結(jié)腸炎結(jié)腸動(dòng)力紊亂機(jī)制的研究

梁世偉， 劉 穎

1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541001； 2.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

結(jié)腸炎(colitis)是指各種原因引起的、異常免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎癥性病變[1-5]，主要疾病類型有潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)、克羅恩病(Crohn’s disease，CD)等。主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液便及膿血便、里急后重、大便秘結(jié)等。其中腸道動(dòng)力紊亂是結(jié)腸炎較為突出的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為胃腸道及結(jié)腸的總傳輸時(shí)間延長(zhǎng)、遠(yuǎn)端結(jié)腸的糞便推進(jìn)速率降低、腸道蠕動(dòng)頻率降低，甚至蠕動(dòng)消失的情況[6]。本文將通過(guò)神經(jīng)、平滑肌、離子通道、炎癥介質(zhì)等對(duì)結(jié)腸炎結(jié)腸動(dòng)力紊亂進(jìn)行闡述。

1 與神經(jīng)系統(tǒng)方面相關(guān)機(jī)制

腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)是由胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)成分組成，具有高度的自主性，起著感知、啟動(dòng)和調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng)、胃腸激素分泌和血液供應(yīng)功能的獨(dú)立整合系統(tǒng)，能獨(dú)立調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，在切斷腸管所有外來(lái)神經(jīng)的情況下，腸壁神經(jīng)叢仍能保持其功能，胃腸道的收縮及舒張運(yùn)動(dòng)仍能規(guī)律地發(fā)生[7]。腸神經(jīng)系統(tǒng)包含胃腸道的黏膜下神經(jīng)叢(submucosal plexus，SP)和肌間神經(jīng)叢(myenteric plexus，MP)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、中間連結(jié)纖維及從神經(jīng)叢發(fā)出供應(yīng)胃腸道平滑肌、腺體和血管的神經(jīng)纖維。

BAYLISS等[8]認(rèn)為，在腸道上游的神經(jīng)元選擇性地與興奮性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元形成突觸，通過(guò)釋放乙酰膽堿和速激肽引起平滑肌的收縮。在腸道下游的神經(jīng)元通過(guò)釋放一氧化氮(NO)和嘌呤引起平滑肌松弛。正常情況下，上游收縮和下游松弛導(dǎo)致壓力梯度，將管腔內(nèi)容物向腸道遠(yuǎn)端推動(dòng)[9]。

AH神經(jīng)元為腸內(nèi)固有反射回路傳入端的神經(jīng)元，其具有長(zhǎng)時(shí)間的后超極化(after hyperpolarization，AHP)[9-10]。2、4、6-三硝基苯磺酸(2, 4, 6-trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS)誘發(fā)的結(jié)腸炎通過(guò)COX-2依賴機(jī)制[9]，引起的超極化激活陽(yáng)離子電流增加從而導(dǎo)致AH神經(jīng)元選擇性過(guò)度興奮，使內(nèi)源性運(yùn)動(dòng)反射神經(jīng)的傳入神經(jīng)在炎癥的結(jié)腸中被破壞，這可能導(dǎo)致炎性相關(guān)性腸病的運(yùn)動(dòng)障礙[10]。MANNING等[11]在豚鼠結(jié)腸炎模型中發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)可通過(guò)調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端結(jié)腸肌腸神經(jīng)元的活性來(lái)促進(jìn)結(jié)腸炎的運(yùn)動(dòng)障礙，慢性應(yīng)用PGE2更能反映炎癥狀態(tài)，使神經(jīng)元去極化，并顯著增加AH神經(jīng)元的興奮性。抑制長(zhǎng)時(shí)間后超極化電位和減少肌腸嗜酸細(xì)胞的動(dòng)作電位調(diào)節(jié)，作用于反射弧的傳入神經(jīng)，將使這些神經(jīng)元對(duì)腔內(nèi)刺激作出更強(qiáng)烈的反應(yīng)，進(jìn)而改變運(yùn)動(dòng)模式，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙。

S神經(jīng)元包括中間神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元以及可能具有對(duì)機(jī)械刺激敏感的感覺(jué)神經(jīng)元。在TNBS誘發(fā)的結(jié)腸炎中S神經(jīng)元對(duì)所觸發(fā)的電活動(dòng)較AH神經(jīng)元弱，但在黏膜下和肌間神經(jīng)叢中，神經(jīng)元間突觸電位的強(qiáng)度顯著增加[9]。黏膜下神經(jīng)叢中，突觸促進(jìn)似乎涉及膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的突觸電位，嘌呤能和5-羥色胺能相結(jié)合共同介導(dǎo)突觸電位[12]；肌間神經(jīng)叢中的突觸促進(jìn)作用涉及突觸前inPKA活性的增加，增加PKA的活性和增加存在神經(jīng)終末的突觸小泡的RRP，增加Ca2+流入神經(jīng)末梢[9]，從而引起突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)，但不會(huì)改變突觸傳遞的藥理學(xué)或突觸接觸密度。

