成人常見膽汁淤積性肝病糖皮質(zhì)激素治療新進(jìn)展

楊曉玲，莊 琳，和海玉，王梅蓮，常 江

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650101

膽汁淤積是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài)。就肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞的水平而言，膽汁淤積導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)存留膽汁鹽等有毒膽汁成分，會導(dǎo)致肝細(xì)胞及膽管受損、纖維化，最終引起肝硬化、肝衰竭甚至死亡[1]。目前膽汁淤積性肝病的發(fā)病率尚無確切的數(shù)據(jù)[2]，2009年歐洲肝病學(xué)會(EASL) 膽汁淤積性肝病處理臨床實踐指南專家診斷工作組建議[3]：“ALP超過1.5×ULN，且GGT超過3×ULN診斷為膽汁淤積性肝病”。其常見病因有病毒、藥物和/或毒物、酒精、自身免疫、結(jié)石、腫瘤、遺傳代謝等，引起膽汁淤積性肝病的病因較多，且膽汁酸的調(diào)控受多種因素影響，膽汁酸是由多種酶組成的膽固醇合成，其中包括細(xì)胞色素P450、家族因子7、亞家族因子α、多肽1(Cyp7A1)等，膽汁酸調(diào)控的分子機制目前還未完全闡明[4-5]。正因為膽汁淤積性肝病的病因多且發(fā)病機制復(fù)雜，故治療較困難。

目前在臨床上使用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids, GCs)治療膽汁淤積性肝病有效的報道較多[6]，GCs受體在DNA核中的結(jié)合位點超過8 000個, 其藥理作用機制為[7]：GCs在機體內(nèi)可通過結(jié)合、轉(zhuǎn)運等方式與普遍存在于胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)及細(xì)胞核內(nèi)的特異性DNA位點結(jié)合后發(fā)揮相應(yīng)的生理、藥理效應(yīng); 也可在極短時間內(nèi)(幾秒至數(shù)分鐘內(nèi))直接發(fā)生效應(yīng)。隨著對膽汁淤積性疾病發(fā)病機制的深入了解，一些新的治療靶點被不斷發(fā)現(xiàn)[8-9]，如miRNA506、POU2AF1、IKZF3、ARID3A等可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖及刺激不同的促炎細(xì)胞因子過表達(dá)使病情進(jìn)展，而GCs可以抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬,促進(jìn)淋巴細(xì)胞的破壞，抑制B淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，減少抗體生成, 從而抑制炎癥和減緩肉芽組織的生成；有研究[10]表明，GCs可通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞BEP蛋白表達(dá)，將肝細(xì)胞內(nèi)部多選擇性有機陰離子轉(zhuǎn)送至膽汁，從而降低膽紅素水平，增加膽汁流量，使黃疸消退并迅速減輕毛細(xì)膽管炎癥； BUTTGEREIT等[7]認(rèn)為，GCs可通過激活GR受體而調(diào)節(jié)GREs(glucocorticoid response elements,與膽汁酸的生物合成和運輸有關(guān)的基因之一)的表達(dá)誘導(dǎo)膽汁酸再吸收；還可以通過抑制Cyp7A1的表達(dá)減少膽汁酸的生成，從而調(diào)節(jié)膽鹽的生物合成和運輸以改變系統(tǒng)膽汁酸的穩(wěn)態(tài)。以上機制為GCs治療膽汁淤積性肝病提供重要的理論依據(jù)。

GCs雖有強大的藥理作用，但在使用過程中也可能發(fā)生以下不良反應(yīng)[11]：通過刺激骨髓造血功能，使紅細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白等血液成分增加，同時抑制這些細(xì)胞的功能；促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶分泌，減少黏液分泌，使胃黏膜保護(hù)和修復(fù)能力降低，誘發(fā)或加重潰瘍病變，甚至引起消化道出血、穿孔；長期使用GCs還會降低成骨細(xì)胞活性，減少骨鹽沉積，增加膠原和骨基質(zhì)分解，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥；還可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致興奮、失眠、激動、焦慮等，甚至誘發(fā)癲癇或精神失常。諸多不良反應(yīng)在某種程度上限制了GCs在膽汁淤積性肝病中的應(yīng)用，因此臨床上使用GCs治療膽汁淤積性肝病仍存在許多爭議。

