應(yīng)激與腸易激綜合征相關(guān)性研究

劉 通， 左秀麗

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250012

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種常見的功能性腸病，以與排便相關(guān)的反復(fù)發(fā)作的腹痛和排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。作為一種腦-腸互動(dòng)異常性疾病，IBS與應(yīng)激刺激，特別是精神應(yīng)激密切相關(guān)，且常表現(xiàn)焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙等精神心理共病。精神應(yīng)激影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)和腦-腸-菌群軸，在中樞、腸道、菌群等多層面上干擾腸道功能，特別是促進(jìn)腸道高敏感、腸黏膜屏障破壞和腸道動(dòng)力紊亂，促進(jìn)IBS的起病和發(fā)展。對(duì)于單純胃腸道功能調(diào)節(jié)效果不良的IBS患者，改善精神應(yīng)激狀態(tài)的藥物及非藥物療法常起到較好的干預(yù)效果。

1 應(yīng)激與應(yīng)激源

應(yīng)激指機(jī)體受到各種應(yīng)激源刺激時(shí)出現(xiàn)的以交感神經(jīng)興奮和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，及由此引起的神經(jīng)、代謝、免疫等功能的改變。廣義的應(yīng)激源包括精神心理應(yīng)激、生物節(jié)律紊亂、劇烈運(yùn)動(dòng)、炎癥及有害物質(zhì)刺激等，其中精神心理應(yīng)激發(fā)生最為普遍，且與IBS關(guān)系最為密切。應(yīng)激又可分為急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激。急性應(yīng)激多繼于突然的生活事件如暴力、重大疾病等，而后者常由多種日常困擾引起，如長期精神壓力、情緒調(diào)節(jié)異常、睡眠缺乏等。研究表明，急、慢性應(yīng)激均與功能性疾病如IBS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2 應(yīng)激與IBS發(fā)病相關(guān)

應(yīng)激與腸道癥狀相關(guān)的研究早至1950年，ALMY等[1]描述了健康人應(yīng)激后出現(xiàn)的便秘或腹瀉癥狀。早期美國研究顯示，44%的女性功能性胃腸病患者曾經(jīng)歷性侵、暴力等創(chuàng)傷事件[2]?，F(xiàn)今，羅馬Ⅳ體系闡釋IBS是一種腦-腸互動(dòng)異常性疾病，而應(yīng)激、情緒和認(rèn)知障礙與腸道功能異常之間的相互促進(jìn)是IBS病理生理過程的核心。一方面，IBS患者的焦慮、抑郁及行為異常水平均顯著高于健康人[3]，且精神癥狀與腸道癥狀的嚴(yán)重程度和頻率呈正相關(guān)[4]；相對(duì)于健康人群，IBS患者在問卷調(diào)查中表達(dá)了更高的生活事件壓力感知[5]。另一方面，急性[6-8]和慢性[9-10]應(yīng)激刺激加重IBS患者的癥狀，引起更高的腸道敏感性、炎癥水平、HPA軸紊亂和更低的生活質(zhì)量。

在動(dòng)物研究中，多種應(yīng)激模型表現(xiàn)胃腸道動(dòng)力和感覺功能異常。早期的動(dòng)物應(yīng)激模型以物理應(yīng)激為主，如冷刺激、噪音刺激等。1989年ENCK等開始應(yīng)用一種真正的精神應(yīng)激模型，即避水應(yīng)激模型[11]，其表現(xiàn)為顯著的腸道高敏感性。如今，避水應(yīng)激、母嬰分離、限制應(yīng)激等精神應(yīng)激小鼠仍作為常用的腸道高敏感模型，為應(yīng)激造成人類胃腸道功能障礙的機(jī)制研究提供了理論依據(jù)。

