光暴露紊亂對炎癥性腸病的影響

劉晞雯 王承黨

福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科 消化內鏡中心 消化系病研究室(350005)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類病因未明的非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，其病因和發(fā)病機制復雜，目前認為是多因素相互作用所致，包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素?；蚪M研究已確定的160余個與UC和CD相關的風險基因座中，遺傳傾向的風險貢獻估計<25%[1]。近20余年來，我國IBD發(fā)病率升高，在這一短暫的時間段中，基因和遺傳易感性不太可能發(fā)生顯著改變，但經濟、社會、環(huán)境因素發(fā)生了巨大的改變。因此，“環(huán)境因素”的作用受到高度重視[2]，光暴露是一種十分重要的環(huán)境因素。本文就光暴露在IBD發(fā)生、發(fā)展過程中的作用作一綜述。

一、光暴露的概念

光暴露是指所有光線照射的總稱。人類除接受陽光照射外，還有工業(yè)化和城市化所帶來的其他光線的照射。日光屬全光譜，分為紅外線(波長700 nm以上)、可見光(400～700 nm)和紫外線(低于400 nm)。人類和許多動物的視覺系統(tǒng)對日光的敏感性波長為400～700 nm。人工光照非常復雜，通常為電器設備產生的可見光，如各類照明(工作和家庭照明、路燈、公共場所等)、燈光廣告和城市美化、高科技電子產品等。這些人工光源的相關色溫、顯色指數(shù)、照度、光譜、紫外線含量等均會對人的視覺和健康帶來不同的影響。如白熾燈的光譜是連續(xù)的、光線相對柔和；熒光燈的強光譜線為不連續(xù)的、以白光和藍光為主，對視覺的影響較大[3]；高科技電子產品和路燈通常為LED光源，主要產生藍光[4-5]。

二、光暴露對生理功能的影響及其相關疾病

光暴露對機體的生物節(jié)律有明顯影響。生物節(jié)律由“生物鐘(circadian clock)”驅動，一般是指波動范圍約為24 h 的內源性生物過程，如細胞分裂周期、激素周期性分泌、心肺腎功能和胃腸道功能、神經系統(tǒng)功能活動等。睡眠是生物節(jié)律的重要表現(xiàn)之一。睡眠與免疫關系密切，足夠的睡眠能增強免疫能力。睡眠模式的改變可導致白細胞、自然殺傷細胞以及炎癥因子增多。此外，體內激素水平在夜間睡眠與白日覺醒狀態(tài)之間存在差異，如生長激素和催乳素在夜間睡眠狀態(tài)升高，皮質醇和腎上腺素則在睡眠時下降[6]。內源性皮質醇反過來也參與睡眠-覺醒的調節(jié)，與慢波睡眠呈負相關[7]。

人類的生物節(jié)律具有自身內在的穩(wěn)定系統(tǒng)(自穩(wěn)系統(tǒng))，同時也受外界因素的影響。自穩(wěn)系統(tǒng)主要包括生物鐘基因和褪黑素。視交叉上核的生物鐘基因設定“標準時間”，調整位于肝臟、胰腺、脂肪等的生物鐘基因，從而實現(xiàn)全身生物節(jié)律的同步化[8]。生物鐘基因主要包括CLOCK、BMAL1、PER、CRY、TIM、CKIε、REV-ERBα等。CLOCK與BMAL1基因表達的蛋白質結合形成異二聚體，可作為轉錄因子與PER和CRY上游啟動子結合并激活基因轉錄。Per和Cry蛋白又可反饋性抑制CLOCK、BMAL1表達，從而抑制PER和CRY表達，形成一個約24 h的震蕩周期。這些蛋白質產物互相調節(jié)，形成反饋調節(jié)環(huán)路和信號放大，從而控制機體的能量代謝、生長、休息等[9]。褪黑素是影響生物節(jié)律的重要內分泌激素。光線通過視網膜到達視交叉上核后經高級神經節(jié)傳導信號于松果體，從而抑制褪黑素的產生。去甲腎上腺素經β-腎上腺素能受體介導使細胞內cAMP濃度升高，并激活cAMP依賴性蛋白激酶A(PKA)，促進褪黑素分泌。褪黑素受體遍布全身，能同步全身的生物節(jié)律，還具有促進夜間睡眠、抗氧化、增強機體免疫、降低瘦素水平等作用[10]。

