潰瘍性結(jié)腸炎的腸外皮膚表現(xiàn)*

袁曉敏 張樹輝 劉 玥 陳玉根

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科(210029)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種主要累及結(jié)直腸黏膜和黏膜下層的慢性非特異性炎癥，與克羅恩病(Crohn’s disease, CD)同屬炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的范疇。目前UC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多由基因、免疫、腸道微生態(tài)、環(huán)境共同作用，使遺傳易感個體對腸腔內(nèi)抗原產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)所致[1]。UC以腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重為主要癥狀，同時還可累及全身多個器官和系統(tǒng)，如骨關(guān)節(jié)、皮膚、肝膽、眼等產(chǎn)生一系列腸外表現(xiàn)(extraintestinal manifestations, EIM)。EIM與環(huán)境(吸煙)、基因(NOD2/CARD15突變、HLA-B8/DR3、HLA-DR1*0103、HLA-B27或HLA-B58表型)相關(guān)[2]。腸外皮膚表現(xiàn)(cutaneous extraintestinal manifestations, cEIM)在IBD患者中較常見，一項(xiàng)隊(duì)列研究[3]顯示，44.4%的IBD患者至少有一種cEIM。據(jù)統(tǒng)計(jì)，UC的cEIM發(fā)生率為5%～11%[4]。cEIM癥狀輕重不等，有時較腸道癥狀更為嚴(yán)重。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，UC的cEIM可分為4類，即反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)、免疫相關(guān)性皮膚表現(xiàn)、營養(yǎng)不良以及治療導(dǎo)致的皮膚表現(xiàn)。本文就此作一綜述。

一、反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)

反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)在黏膜固有免疫方面與UC密切關(guān)聯(lián)，但其組織病理表現(xiàn)與腸道病變不同。目前認(rèn)為反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)是腸道和皮膚細(xì)菌共同抗原觸發(fā)的異常免疫反應(yīng)，組織病理特點(diǎn)以中性粒細(xì)胞浸潤為主，無任何原發(fā)感染的征象，稱為“嗜中性皮膚病”，主要包括壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum, PG)、Sweet綜合征(Sweet syndrome, SS)、腸吻合關(guān)節(jié)炎-皮炎綜合征(bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome, BADAS)、增殖性膿性口炎(pyostomatitis vegetans, PV)、白細(xì)胞碎裂性血管炎等，其在UC中的發(fā)病率均高于CD。

1. PG：PG在UC患者中的發(fā)病率為5%～20%[4]，易累及女性，與腸道疾病活動的關(guān)系尚不明確。PG多于UC腸道癥狀出現(xiàn)2～7年后發(fā)病，也可在此之前或同時出現(xiàn)。PG初發(fā)為小丘疹、水皰、膿皰或結(jié)節(jié)，逐漸增大融合成浸潤性斑塊，隨即出現(xiàn)壞死潰瘍，向外周和基底部浸潤，表面常覆以黃綠色膿液，邊緣清楚，呈紫紅色或藍(lán)色，周圍伴紅斑或水腫，后期常繼發(fā)細(xì)菌感染，加重病情。皮膚愈合后形成瘢痕，皮膚活動受限，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。皮損局部疼痛見于本病早期或進(jìn)展期，病情好轉(zhuǎn)后疼痛也可減輕。PG多見于脛前皮膚，且多為外傷所誘發(fā)，出現(xiàn)Pathergy現(xiàn)象。PG也可見于頭、頸、生殖器和手術(shù)造瘺口部位。

PG常需聯(lián)合治療，控制腸道炎癥是PG治療的主要目標(biāo)之一。局部和(或)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是一線治療藥物，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤可作為激素撤退后的維持治療藥物。環(huán)孢素或他克莫司靜脈注射可用于病情嚴(yán)重以及激素治療抵抗者[5]。對糖皮質(zhì)激素治療抵抗者，可采用TNF拮抗劑治療，包括英夫利西單抗[6]、阿達(dá)木單抗[7]。外用或口服鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可作為替代方案[8]。此外，創(chuàng)面局部可對癥處理，如覆蓋保濕敷料以促進(jìn)愈合以及避免繼發(fā)感染，潰瘍周圍皮膚可外用氧化鋅軟膏。通常認(rèn)為外科清創(chuàng)術(shù)可加重病情進(jìn)展而需摒棄[9]。UC患者PG的平均愈合時間為20周，但約35%會復(fù)發(fā)。