3 應(yīng)激相關(guān)的IBS發(fā)病機(jī)制

3.1內(nèi)臟高敏感性應(yīng)激可引起痛覺相關(guān)的高級(jí)中樞、脊髓通路及內(nèi)臟傳入神經(jīng)的敏感化，在多個(gè)水平上引起對(duì)腸道正常刺激的高敏感性。在中樞層面，應(yīng)激引起前扣帶回等腦區(qū)的異?；罨?，繼而促進(jìn)下丘腦室旁核分泌促皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophin releasing factor，CRF)，一方面向下游過度激活HPA軸，另一方面，CRF受體1和2(CRF receptor 1/2，CRFR1/2)均廣泛表達(dá)于中樞和外周，可以產(chǎn)生獨(dú)立于HPA軸的效應(yīng)。CRFR1和CRFR2在中樞和腸道表現(xiàn)拮抗作用，前者激活可引起結(jié)腸運(yùn)動(dòng)加快、腸道通透性增加和內(nèi)臟高敏感，而后者激活延緩腸道運(yùn)動(dòng)。CRFR1/2平衡理論認(rèn)為，應(yīng)激狀態(tài)下二者平衡的打破可以導(dǎo)致腸道動(dòng)力異常和高敏感[12]。證據(jù)顯示，大鼠腦室內(nèi)注射CRF刺激結(jié)腸收縮，減少結(jié)腸傳輸時(shí)間[13]；CRFR1基因敲除提高應(yīng)激條件下大鼠的直腸擴(kuò)張刺激痛閾并降低其焦慮水平[14]，而中樞CRFR1拮抗劑調(diào)節(jié)IBS患者對(duì)預(yù)期疼痛的恐懼反應(yīng)[15]。另外，腦功能影像學(xué)顯示IBS患者存在負(fù)性情緒相關(guān)腦區(qū)如前額葉皮質(zhì)的優(yōu)先激活[16]，而焦慮和抑郁等精神因素又顯著影響與內(nèi)臟痛覺處理相關(guān)的腦區(qū)活動(dòng)和功能連接[17-18]。

脊髓的痛覺敏感化表現(xiàn)為痛覺易化介質(zhì)(如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、膽囊收縮素等)的表達(dá)上調(diào)和相關(guān)離子通道(如酸感受離子通道)的過度活化。大鼠模型中，慢性應(yīng)激誘發(fā)一過性脊髓神經(jīng)炎癥，引起小鼠對(duì)化學(xué)刺激的感覺過敏和長期焦慮[19]；與抑郁和應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)的FK506結(jié)合蛋白51(FKBP51)通過調(diào)節(jié)脊髓糖皮質(zhì)激素信號(hào)通路，參與維持慢性疼痛[20]。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與該水平的痛覺敏感調(diào)節(jié)。例如，給予產(chǎn)后大鼠結(jié)腸擴(kuò)張刺激，可造成脊髓膠質(zhì)細(xì)胞中Toll樣受體4/髓系分化因子88/核因子κB (TLR4/MyD88/NF-κB)通路的異?；罨澳c道高敏感表型[21]；也有證據(jù)表明抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活性可以有效降低內(nèi)臟痛覺敏感[22]。

腸道自身的敏感性既受到高級(jí)中樞和脊髓的支配調(diào)控，又與局部神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。腸神經(jīng)系統(tǒng)接受來自腸道環(huán)境的多種信號(hào)刺激，在一定程度上自主調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)和感覺，如腸上皮向基底側(cè)分泌的胰蛋白酶3通過蛋白酶激活受體2(protease-activated receptor-2，PAP-2)依賴途徑，刺激黏膜下神經(jīng)叢并引起腸道高敏感。近期研究表明，哺乳動(dòng)物的早期斷奶應(yīng)激造成腸道不同類型神經(jīng)元的數(shù)目變化，影響腸道神經(jīng)活性物質(zhì)的表達(dá)和上皮細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌功能，而這些變化在女性中更為顯著[23]。腸上皮、腸神經(jīng)元等同樣表達(dá)CRFR1和CRFR2兩類受體，存在二者間的張力平衡，而γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)、5-羥色胺(5-HT)和大麻素等神經(jīng)遞質(zhì)同樣對(duì)壓力下的腸神經(jīng)傳入信號(hào)調(diào)節(jié)起到重要作用[24]。

3.2腸黏膜屏障破壞與腸道低度炎癥目前認(rèn)為，一部分IBS患者可能合并有循環(huán)系統(tǒng)和腸黏膜的低度炎癥，表現(xiàn)為外周血和腸黏膜促炎因子水平升高，腸黏膜屏障破壞和炎性細(xì)胞聚集等。而慢性應(yīng)激可通過增加腸屏障通透性，造成內(nèi)毒素血癥和腸道或全身低度炎癥[25]。多項(xiàng)證據(jù)支持，應(yīng)激狀態(tài)下的健康人和IBS患者腸黏膜固有層中表現(xiàn)活化肥大細(xì)胞數(shù)量增多、功能增強(qiáng)，腸黏膜通透性增加和菌群移位[26-27]；肥大細(xì)胞脫顆粒釋放5-HT、蛋白酶和組胺等，而黏膜損傷導(dǎo)致腸腔抗原暴露，進(jìn)一步激活腸道固有免疫和腸神經(jīng)系統(tǒng)。此外，CRF的過量分泌促進(jìn)腸道促炎細(xì)胞聚集、促炎因子表達(dá)并抑制腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregcells)功能，降低抑炎因子白細(xì)胞介素10(IL-10)表達(dá)[28]，繼而活化腸神經(jīng)元和增強(qiáng)腸道敏感性[29]。

