基于多種生物學(xué)標(biāo)記物的疾病活動度評分及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

宋志博，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100034)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，有高度的致殘性，患病率為0.36%，在我國約有500萬患者?；ぱ装Y持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞、功能障礙，甚至殘疾，不僅嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，還給社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此早期診斷、及時規(guī)范化治療是改善RA預(yù)后的關(guān)鍵。2010年3月由全球風(fēng)濕病學(xué)專家和患者共同組成的指導(dǎo)委員會，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及專家意見基礎(chǔ)上，明確了目標(biāo)治療是RA臨床治療的核心策略，提出了RA目標(biāo)治療的10條建議[1]。其中已明確指出目標(biāo)治療已經(jīng)成為RA治療的核心策略。RA治療的目標(biāo)是達(dá)到臨床緩解，對于長病程的RA患者可以選擇低疾病活動度作為替代目標(biāo)。疾病活動度檢測是RA目標(biāo)治療的重要組成部分，因此臨床醫(yī)師對更為優(yōu)化的疾病活動度評價指標(biāo)的探索從未停止。

多生物學(xué)標(biāo)記疾病活動性評分的提出

美國風(fēng)濕病學(xué)協(xié)會(American College of Rheumatology，ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)等都建議對 RA 疾病活動度進(jìn)行定量檢測。目前臨床上應(yīng)用的幾種疾病活動性指標(biāo)主要基于臨床、實驗室和體格檢查；包括疾病活動度評分(disease activity score，DAS)、改良 28 關(guān)節(jié) DAS 評分(DAS28)、簡化疾病活動度指數(shù)(simplified disease activity index, SDAI)等。這些評估標(biāo)準(zhǔn)在觀察者之間可以被累積損害和非 RA 所導(dǎo)致的身體狀態(tài)所影響(如纖維肌痛綜合征和骨關(guān)節(jié)炎)，而額外的客觀信息對臨床評估具有放大作用，如紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和 C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)已經(jīng)用于 RA患者疾病活動性評估，但是 ESR和CRP都是炎癥的非特異性標(biāo)記物，會受到年齡、貧血和免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子等在內(nèi)的影響。因此這些標(biāo)記物不是對所有 RA患者都有意義。

正因為目前應(yīng)用的評價RA疾病活動度的方法都存在著一定的影響因素，因此是否可能尋找新的客觀的方法來評估RA的疾病活動度以更好地指導(dǎo)臨床工作就顯得十分重要。

目前RA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但已知RA的發(fā)病與遺傳因素、環(huán)境因素及免疫因素均關(guān)系密切。隨著RA動物模型的建立以及分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)滑膜細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子在RA的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。這些細(xì)胞因子通過作用于多種細(xì)胞并相互調(diào)節(jié)，形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡促進(jìn)了RA的發(fā)生和發(fā)展[2]。

2012年，由Curtis等提出了基于12種生物學(xué)標(biāo)記物的多生物學(xué)標(biāo)記疾病活動性(multi-biomarker disease activity，MBDA)評分，可以用于評價RA疾病活動度。Centola等[3]基于396種備選的生物學(xué)標(biāo)記物，通過對現(xiàn)有文獻(xiàn)、生物學(xué)標(biāo)記物檢測的可行性和生物學(xué)標(biāo)記物與疾病活動度關(guān)系的分析，最終選擇了包括表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、瘦素(leptin)、白細(xì)胞介素6(interleukin- 6，IL- 6)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)、CRP、血管細(xì)胞黏附分子- 1(vascular cell adhesion molecule- 1，VCAM- 1)、基質(zhì)金屬蛋白酶- 1(matrix metalloproleinase- 1，MMP- 1)、基質(zhì)金屬蛋白酶- 3(matrix metalloproleinase- 3，MMP- 3)、腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor- 1，TNFR- 1)、人軟骨糖蛋白- 39(human cartilage glycoprotein- 39，YKL- 40)和抵抗素(resistin)在內(nèi)的12種生物學(xué)標(biāo)記物，通過復(fù)雜的統(tǒng)計方法和數(shù)學(xué)運(yùn)算，提出了基于12種生物學(xué)標(biāo)記物，通過權(quán)重計算得到評分，用來評價RA疾病活動度(MBDA≤25為緩解，2544為高度活動)。