1 GCs在病毒性肝炎合并膽汁淤積治療中的運用

膽汁淤積性病毒性肝炎是病毒性肝炎的一個臨床類型，各型肝炎病毒感染均可引起，其中以戊型肝炎病毒最多見，急性病毒性肝炎大多能自愈，無需特殊藥物治療[12]。TEKIN等[13]報道，HAV感染合并膽汁淤積的發(fā)病率約為6.8%，并認(rèn)為GCs應(yīng)考慮用于此類患者；王秀娟[14]對260例各型病毒性膽汁淤積性肝炎患者治療進(jìn)行分析，觀察組予氫化可的松琥珀酸鈉50 mg/d 靜脈滴注治療1個月，其臨床癥狀及膽紅素指標(biāo)的改善程度均優(yōu)于對照組。

目前國內(nèi)外尚無GCs治療膽汁淤積性病毒性肝炎的大樣本隨機雙盲對照研究, GCs是否可作為病毒性膽汁淤積性肝炎治療的一種有效的選擇，尚需更多嚴(yán)格的多中心、大樣本隨機對照試驗進(jìn)行驗證，使其結(jié)論更具可靠性和科學(xué)性而不存有偏倚。

2 GCs在藥物和/或毒物膽汁淤積性肝病治療中的運用

中藥是引起我國藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的主要因素[15]，西方國家以抗生素、草藥及食品添加劑為主[16]。按國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織巴黎藥物性肝損傷國際會議共識可分為三型[17]：肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

CHIN等學(xué)者[18]認(rèn)為，大劑量GCs治療DILI有效，用藥時機為經(jīng)停損肝藥及一般治療6周仍無好轉(zhuǎn)的患者；周超等[19]指出，對于黃疸進(jìn)展快、有重癥傾向的DILI患者，無激素禁忌證應(yīng)及早應(yīng)用GCs并根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)節(jié)劑量和療程，療效較好；張玉果等[20]對GCs治療重癥DILI進(jìn)行臨床分析，治療組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用GCs：前3 d甲潑尼龍用量依次為80 mg、40 mg、40 mg靜脈滴注，第4天評估，根據(jù)應(yīng)答情況調(diào)整用藥：快速應(yīng)答者：TBIL下降到治療前的50%或以下， 3 d后甲潑尼龍用量為20 mg/d靜脈滴注，連用4 d，之后調(diào)整為20 mg隔日1次，總療程2周；緩慢應(yīng)答者：TBIL下降但未達(dá)到快速應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，按以上使用GCS的方法治療2周后改為口服甲潑尼龍片20 mg/d，每周遞減4 mg，總療程不超過8周；無應(yīng)答者：TBIL水平無下降或升高，立即停用GCs。結(jié)果示激素治療組在臨床癥狀改善、肝臟生化學(xué)指標(biāo)、肝衰竭和病死率方面均顯著優(yōu)于常規(guī)治療組。