光暴露是人類和動物生物節(jié)律的重要外在影響因素。光暴露可通過晝-夜循環(huán)(L-D循環(huán))和睡眠-覺醒周期循環(huán)(S-W循環(huán))對生物節(jié)律和睡眠產生影響，光照節(jié)律紊亂可導致生物節(jié)律受損[11]；如光照節(jié)律不變，強制干擾動物的活動時間則可制作睡眠剝奪模型[12]。這兩個循環(huán)存在交叉重疊。S-W循環(huán)中睜眼時間決定了光線進入視網膜、進而調節(jié)生物鐘的第一步。光線通過眼睛傳遞至視網膜上含黑視細胞的非視覺感光特殊神經節(jié)細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell, ipRGC)，再經其反射至下丘腦的視交叉上核，后通過神經和體液轉導，實現(xiàn)生物節(jié)律中樞和外周的同步化以及睡眠覺醒。光污染(light pollution)可導致光暴露紊亂，如人工光照引起的光線變化[13]，光暴露紊亂可導致睡眠質量降低、并打亂生物節(jié)律，從而影響情感模式和生物行為。過多夜間街道照明產生戶外夜間光線輻射，導致平均睡眠時間<6 h、睡眠時間和覺醒時間延遲以及日間疲乏程度[5]。睡前使用平板電腦，其發(fā)出的藍色波長可導致主觀入睡時間變慢，并造成入睡后大腦中的慢波活動(代表深度睡眠)延遲約30 min[4]。Hogan等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，C3H小鼠接受4周的白天正常光照以及5 lx的夜間弱光后，中樞神經系統(tǒng)中神經炎癥細胞因子表達上調，CA1海馬結構改變，并出現(xiàn)抑郁樣反應(即快感缺失)。

睡眠或生物節(jié)律紊亂可引起代謝性疾病(如糖尿病等)、心腦血管疾病，甚至與某些腫瘤的發(fā)生有關。睡眠過多(>8.5 h)或過少(<6 h)時發(fā)生2型糖尿病的OR值分別為2.83和1.55[15]。長期夜間或輪班工作可能由于抑制褪黑素水平而導致乳腺癌風險增加[16]。睡眠或生物節(jié)律紊亂可使內臟痛覺敏感性升高、低氧、系統(tǒng)性炎癥和交感神經興奮，促進胃食管反流病以及消化性潰瘍出血風險[17-18]；夜間褪黑素減少可增加約50%患結直腸腺瘤的風險[19]。

三、光暴露紊亂對IBD的影響

流行病學研究顯示，IBD發(fā)病率的分布與地球緯度呈負相關。多項研究顯示，緯度與IBD的住院率呈負相關，太陽輻射最低地區(qū)的IBD住院率最高，這可能與紫外線、維生素D缺乏有關[20-21]。人體內大部分維生素D來源于紫外線照射后合成，維生素D受體(VDR)廣泛表達于全身組織器官，包括各種免疫細胞。維生素D可促進單核細胞表達抗菌蛋白，增強模式識別受體對細菌的識別，增強抗菌作用；還可通過調節(jié)先天性免疫細胞、Th細胞的增殖分化避免過度免疫反應。因此，紫外線可能通過影響維生素D水平而影響IBD患者的免疫平衡[22]。

人工光照與IBD亦有明顯相關性。一項超過12 000人的大型回顧性研究[23]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，工作時間不規(guī)律人群發(fā)生IBD的風險明顯增加(OR>1)。光暴露紊亂可導致睡眠質量不佳，后者與UC疾病活動度有關，是IBD復發(fā)的獨立危險因子[24]。光污染可增加C57BL/6小鼠對于葡聚糖硫酸鈉(DSS)的敏感性，使DSS結腸炎小鼠腸黏膜屏障的通透性增加[11]。此外，光暴露紊亂時，生物鐘基因缺陷的小鼠腸道炎癥風險和上皮失調增加[25]。