MBDA評分與疾病活動度

MBDA評分在臨床工作中是否能夠很好地反映疾病活動度，目前已經(jīng)有相關(guān)研究在討論MBDA的可行性。

荷蘭的BeSt研究共納入了125例出現(xiàn)臨床癥狀不足2年的RA患者，分別檢測了91例患者基線血清和88例患者隨訪1年后血清中12種生物學(xué)標(biāo)記物的水平。研究表明，MBDA評分與DAS28-ESR、SDAI、臨床疾病活動指數(shù)(clinical disease activity index，CDAI)和健康評估問卷(Health assessment questionnaire，HAQ)之間都有顯著相關(guān)性(P<0.000 1)。MBDA在1年間的變化也與DAS28-ESR的變化有顯著相關(guān)性(P<0.000 1)。按照EULAR的疾病活動度進(jìn)行分層(DAS28-ESR≤3.2、3.2～5.1和>5.1)，會發(fā)現(xiàn)不同疾病活動度分組患者之間的MBDA評分差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)。此外，MBDA評分也很好地與ACR/EULAR Boolean緩解標(biāo)準(zhǔn)相符[4]。

荷蘭的CAMERA研究是一項隨訪2年的多中心、前瞻性研究，入組患者為>16歲的早期RA患者。選取其中120例血清樣本，72例為基線血清，48例為隨訪6個月時的血清，研究發(fā)現(xiàn)MBDA評分與DAS28-CRP有顯著相關(guān)性(P<0.001)[5]。

綜上所述，已經(jīng)有相應(yīng)的臨床研究表明，MBDA評分與現(xiàn)階段廣泛使用的其他疾病活動度評分都有很好的一致性。

MBDA評分與影像學(xué)進(jìn)展

在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，按照現(xiàn)行的疾病緩解標(biāo)準(zhǔn)，有相當(dāng)一部分患者已經(jīng)達(dá)到并且能夠維持在疾病緩解狀態(tài)，但仍會出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展，這就說明現(xiàn)階段所應(yīng)用的多種疾病活動度評分可能都無法很好地揭示RA的本質(zhì)，因此不能預(yù)測影像學(xué)進(jìn)展。目前也有相關(guān)研究討論了MBDA評分在預(yù)測影像學(xué)進(jìn)展方面的價值。

瑞典的SWEFOT研究納入了487例未經(jīng)改善病情抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)治療的早期RA患者。通過對其中235例患者的研究發(fā)現(xiàn)，以MBDA評分為標(biāo)準(zhǔn)，在基線水平時，5例低疾病活動度患者在1年內(nèi)未出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展，29例中疾病活動度患者中有1例(3.4%)在1年內(nèi)出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展，高疾病活動度患者有20.9%出現(xiàn)了影像學(xué)進(jìn)展。而以DAS28-CRP或DAS28-ESR為標(biāo)準(zhǔn)，中疾病活動度患者在1年內(nèi)出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展的比例分別為14%和15%?；诖搜芯浚诔踔蔚脑缙赗A患者中，基線水平符合MBDA評分低中度活動度的患者1年后出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展的概率相對低，但是因為隨訪年限不足，此研究還無法給出MBDA評分對更長期隨訪的影像學(xué)進(jìn)展的預(yù)測可能[6]。因此同樣以此隊列為研究人群，對其中的220例患者分別在基線水平、隨訪3個月和1年時測定了ESR、CRP，計算DAS28、MBDA評分，研究發(fā)現(xiàn)，按照MBDA評分進(jìn)行疾病活動度評價，低疾病活動度的患者以及可以迅速從中疾病活動度控制為低疾病活動度的患者，隨訪2年均沒有出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展。高疾病活動度的患者中，42%都出現(xiàn)了影像學(xué)進(jìn)展。與低ESR、CRP以及以DAS28為標(biāo)準(zhǔn)的低疾病活動度相比，MBDA評分<30的患者預(yù)示著更好的影像學(xué)預(yù)后[7]。