在結(jié)腸炎中，炎癥區(qū)域的AH神經(jīng)元及S神經(jīng)元異常過(guò)度興奮并且突觸活動(dòng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致炎癥區(qū)域的興奮性及下行的舒張信號(hào)重疊，當(dāng)蠕動(dòng)波到達(dá)炎癥區(qū)域時(shí)，因無(wú)法識(shí)別自發(fā)神經(jīng)元和下行舒張信號(hào)的混合信號(hào)，進(jìn)而引起蠕動(dòng)被破壞[9]。

2 與平滑肌方面相關(guān)機(jī)制

結(jié)腸炎結(jié)腸動(dòng)力紊亂涉及多環(huán)節(jié)、多方面的機(jī)制，目前尚未完全闡明，但平滑肌的活動(dòng)均為最終作用靶點(diǎn)。如H2S可參與消化道動(dòng)力紊亂的調(diào)節(jié)[13-15]，GALLEGO等[16]在研究H2S對(duì)小鼠空腸和結(jié)腸的腸段肌條收縮的影響中發(fā)現(xiàn)，H2S對(duì)結(jié)腸平滑肌收縮的抑制作用是不受河豚毒素(TTX)、辣椒素、吡哆醛-磷酸-6-偶氮苯基2，4′-二磺酸鹽和N-硝基-L-精氨酸等阻斷劑的影響，并且在TRPV1敲除小鼠中，抑制作用依然存在，說(shuō)明NaHS可直接作用于平滑肌細(xì)胞從而調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力。近期研究確定了H2S對(duì)RhoA的硫化導(dǎo)致RhoA和Rho激酶的活性下降從而抑制平滑肌收縮[17]。SMITH等[18]研究表明，在結(jié)腸炎患者中的腸黏膜和血清中NO含量超正常人含量的幾倍以上，釋放的NO通過(guò)抑制固有初級(jí)傳入神經(jīng)元、起搏器-肌間起搏器間質(zhì)細(xì)胞、Cajal間質(zhì)細(xì)胞從而介導(dǎo)結(jié)腸平滑肌松弛。在結(jié)腸炎中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸平滑肌細(xì)胞中G蛋白信號(hào)傳導(dǎo)4(RGS4)表達(dá)調(diào)節(jié)劑的上調(diào)，通過(guò)降低結(jié)腸平滑肌中內(nèi)源性RGS4的表達(dá)可增加結(jié)腸平滑肌的收縮活性[19]。

3 與離子通道方面相關(guān)機(jī)制

近年來(lái)，許多報(bào)道認(rèn)為結(jié)腸炎結(jié)腸動(dòng)力紊亂與離子通道相關(guān)性極為緊密[20-21]，如電壓依賴性鉀電流(voltage dependent potassium current，IKV)、大電導(dǎo)鈣依賴鉀電流(large conductance Ca2+-activated K+current，IBKca)、L-型鈣通道(L-type calcium，L-Ca)及ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channels，KATP)[22-23]。在結(jié)腸炎模型中發(fā)現(xiàn)平滑肌收縮活性降低與L-Ca興奮性降低有關(guān)，平滑肌細(xì)胞中的L-Ca的電流較正常情況下降約70%[24-25]，且L-Ca α亞基蛋白表達(dá)也明顯減少[23]。

KATP通道的激活導(dǎo)致膜電位的超極化增加并導(dǎo)致胃腸道平滑肌的松弛。結(jié)腸炎炎癥可顯著增加KATP的活性，而KATP興奮劑又可加重硫酸葡聚糖鈉(dextran-sulphate sodiu，DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸平滑肌炎癥[26]。炎癥期間結(jié)腸運(yùn)動(dòng)能力的降低可能與Kir 6.1和SUR2B基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)變化有關(guān)[27]。有關(guān)研究[13，28-31]報(bào)道，H2S對(duì)腸道動(dòng)力的調(diào)節(jié)通過(guò)KV、BKca、KATP所介導(dǎo)，即KV、BKca、KATP電流及亞基表達(dá)變化可能參與結(jié)腸炎動(dòng)力減退的發(fā)生。

可見(jiàn)，在結(jié)腸炎模型中，當(dāng)離子通道重塑包括亞基蛋白和(或)離子通道電流發(fā)生改變時(shí)可影響結(jié)腸動(dòng)力。

