KIAA1199基因在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用*

董晴晴 鄒慧敏 朱黎明

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院消化科(201900)

KIAA1199又稱為細(xì)胞遷移誘導(dǎo)蛋白(CEMIP)，最初被認(rèn)為是一種內(nèi)耳特異性基因，對(duì)于維持耳蝸的完整性具有重要作用，該基因突變可能造成無癥狀聽力功能喪失[1]。近年研究表明，KIAA1199基因與人體多種腫瘤如前列腺癌[2]、家族性神經(jīng)膠質(zhì)瘤[3]、口腔鱗癌[4]、乳腺癌[5]的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，并對(duì)腫瘤的診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估有一定幫助。KIAA1199在消化道腫瘤中的表達(dá)異常升高對(duì)腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移等起重要作用。本文就KIAA1199基因在消化道腫瘤中的作用及其研究進(jìn)展作一綜述。

一、KIAA1199基因的概述

KIAA1199基因?qū)貶UGE數(shù)據(jù)庫中的成員，該數(shù)據(jù)庫中的所有新基因均按慣例采用KIAA加四位數(shù)字來命名[6]，其中KIAA1199基因是由Nagase等[7]于1999年首先發(fā)現(xiàn)。其位于人染色體15q25.1[8]，cDNA長度為5 776 bp，早期認(rèn)為KIAA1199基因與非綜合性耳聾相關(guān)；KIAA1199基因編碼大小為150 kDa(1 Da=0.992 1 u)的蛋白質(zhì)，該蛋白最初同樣被認(rèn)為是內(nèi)耳相關(guān)蛋白，主要位于細(xì)胞中，但也可被分泌至細(xì)胞外環(huán)境中[9]。

KIAA1199在不同器官細(xì)胞中的定位表達(dá)存在一定的差異。KIAA1199蛋白在結(jié)腸中主要表達(dá)于結(jié)腸上皮細(xì)胞質(zhì)、核周腔或結(jié)腸腺癌的細(xì)胞膜中；而在胃和耳蝸中，KIAA1199蛋白僅表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)。KIAA1199基因的表達(dá)主要通過先天遺傳和后天表觀遺傳的協(xié)同作用進(jìn)行調(diào)控，與多種細(xì)胞信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。近年研究已證實(shí)KIAA1199基因與多種人類疾病的發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)，可作為細(xì)胞非正常遷移和增殖的標(biāo)志物，具有參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、凋亡等多種生物學(xué)行為的功能[10]。已有研究證實(shí)，炎癥和腫瘤中透明質(zhì)酸(HA)可累積解聚，而KIAA1199可獨(dú)立于CD44和HYAL，通過在HA的聚合和解聚過程中發(fā)揮作用而影響腫瘤進(jìn)程[11]。

二、KIAA1199基因與結(jié)直腸腫瘤

有研究[12]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腺瘤和腺癌患者KIAA1199基因表達(dá)較正常人明顯升高，且在結(jié)直腸腺癌組織中的表達(dá)明顯高于相應(yīng)癌旁組織，表明其可能是結(jié)直腸上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要生物學(xué)標(biāo)志物之一。Xu等[13]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腫瘤組織KIAA1199 mRNA表達(dá)較非腫瘤組織升高3.55倍；58.9%的結(jié)直腸癌組織中KIAA1199蛋白高表達(dá)，且蛋白表達(dá)量與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；此外，結(jié)直腸癌組織KIAA1199蛋白高表達(dá)和血漿CEA濃度增高是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究[14]發(fā)現(xiàn)，與KIAA1199高表達(dá)的患者相比，低表達(dá)患者的5年、10年生存率升高。張婷等[15]認(rèn)為，結(jié)直腸腺癌組織KIAA1199蛋白表達(dá)與腫瘤浸潤深度、臨床分期呈正相關(guān)，而與患者生存期呈負(fù)相關(guān)，可作為評(píng)估結(jié)直腸癌患者預(yù)后的可靠指標(biāo)；KIAA1199 mRNA表達(dá)較高者的中位生存期較低表達(dá)者減少4個(gè)月，蛋白表達(dá)較高者的中位生存期較低表達(dá)者減少31個(gè)月。上述研究均證實(shí)，KIAA1199表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后存在明顯相關(guān)性。

有研究[16]對(duì)62種人類腫瘤細(xì)胞株中KIAA1199 mRNA表達(dá)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和肺癌中KIAA1199 mRNA表達(dá)較正常組織均明顯升高，尤其是消化道腫瘤；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KIAA1199基因可與糖原磷酸化酶激酶β亞基(PHKB)相互作用，促進(jìn)下游糖原磷酸化酶腦型(PYGB)的磷酸化，從而促進(jìn)糖原分解和能量轉(zhuǎn)換，有利于腫瘤細(xì)胞在饑餓狀態(tài)下生存，該過程可能與Wnt信號(hào)通路異常激活有關(guān)，后者是調(diào)控細(xì)胞生長、發(fā)育和分化的關(guān)鍵通路之一，異常激活會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。靜默KIAA1199基因在結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞周期發(fā)生改變、降低細(xì)胞增殖能力、干擾細(xì)胞遷移黏附功能，并引起Wnt信號(hào)通路中β-catenin、ASCL2等蛋白表達(dá)降低；在臨床標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)Wnt通路中cyclin D1、LGR5、ASCL2等信號(hào)分子轉(zhuǎn)錄表達(dá)與KIAA1199轉(zhuǎn)錄表達(dá)呈正相關(guān)[14]。故目前多認(rèn)為KIAA1199可通過影響Wnt通路的信號(hào)相關(guān)分子而發(fā)揮作用。Jami等[17]的裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，KIAA1199基因敲除后的腫瘤發(fā)生率和生長速度較對(duì)照組明顯下降，其機(jī)制可能為通過增加細(xì)胞中凋亡相關(guān)蛋白caspase-3的裂解從而激活細(xì)胞凋亡信號(hào)通路。