2. SS：SS為UC較少見的皮膚表現(xiàn)，多發(fā)生于30～50歲女性，與UC疾病活動相關(guān)。SS可能與T細(xì)胞功能障礙或Ⅲ型超敏反應(yīng)有關(guān)[10-11]。SS常見于UC急性期，也發(fā)生于腸道癥狀出現(xiàn)之前或直腸切除術(shù)后。SS好發(fā)于四肢、面、頸部，為疼痛性水腫性紅斑，圓形/卵圓形或多環(huán)形，呈特征性假性水皰樣改變，常伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、乏力、外周血白細(xì)胞增多等全身癥狀。SS可能是系統(tǒng)性疾病的皮膚表現(xiàn)之一，如惡性腫瘤、藥物、感染、妊娠或系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[12]。約1/3的SS患者會復(fù)發(fā)。

控制腸道癥狀是治療SS的關(guān)鍵。SS對治療反應(yīng)迅速，排除相關(guān)病因和禁忌證后，口服糖皮質(zhì)激素是一線治療方案。局部可應(yīng)用強(qiáng)效糖皮質(zhì)類固醇或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療。對上述治療抵抗或復(fù)發(fā)病例可考慮免疫抑制劑、TNF拮抗劑。硫唑嘌呤可能誘發(fā)或加重SS[13]。

3. BADAS：BADAS主要發(fā)生于腸道短路手術(shù)后，包括IBD患者，其發(fā)病機(jī)制為腸道細(xì)菌過度生長并釋放抗原(肽聚糖)入血形成循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積在皮膚和關(guān)節(jié)引發(fā)炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)等流感樣癥狀，隨后出現(xiàn)肌痛、多關(guān)節(jié)炎并伴皮膚改變。皮損表現(xiàn)為紅斑、斑丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)性紅斑樣皮損，主要分布于四肢近端和軀干部。出現(xiàn)皮損可能提示腸道炎癥加重或復(fù)發(fā)?？上到y(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物抑制細(xì)菌過度生長，免疫抑制劑和生物制劑可能有效。非甾體消炎藥(NSAIDs)可用于緩解關(guān)節(jié)炎，但對IBD具有潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險-效益比[14]。

4. PV：PV是一種罕見的口腔黏膜疾病，為IBD的特異性病變，尤其是UC。PV一般早于UC的診斷，可反映潛在的腸道疾病活動。PV可發(fā)生于任何年齡段，以青年和中年成人最為常見。IBD患者中男性PV的發(fā)病率較高，男女之比為3∶1[15]。PV典型表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑、水腫、多發(fā)性膿皰，膿皰破裂融合形成特征性“蝸牛徑際”樣潰瘍。合并皮膚表現(xiàn)時則稱為增殖性膿皮病(PDV)，皮損通常影響腋窩、腹股溝和頭皮區(qū)域。研究顯示90%的PV患者出現(xiàn)外周嗜酸性粒細(xì)胞升高[16]，也可出現(xiàn)肝功能異常。組織學(xué)檢查示表皮內(nèi)和(或)真皮淺層嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，形成微膿腫，直接免疫熒光、間接免疫熒光檢查陰性。

本病主要采用抗感染和抑制免疫治療。局部用抗菌漱口水和糖皮質(zhì)激素治療可暫時改善癥狀，但單純局部激素治療難以控制PV。大劑量全身糖皮質(zhì)激素治療可能有效，激素停用或減量后常復(fù)發(fā)。對激素治療無效者可考慮柳氮磺吡啶、氨苯砜、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等治療。局部應(yīng)用他克莫司對UC伴發(fā)的PV有較好療效[17]。重度IBD患者接受全結(jié)腸切除術(shù)后，PV癥狀可取得永久緩解[18]。

二、免疫相關(guān)性皮膚表現(xiàn)