1. 影響生物鐘基因：腸道生物鐘基因呈周期性節(jié)律表達，其晝夜波動范圍差異在6～10倍，BMAL1在夜間表達減低，白日增高，PER2則與之相反[26]。腸道肌間層的生物鐘基因參與各段胃腸道的周期性活動[27]。生物鐘還參與調節(jié)腸上皮細胞增殖、腸通透性。在模擬持續(xù)倒班的光暴露條件下，CLOCK基因突變型小鼠腸黏膜屏障被破壞、通透性增強，這與光暴露紊亂后腸黏膜屏障的緊密連接蛋白合成減少有關，后者的合成由生物鐘基因參與[11]。另一重要的生物鐘基因PER2可介導細胞周期基因WEE1表達，增加有絲分裂細胞周期阻滯，通過細胞凋亡抑制因子-2起抗凋亡的作用[25]。因此，PRE2突變型小鼠在光暴露紊亂時表現(xiàn)為腸壞死和腸分泌細胞數(shù)量減少。生物鐘基因失調還參與免疫調節(jié)，Clock-Bmal1能直接結合模式識別受體TLR9的啟動子E-boxes并調節(jié)其周期性表達，改變該模式識別受體功能、介導NF-κB以及caspase通路影響炎癥因子的釋放，加重IBD腸道炎癥[28]。此外，免疫系統(tǒng)成分存在周期性節(jié)律表達，有研究指出，生物鐘基因REV-ERBα通過抑制Nfil3基因表達、降低RoRγt生成，進而影響Th17細胞的合成；光暴露紊亂小鼠的Th17細胞增多，腸道炎癥加重[29]。

2. 影響褪黑素：褪黑素主要由L-D循環(huán)介導產生，參與夜間睡眠的穩(wěn)定。腸嗜鉻細胞參與褪黑素的分泌。褪黑素具有抗NO生成、抑制NF-κB通路、下調COX-2水平的作用[30]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪后，DSS或DNBS小鼠腸道炎癥加重，給予褪黑素治療可改善腸黏膜炎癥[31-32]。此外，褪黑素可通過蛋白酶體調節(jié)視交叉上核的生物鐘基因，以適應不同的光照環(huán)境[33]。

3. 影響內分泌激素：光暴露可引起某些激素和神經遞質的生物節(jié)律改變，影響免疫炎癥，主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)和下丘腦-自主神經系統(tǒng)軸(HANS軸)參與胃腸道功能的調控[34]。促腎上腺皮質激素可促進腎上腺皮質產生皮質醇等類固醇激素，可抑制炎癥早期毛細血管擴張、減少炎性物質滲出和組織水腫，抑制炎癥后期肉芽組織的生成，并可抑制NF-κB炎癥通路。IBD存在應激反應減低、HPA軸應答能力以及皮質醇分泌不足的表現(xiàn)[35]。在HANS軸中，促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)誘導抗原呈遞細胞和淋巴細胞釋放IL、TNF等多種炎癥因子，加重UC腸道炎癥[36]；CRH能作用于肥大細胞，誘導其脫顆粒釋放炎癥介質，增加腸黏膜通透性[37]；此外，CRH經CRH受體介導，激發(fā)cAMP/CREB途徑刺激結腸細胞中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)-A表達，VEGF-A可促進血管生成，促進炎癥反應[38]。

4. 影響腸道微生物：腸道微生物參與了IBD的發(fā)生和發(fā)展，腸道菌群穩(wěn)定對維持腸道局部免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定至關重要[39]。腸道菌群的數(shù)量和種類存在周期性變化，可能與生物鐘基因的調控有關。PER基因突變小鼠的腸道微生物群種類和數(shù)目發(fā)生顯著改變[40]。光暴露紊亂可能通過影響腸道菌群從而影響IBD的發(fā)生進程。

5. 治療進展：糾正光暴露紊亂對IBD具有潛在的治療價值，包括補充維生素D以及褪黑素等治療。VDR缺陷小鼠對DSS的敏感性增加并伴有腸道菌群失調，維生素D治療可改善腸道炎癥和菌群失調[41]。Ananthakrishnan等[42]發(fā)現(xiàn)，維生素D水平較低時，IBD的發(fā)病率和手術風險增加，補充維生素D水平可減少疾病發(fā)生風險。近年不少研究發(fā)現(xiàn)褪黑素能改善睡眠、減輕炎癥、抑制氧化應激、脂質過氧化、降低炎癥因子水平以及增加谷氨酰胺濃度，促進腸黏膜愈合，從而減輕炎癥反應[31-32]。

四、結語

光暴露紊亂、不同光污染可能通過影響生物鐘節(jié)律和睡眠質量，進而影響腸道功能和黏膜屏障的完整性、損傷腸道先天性或適應性免疫應答、誘發(fā)和促進腸道菌群紊亂，影響腸道局部免疫應答，可能在IBD的發(fā)生、發(fā)展過程中起一定的作用。但具體的作用機制以及臨床治療的潛在價值還有待于進一步研究。