而隨著近年來研究的深入，發(fā)現(xiàn)腦小血管病也會增加患者發(fā)生急性腦梗死、腦出血的風險，而且對已經(jīng)發(fā)生卒中事件的患者的預后也會產(chǎn)生不利的影響[23-24]。ZAND等[25]研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)腦微出血可增加腦梗死靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險。也有研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松不僅會影響腦梗死的轉(zhuǎn)歸，同時也會增加腦梗死治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險[26-27]。如KI-WOONG等[28]研究發(fā)現(xiàn)CSVD會增加大腦中動脈區(qū)域腦梗死復發(fā)的風險，可能與CSVD增加顱內(nèi)動脈粥樣硬化的嚴重程度從而導致受累血管再閉塞。由于既往研究多集中于CSVD各亞型分別對腦卒中預后的影響，缺乏總體性的評價標準，近年來，以磁共振為主對CSVD總體負擔進行影像學評估的方法被應用于臨床中，從而進一步加深了對于CSVD的認識。

本研究以大腦中動脈供血區(qū)的BAD為研究對象，通過對其危險因素進行評估，分析其易于出現(xiàn)預后不良的危險因素。大腦中動脈供血區(qū)主要的穿支動脈為豆紋動脈，其主要供應殼核、尾狀核頭部 以及內(nèi)囊上部，由于該區(qū)域缺乏側(cè)支循環(huán)，因此在出現(xiàn)缺血事件后極易發(fā)生腦梗死，且易出現(xiàn)病情的進展[29-31]，雖然靜脈溶栓治療和抗血小板聚集治療可以減少一部分進展，但仍有部分患者出現(xiàn)早期的神經(jīng)功能惡化，由于豆紋動脈供血區(qū)域同樣也是CSVD高發(fā)生部位，因此我們推測這種早期的神經(jīng)功能惡化可能與CSVD有關[32-33]。由于腦小血管具有調(diào)節(jié)血流，維持血腦屏障、調(diào)節(jié)灌注的作用，因此在該區(qū)域發(fā)生急性缺血性卒中事件后，因腦小血管病變已導致該區(qū)域的長期低灌注，腦血流自動調(diào)節(jié)功能和代償性側(cè)支循環(huán)受損，供血區(qū)域缺血加重，導致神經(jīng)功能缺損癥狀的加重，且由于供血區(qū)本身缺乏側(cè)支循環(huán)，無法得到足夠的代償，導致缺血缺氧損害進一步加重，從而導致預后不良[34-36]。

本研究中通過回顧性研究大腦中動脈供血區(qū)BAD患者的人口統(tǒng)計學、臨床資料、影像學資料等，對影響B(tài)AD患者預后的相危險因素進行分析，在校正了原發(fā)性高血壓、基線收縮壓、吸煙、等相關危險因素后，進一步進行多因素回顧分析顯示CSVD總體負擔與BAD患者的預后不良具有獨立相關性。由于本研究樣本量較小，為單中心研究，有可能低估了CSVD負擔對于急性腦梗死的影響，其納入的危險因素不足，有可能忽略了部分相關危險因素，后續(xù)有待進一步增加樣本量、增加可能相關的相關危險因素，進行進一步研究。