3 GCs在酒精性膽汁淤積性肝病治療中的運用

美國肝病研究學(xué)會(AASLD)的酒精性肝病診療指南[21]推薦：酒精性膽汁淤積性肝病患者的預(yù)后評估方法是Maddrey辨別函數(shù)(Maddrey discriminant function, MDF)，MDF= 4.6×(患者凝血酶原時間-對照凝血酶原時間)+總膽紅素(mg/dl)。關(guān)于GCs使用，普遍推薦適用證為:重度酒精性肝炎(MDF 評分≥32分，伴或不伴肝性腦病)。當(dāng)MDF評分>54分時，使用GCs治療可能弊大于利，較非使用者有更高的病死率。王菲等[22]認(rèn)為：32分≤MDF<50分、血清 TBIL>171 μmol/L，DBIL/TBIL>60%的酒精性肝病患者應(yīng)使用GCs。用法為[23]：潑尼松40 mg/d，連續(xù)使用28 d，后停藥觀察或減量維持2～4周；用藥期間需評估藥物敏感性[21]，治療7 d后的Lille評分可評估激素有無應(yīng)答，Lille評分=3.19-0.101×年齡(歲)+0.147×白蛋白(g/L)-0.0165×膽紅素(激素使用第7天)μmol/L-0.206×(肌酐>115 μmol/L取1，肌酐≤115 μmol/L取0)-0.0065×膽紅素(開始使用激素治療時)μmol/L-0.0096×凝血酶原時間(s)，若Lille評分>0.56 考慮激素?zé)o效，可停藥[24]。也有學(xué)者[22]認(rèn)為，第3天血清TBIL下降10%以上或第7天下降30%以上可視為激素治療有效。

MITCHELL等[25]意見及薈萃分析顯示：GCs能輕度改善酒精性肝病的30 d死亡率， 但感染風(fēng)險增加等導(dǎo)致診斷后90 d～1年的生存率卻無改善，且目前GCs使用的指針及用藥療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。龍振晝等[26]認(rèn)為，皮質(zhì)類固醇目前仍為嚴(yán)重性酒精性肝病的一線治療用藥，對GCs有嚴(yán)重不良反應(yīng)者，可考慮己酮可可堿替代治療。

4 GCs在自身免疫性肝病治療中的運用

自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cirrhosis, PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、IgG4相關(guān)性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)及自身免疫性肝病重疊綜合征(autoimmune liver disease-overlap syndromes, AILD-OS)。

4.1PBC在PBC的治療中[27]， UDCA是目前唯一被推薦治療有效的藥物。但仍有35%～40%的PBC患者在接受UDCA治療后無良好的生化學(xué)應(yīng)答，即使增加治療劑量也無效，因此尋找療效較好的藥物對治療UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者尤為重要。

TRIVEDI等[28]評估GCs治療PBC療效的研究表明，早期聯(lián)合使用小劑量GCs(口服新型GCs布地奈德6 mg/d)能改善肝功能及免疫狀態(tài)。目前布地萘德聯(lián)合 UDCA 治療 PBC 報道較多[29-30]， 認(rèn)為早期 PBC 患者聯(lián)合治療就肝組織學(xué)及肝功能改善來說均優(yōu)于UDCA 加安慰劑，而聯(lián)合方案的安全性、有效性仍需長期觀察；CZUL等[31]認(rèn)為，聯(lián)合方案對未達(dá)肝硬化階段的 PBC 患者可能有益， 但對于早期無癥狀期的 PBC 患者而言， 長期使用GCs可能導(dǎo)致患糖尿病和骨質(zhì)疏松等風(fēng)險增加；已明確肝硬化和門靜脈高壓的患者，因可能導(dǎo)致門靜脈血栓形成等不良反應(yīng)也不考慮聯(lián)合應(yīng)用布地奈德。

4.2PSC目前尚無有效治療PSC的藥物[32]：臨床上經(jīng)驗性使用 UDCA (13～15 mg·kg-1·d-1)治療PSC，療效并不顯著；而大劑量 UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)因可能導(dǎo)致門脈高血壓、代謝性骨病、促進(jìn)膽管癌及結(jié)腸癌發(fā)展等也不推薦使用。SAFFIOTI等[33]認(rèn)為，包括GCs在內(nèi)的免疫抑制劑類藥物經(jīng)證實無明顯的療效，晚期PSC患者使用GCs治療不良反應(yīng)會更加明顯，肝移植是目前較好的治療方法，膽管嚴(yán)重狹窄的患者可考慮行內(nèi)鏡下膽管擴張術(shù)或外科手術(shù)治療。