目前認(rèn)為UC免疫相關(guān)性皮膚表現(xiàn)主要包括結(jié)節(jié)性紅斑(erythema nodosum, EN)、復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcers, RAU)、銀屑病、血管炎、自身免疫性大皰性皮膚病、白癜風(fēng)、多形性紅斑、繼發(fā)性淀粉樣變性、蕁麻疹、扁平苔蘚等，其發(fā)病可能與IBD的HLA基因表達(dá)通路及其引起的慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)[19]。

1. EN：EN是UC最常見的皮膚病變，發(fā)病率1.2%～10%，從腸道癥狀出現(xiàn)到EN發(fā)生的平均時間為3.9年[20]。女性患者更易發(fā)生EN。EN通常與UC活動性相關(guān)。EN很少先于UC的診斷。皮損嚴(yán)重程度不一定與UC嚴(yán)重程度平行。EN是一種主要累及皮下脂肪的急性炎癥性疾病，皮損呈圓形或橢圓形、輕微隆起、向真皮浸潤的疼痛性紅色或紫紅色結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)多對稱分布于脛前部，膝、踝、臂或軀干亦可累及。EN的顏色可從鮮紅色變成紫紅色，最后呈棕黃色，類似于瘀傷。EN不引起潰瘍，可能伴有全身癥狀，如發(fā)燒、不適和關(guān)節(jié)痛。組織病理學(xué)表現(xiàn)為間隔性脂膜炎，有時可見特征性Miescher放射狀肉芽腫表現(xiàn)。EN的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，組織病理學(xué)檢查有助于確診不明確的EN以及排除其他皮膚病變。

治療原發(fā)性腸道炎癥后，EN癥狀可迅速緩解，部分未經(jīng)治療的EN患者可在3～6周內(nèi)自發(fā)消退，該過程與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。EN的預(yù)后較好，以支持性治療為主，包括用壓縮長筒襪、抬高腿部、臥床休息、避免病變區(qū)域接觸刺激，嚴(yán)重者需給予全身糖皮質(zhì)激素治療，當(dāng)EN發(fā)生于UC緩解期時，口服低劑量糖皮質(zhì)激素可快速緩解皮膚病變[22]。對上述治療抵抗或復(fù)發(fā)患者，可使用免疫抑制劑或TNF拮抗劑[6]。其他有效治療藥物包括NSAIDs、碘化鉀、秋水仙堿、羥氯喹。

2. RAU：RAU可影響約4%的UC患者[4]，發(fā)病率高于CD。RAU通常突然起病，與UC腸道癥狀平行，但相關(guān)研究未能證實(shí)RAU與UC活動性相關(guān)[23]。RAU呈周期性發(fā)作，有一定自愈性，組織病理學(xué)示中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤固有層和黏膜下層。

治療上，首先，有效控制腸道炎癥可緩解潰瘍；其次，采取對癥治療，并減輕疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合以及延長間歇期[24]。局部可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、局麻藥、消毒防腐以及促進(jìn)潰瘍愈合等藥物。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、氨苯砜、秋水仙堿、硫唑嘌呤和沙利度胺可用于治療嚴(yán)重、難治性RAU。

3. 銀屑病：銀屑病在CD中的發(fā)病率高于UC(11.2%對5.7%)，常發(fā)生于腸道表現(xiàn)前，與IBD活動性無明確相關(guān)性。兩者并發(fā)可使兩者病情加重[25]。鱗屑、薄膜、出血點(diǎn)為銀屑病的重要特征，常伴有不同程度的瘙癢。局部皮質(zhì)類固醇、水楊酸和維生素D類似物可用于輕微病變的治療；嚴(yán)重時須考慮系統(tǒng)性類視黃醇、甲氨蝶呤、環(huán)孢素和TNF-α拮抗劑。TNF拮抗劑治療IBD偶可誘導(dǎo)銀屑病樣病變，尤其是在多次應(yīng)用后，皮膚病變出現(xiàn)的平均時間為治療后1年[26]。難治性或生活質(zhì)量受損的銀屑病患者應(yīng)停用TNF拮抗劑，皮損通常會消退，但多數(shù)情況下，治療可繼續(xù)進(jìn)行。當(dāng)患者改用另一種TNF拮抗劑時，皮損常復(fù)發(fā)或加重[29]，換用烏斯奴單抗治療的療效可能更好[27]。