4 與炎癥介質(zhì)相關(guān)機(jī)制

目前研究表明，腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)和其他功能性胃腸道疾病均涉及炎癥介導(dǎo)成分[32-33]。大鼠和小鼠的結(jié)腸炎模型中炎癥介質(zhì)如TNF、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-1β、IL-6、IL-10和IL-17在大腸中的表達(dá)顯著增加[34-36]。有報(bào)道顯示，這些炎癥介質(zhì)抑制胃腸動(dòng)力，如TNF、IL-1α可濃度依賴性抑制大鼠胃底肌條的收縮[37]，粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-6可抑制大鼠空腸肌條的收縮[38]。近期研究[39]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸肌組織中巨噬細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞數(shù)量的增加可能與結(jié)腸炎后胃腸功能障礙的病理生理學(xué)有關(guān)。

5 其他方面相關(guān)機(jī)制

Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)主要分布在胃腸道自主神經(jīng)末梢與平滑肌細(xì)胞之間，是胃腸道起搏細(xì)胞，在胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要的作用[40]，現(xiàn)已將針對(duì)ICC治療視為胃腸動(dòng)力障礙的治療靶標(biāo)。ICC根據(jù)在胃腸道分布位置及性質(zhì)不同可分4類[41]，如腸肌間神經(jīng)叢ICC(myenteric ICC，ICC-MY)、深肌層叢ICC(deep muscular plexus ICC，ICC-DMP)、黏膜下ICC(sub-mucosal ICC，ICC-SM)、肌內(nèi)ICC(intramuscular ICC，ICC-IM)。正常情況下，胃腸運(yùn)動(dòng)功能源于胃腸蠕動(dòng)，而胃腸蠕動(dòng)依賴于規(guī)律的慢波節(jié)律(slow wave，SW)。研究發(fā)現(xiàn)，特異性將ICC-MY基因敲除使ICC-MY基因缺如，小鼠胃腸道平滑肌記錄不到慢波電位出現(xiàn)[42]，可見(jiàn)，ICC是胃腸道慢波節(jié)律的起搏者。APOZNANSKI等[43]發(fā)現(xiàn)，ICC-MY產(chǎn)生的起搏電流可通過(guò)ICC-IM、ICC-DMP與平滑肌細(xì)胞之間的縫隙連接傳導(dǎo)到平滑肌上，從而引起平滑肌興奮產(chǎn)生慢波節(jié)律，產(chǎn)生的慢波沿腸壁向下傳布，引起動(dòng)作電位和腸環(huán)肌收縮。同時(shí)，慢波的持續(xù)時(shí)間和振幅在很大程度上決定了收縮力和胃腸活動(dòng)[44]。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制腸道炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少ICC自噬，調(diào)節(jié)ICC/平滑肌細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)通路，從而調(diào)節(jié)小鼠硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎腸道蠕動(dòng)[45]。

腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cell，EC cell)在結(jié)腸中主要分布在結(jié)腸黏膜中，富含分泌顆粒，主要產(chǎn)物為5-羥色胺[46-47]，其被認(rèn)為蠕動(dòng)反射的關(guān)鍵介質(zhì)[18]，主要通過(guò)激活內(nèi)源(5-HT1P、5-HT3和5-HT4受體)和外源(5-HT3受體)初級(jí)傳入神經(jīng)元，當(dāng)5-HT受體被藥理學(xué)阻斷時(shí)可減少推進(jìn)運(yùn)動(dòng)或消除蠕動(dòng)反射的活性[48-49]。LINDEN等[50]研究表明，結(jié)腸炎通過(guò)改變的5-HT可用性可能導(dǎo)致炎性腸病的動(dòng)力障礙，可能與5-HT受體的脫敏相關(guān)。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

結(jié)腸炎所致結(jié)腸動(dòng)力紊亂的機(jī)制尚未完全明確，可能存在多種發(fā)病機(jī)制，隨著研究熱度的逐漸升高，近年來(lái)這一研究領(lǐng)域的進(jìn)展提示結(jié)腸炎結(jié)腸動(dòng)力紊亂可能與炎癥介質(zhì)、神經(jīng)、平滑肌、離子通道等方面相關(guān)，且相互關(guān)聯(lián)性較大。相信隨著研究方法及研究技術(shù)的發(fā)展，結(jié)腸炎結(jié)腸動(dòng)力紊亂機(jī)制的認(rèn)識(shí)將會(huì)得到更加深入的了解，為結(jié)腸炎患者提供更加先進(jìn)、個(gè)體化治療方案，從而提高患者生活質(zhì)量。