在荷蘭的Leiden早期關(guān)節(jié)炎隊列中，選取了163例RA患者，共進(jìn)行了271次隨訪，93%的MBDA緩解患者1年內(nèi)無影像學(xué)進(jìn)展，70%的MBDA未緩解患者1年內(nèi)無影像學(xué)進(jìn)展(P=0.001)，然而DAS28-CRP或EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)無此結(jié)論。在DAS28-CRP緩解患者中，高M(jìn)BDA評分在1年內(nèi)出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險高出2.3倍?；诖搜芯?，與目前現(xiàn)行的其他疾病活動度標(biāo)準(zhǔn)相比，MBDA評分可能在預(yù)測影像學(xué)進(jìn)展方面是有其優(yōu)勢的[8]。

但是在CAMERA研究中發(fā)現(xiàn)MBDA評分無法預(yù)測2年后的影像學(xué)進(jìn)展的情況[5]。因此，MBDA可能在預(yù)測影像學(xué)進(jìn)展方面有一定的優(yōu)勢，但目前隨訪年限有限，還需要進(jìn)一步的深入研究。

MBDA評分預(yù)測RA復(fù)發(fā)

RETRO研究是一項多中心隨機(jī)對照的前瞻性研究，目的是為了研究RA緩解患者的DMARDs減停策略。研究發(fā)現(xiàn)，中高M(jìn)BDA評分的RA患者要比達(dá)到MBDA評分緩解的患者更易復(fù)發(fā)(58%vs. 21%)。與能達(dá)到持續(xù)緩解的患者和減量或者停藥的患者相比，復(fù)發(fā)患者的基線MBDA評分明顯升高(P=0.000 1)。因此，在RA持續(xù)緩解患者的減藥過程中，MBDA評分在預(yù)測其疾病復(fù)發(fā)中起到重要作用，同時該研究指出如果能與抗瓜氨酸合成蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibodies，ACPA)相結(jié)合，有更好的預(yù)測價值[9]。

MBDA評分與治療策略的選擇

因為MBDA評分是近期提出的新型評分，在臨床上并沒有得到廣泛的應(yīng)用，因此MBDA評分是否會對臨床醫(yī)師的治療策略產(chǎn)生影響，目前相關(guān)資料仍較少。

在2013年，Li等[10]的研究中納入了101例患者，在進(jìn)行MBDA評分之前，62%的患者應(yīng)用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，29%的患者應(yīng)用羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)，42%的患者應(yīng)用TNF抑制劑，19%的患者應(yīng)用非TNF抑制劑類生物制劑。在進(jìn)行MBDA評分后，38例(38%)患者的治療策略進(jìn)行了調(diào)整，其中有18例患者開始、終止或者更改了DMARDs，其他的調(diào)整主要集中在藥物劑量、頻率、給藥途徑等方面。而當(dāng)MBDA評分與臨床醫(yī)師對疾病活動度的判斷不相符或部分相符時，63%會對治療策略做出調(diào)整。但是，目前尚無研究比較根據(jù)MBDA評分進(jìn)行治療策略的調(diào)整是否會給患者帶來更好的預(yù)后。

近年來，隨著RA目標(biāo)治療的深入人心，臨床上對于更為準(zhǔn)確的RA疾病活動度評分的要求越來越迫切。雖然MBDA評分問世時間不長，還有許多問題亟需進(jìn)一步探討與商榷，但是從RA發(fā)病機(jī)制出發(fā)，基于細(xì)胞因子水平的檢測可能會更好地反映RA的起病、進(jìn)展與預(yù)后情況，對MBDA評分的提出與修正本身就是一種積極的嘗試。隨著臨床和科研工作的展開，希望能有越來越多的研究關(guān)注MBDA評分，為更加客觀、深入地評價RA的疾病活動度尋找更為有力的指標(biāo)，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師工作，使RA患者得到更大的獲益。

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