4. 自身免疫性大皰性皮膚病：包括天皰瘡、類天皰瘡、線狀I(lǐng)gA大皰性皮膚病(LABD)、獲得性大皰性表皮松解癥。UC與LABD之間的聯(lián)系尚不清楚，可能是IBD誘導(dǎo)非特異性免疫球蛋白活化后，誘導(dǎo)皮膚表皮抗原和相應(yīng)IgA自身抗體，抗體沉積在皮膚和黏膜靶組織中，攻擊基底膜橋粒的抗原，橋粒受損后引起表皮下大皰形成。皮膚表現(xiàn)常于腸道癥狀后出現(xiàn)，嚴(yán)重程度與結(jié)腸炎病情相關(guān)。直接免疫熒光示水皰周圍皮膚IgA在基底膜線狀沉積，是診斷LABD較為特異的指標(biāo)。氨苯砜、磺胺類藥物、糖皮質(zhì)激素是主要的治療藥物，有報道顯示全結(jié)腸切除術(shù)后皮損消退[28]。

三、營養(yǎng)不良導(dǎo)致的皮膚表現(xiàn)

營養(yǎng)不良在UC患者中較為普遍，低能量攝入、消化吸收不良、腸道切除等因素可引起營養(yǎng)不良。藥物也是一大誘因，如柳氮磺吡啶可引起葉酸缺乏，6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤可引起煙酸缺乏等。鐵缺乏在UC中多見，與鐵吸收不良、慢性腸道出血有關(guān)，可引起匙狀甲、口角炎、皮膚蒼白。RAU與鋅、鐵、維生素缺乏有關(guān)。缺鋅可引起腸病性肢端皮炎，多見于CD，必需脂肪酸缺乏引起干皮病和濕疹，煙酸類維生素缺乏引起糙皮病，氨基酸和蛋白質(zhì)吸收不良導(dǎo)致毛發(fā)和指甲疾病，維生素C、K缺乏引起紫癜，維生素B缺乏引起口腔炎、舌炎、唇角炎。補(bǔ)充相應(yīng)營養(yǎng)素可緩解皮損。

四、治療導(dǎo)致的皮膚表現(xiàn)

UC常用的治療藥物中，氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物(甲硝唑、環(huán)丙沙星)、免疫抑制劑和生物制劑均可引起皮疹，表現(xiàn)為藥疹、蕁麻疹、痤瘡、多形性紅斑、血管炎、剝脫性皮炎、大皰性皮膚病、皮膚感染、銀屑病等。Cleynen等[29]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，922例IBD患者接受抗TNF治療后，約22%出現(xiàn)皮膚病變，近一半發(fā)生于治療后1.9年。與TNF拮抗劑密切相關(guān)的皮膚病變包括銀屑病樣病變、皮膚干燥、濕疹樣病變、皮膚感染、血管炎、狼瘡樣綜合征以及局部注射部位反應(yīng)，多數(shù)可通過局部治療得到控制而不必停用TNF拮抗劑。皮膚干燥常為皮膚損害的初始癥狀，應(yīng)引起重視。研究顯示，長期使用(>1年)硫嘌呤可增加非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險，尤其是與TNF拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用時[30]。

五、小結(jié)

cEIM與UC疾病活動性、腸道病變分布相關(guān)，重度、廣泛結(jié)腸受累者更易出現(xiàn)cEIM[31]。cEIM皮損可于腸道癥狀前、同時或之后出現(xiàn)。UC最常見的cEIM為EN和PG，伴有EN、PG的患者多易合并其他EIM。一種EIM的表現(xiàn)增加了其他EIM的發(fā)生風(fēng)險，且所有EIM均可影響IBD的發(fā)病率和死亡率[23]。因此，早期識別UC的cEIM并及時治療至關(guān)重要，建議與皮膚科醫(yī)生共同協(xié)商以確診并制定合理的治療方案。