3.3腸道菌群腸道菌群是腸道結(jié)構(gòu)和功能的重要組分，參與腸道乃至全身的生理調(diào)節(jié)和病理發(fā)生過程。研究表明，IBS患者可能存在腸道菌群紊亂，而應(yīng)激可以影響腸菌結(jié)構(gòu)和功能。應(yīng)激影響腸道菌群的機(jī)制復(fù)雜，包括應(yīng)激狀態(tài)下腸道微環(huán)境的改變、腸菌間信號(hào)傳遞異常等[30]。BAILEY等[31]發(fā)現(xiàn)，社會(huì)事件應(yīng)激源(social stressor)能迅速且顯著地改變小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，提升外周血IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等促炎因子水平，而抗生素預(yù)處理的小鼠不發(fā)生外周血促炎因子改變，證明菌群改變是系統(tǒng)炎癥發(fā)生的前提。宏基因組數(shù)據(jù)顯示，慢性壓力刺激下的小鼠菌群基因多樣性下降，與短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)合成、色氨酸/酪氨酸代謝相關(guān)的菌群基因豐度下降[32]。此外，在應(yīng)激狀態(tài)下，分布于腸黏膜上皮的CRFR1激活促進(jìn)應(yīng)激引起的腸道通透性升高，可能引發(fā)菌群移位[33]。

另一方面，腸道菌群的改變對(duì)機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)存在調(diào)節(jié)作用。同樣接受束縛應(yīng)激后，無菌小鼠CRF和皮質(zhì)醇的升高顯著高于無特殊病原體(specific pathogen free，SPF)小鼠，而移植嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacteriuminfantis)的無菌小鼠不表現(xiàn)上述過度應(yīng)激[34]。利福昔明可以改善壓力引起的大鼠腸道炎癥和腸道高敏感[35]，而在提前斷奶應(yīng)激的小鼠中補(bǔ)充褪黑素，可以通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝顯著改善體質(zhì)量和腸道絨毛結(jié)構(gòu)[36]。對(duì)人類而言，幼年抗生素的使用和成年后腸道高敏感存在相關(guān)性[37]，而應(yīng)用益生菌可能改善IBS患者的腸道癥狀和焦慮、抑郁水平[38-39]。

4 應(yīng)激相關(guān)的IBS干預(yù)方式

多數(shù)IBS患者對(duì)于單純胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)反應(yīng)不佳，需要調(diào)節(jié)應(yīng)激及精神狀態(tài)的藥物或非藥物干預(yù)。效果較為肯定的藥物療法主要為抗抑郁藥物，如三環(huán)類和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，能顯著改善IBS患者的腸道癥狀、精神癥狀和生活質(zhì)量[40]。非藥物治療在國內(nèi)應(yīng)用尚不廣泛，主要包括認(rèn)知行為療法、催眠療法、運(yùn)動(dòng)輔助等。此外，有研究表明，腸菌調(diào)節(jié)劑如利福昔明、益生菌能改善IBS癥狀，降低尿液或唾液皮質(zhì)醇水平并緩解焦慮、抑郁[35,41]。

綜上所述，應(yīng)激在IBS的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要作用。應(yīng)激通過促進(jìn)腦、脊髓和腸道水平上的內(nèi)臟痛覺高敏感性，引發(fā)腸道局部炎癥和干擾腦-腸-菌群軸等機(jī)制參與IBS的病理生理過程，針對(duì)IBS患者不良精神狀態(tài)的干預(yù)方式應(yīng)得到臨床醫(yī)師的進(jìn)一步重視。然而，目前相關(guān)研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而缺少臨床證據(jù)，相應(yīng)的干預(yù)手段也不能完全滿足臨床需要，需要進(jìn)一步深入研究探索。