Evensen等[18]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞處于低氧狀態(tài)時(shí)，低氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)能與KIAA1199基因啟動(dòng)子區(qū)的低氧反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)KIAA1199基因轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，低氧能抑制組蛋白去甲基化酶Jarid1A的功能，后者能使組蛋白H3K4me3去甲基化，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄。HIF-2α表達(dá)升高與Jarid1A活性下降共同促進(jìn)了KIAA1199基因轉(zhuǎn)錄，從而使結(jié)腸癌組織中KIAA1199蛋白表達(dá)升高，促進(jìn)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，與相應(yīng)的原發(fā)性結(jié)直腸癌組織相比，KIAA1199在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌CD44陽性癌細(xì)胞中的表達(dá)更高。表明KIAA1199在維持結(jié)直腸腫瘤侵襲性表型中起關(guān)鍵作用，靶向抑制KIAA1199可減少結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。上述研究結(jié)果表明KIAA1199蛋白參與了結(jié)直腸癌組織的生長增殖、浸潤遷移。

目前，“腺瘤-腺癌”途徑仍是較為公認(rèn)的結(jié)直腸癌發(fā)生的最重要途徑。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，多種病理類型的結(jié)腸息肉尤其是鋸齒狀腺瘤中存在異常激活的Wnt信號(hào)通路。而Wnt通路中多個(gè)信號(hào)分子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)與KIAA1199表達(dá)呈正相關(guān)[14]，故推測KIAA1199表達(dá)可能與結(jié)腸息肉的形成相關(guān)，并可能與息肉癌變相關(guān)。

三、KIAA1199基因與胃癌

胃癌的發(fā)生率較高，而5年生存率較低，其中約90%的患者死于胃癌浸潤轉(zhuǎn)移，目前尚缺乏對(duì)胃癌早期轉(zhuǎn)移的有效預(yù)測指標(biāo)和分子靶向藥物，而KIAA1199基因有望成為胃癌的有效預(yù)測指標(biāo)，甚至成為生物治療的新靶點(diǎn)。

Chivu Economescu等[21]的研究發(fā)現(xiàn)KIAA1199基因在胃癌中的表達(dá)明顯上調(diào)，與胃癌進(jìn)展、腫瘤細(xì)胞抗凋亡相關(guān)，可能對(duì)腫瘤診斷工具的開發(fā)、早期檢測或預(yù)測腫瘤進(jìn)展具有巨大價(jià)值。Matsuzaki等[22]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者中KIAA1199基因表達(dá)與腫瘤病理分型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者預(yù)后等存在相關(guān)性。有研究[23]發(fā)現(xiàn),人胃癌細(xì)胞株SGC7901中KIAA1199 mRNA和蛋白表達(dá)較正常胃上皮細(xì)胞均明顯升高，且胃癌組織中KIAA1199 mRNA和蛋白表達(dá)亦較癌旁正常組織明顯上升。Jia等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，敲低KIAA1199基因表達(dá)可降低胃癌細(xì)胞的生長和增殖能力，而過表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。

四、KIAA1199基因與胰腺癌

Suh等[25]的研究通過計(jì)算機(jī)模擬和免疫組化法發(fā)現(xiàn)，KIAA1199基因特異性表達(dá)于胰腺癌患者和基因改造的胰腺上皮內(nèi)瘤變、胰腺癌早期病變小鼠模型中；胰腺癌小鼠血液中可見KIAA1199蛋白分泌，而正常小鼠中無此現(xiàn)象；此外，臨床評(píng)估KIAA1199自身抗體可提高胰腺癌的檢測敏感性。表明KIAA1199有望作為早期胰腺癌的生物學(xué)標(biāo)志物。近年有研究[26]運(yùn)用RNA技術(shù)靜默胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)細(xì)胞中KIAA1199基因表達(dá)，結(jié)果顯示細(xì)胞遷移和增殖明顯減少；反之，過表達(dá)可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。提示KIAA1199基因在胰腺癌細(xì)胞遷移和增殖中可能發(fā)揮了重要作用，有望作為胰腺癌臨床治療的基因靶點(diǎn)之一。

五、小結(jié)與展望

總之，KIAA1199是一種新發(fā)現(xiàn)的基因，在不同類型的癌癥尤其是消化道癌癥中高表達(dá)，并在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。KIAA1199參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、黏附、遷移、侵襲、凋亡等生物學(xué)行為，亦是影響Wnt/β-catenin信號(hào)和凋亡相關(guān)通路的重要分子之一，還具有重建腫瘤細(xì)胞與周圍細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)的聯(lián)系，促進(jìn)腫瘤上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程等功能[27]。故KIAA1199基因有望成為消化系統(tǒng)腫瘤的有效預(yù)測指標(biāo)之一。