4.3AIHMURATORI等[34]認(rèn)為，無論AIH患者有無明顯癥狀，就疾病進(jìn)展和免疫反應(yīng)來說二者均無明顯差異，因此AIH早診斷、早治療很關(guān)鍵。GCs治療AIH療效肯定并被納入該病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[35]。

周超等[19]認(rèn)為，GCs用于治療AIH時，適應(yīng)證如下：AST≥10×ULN；AST≥5×ULN，且γ-球蛋白水平升高至少2 倍；組織學(xué)提示橋狀壞死/多小葉壞死；確診為AIH卻無癥狀的成年患者使用GCs需權(quán)衡利弊。治療有單用方案、聯(lián)合方案兩種，前者指予潑尼松起始劑量60 mg/d(第1周)、40 mg/d(第2周)、30 mg/d(第3～4周)、20 mg/d(第5周)，后20 mg/d長期維持或繼續(xù)減至10～15 mg /d 長期維持，療程1.25～2年，停藥后復(fù)發(fā)率為50%～70%，大部分患者需終身治療；后者指免疫抑制劑與GCS 合用，LIWIASKI等[35]認(rèn)為，硫唑嘌呤聯(lián)合布地奈德可減少GCs的不良反應(yīng)及改善單用方案療效不佳現(xiàn)象，適用于首次治療的無肝硬化早期患者及有高風(fēng)險發(fā)生GCs不良反應(yīng)患者。AIH肝硬化失代償期患者使用GCs治療可能引起門靜脈血栓形成、感染風(fēng)險增加、移植失敗等，故肝硬化或有肝前性分流的患者不宜使用。

4.4AILD-OSAILD-OS通常包括AIH-PBC OS和AIH-PSC OS, 而AIH-SLE OS、AIH-SSc PM OS、PBC-PSC OS及PBC-IgG4-SC OS等目前研究報道相對較少[36]。POUPON[37]認(rèn)為，單用UDCA治療AIH-PBC療效差，可采用序貫療法，即強的松龍 0.5 mg·kg-1·d-1治療2周，后GCs減量時加用UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1。OZASLAN等[38]提出，對于AIH-PBC患者，AIH評分較高且AMA(-)者，宜予GCs聯(lián)合UDCA治療；而AIH評分相對較低且AMA(+)者宜先使用UDCA治療，療效不佳再考慮加用GCs。AASLD主張[39]AIH-PSC OS的患者藥物治療常用免疫抑制劑、GCs、UDCA單用或聯(lián)合方案，但其療效仍有爭議。MALIK等[40]認(rèn)為，AIH-PBC病情相對于單純PBC嚴(yán)重，予UDCA治療3個月后療效差者可加用GCs(布地奈德 9 mg/d)治療且療效肯定；而AIH-PSC療效較單純PSC好，UDCA治療AIH-PSC效果不理想，包括GCs在內(nèi)的免疫抑制劑無論是單用還是與UDCA聯(lián)合使用療效尚存在爭議。

4.5IgG4-SCGCs是IgG4-SC治療的基礎(chǔ)用藥且患者對GCs治療有反應(yīng)是該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。予GCs治療4周，若患者膽道系統(tǒng)狹窄改善、肝酶下降至2 ULN 以內(nèi)、IgG4及CA199水平下降即可視為治療應(yīng)答[41]。HART等[42]認(rèn)為，IgG4-SC對GCs治療敏感、療效顯著，予潑尼松龍30～40 mg/d，維持 2～4 周，之后每周減量 5 mg，減至5～7.5 mg/d后維持治療至癥狀緩解及血清 IgG4 水平恢復(fù)正常，維持治療至少2～3 個月；也有學(xué)者認(rèn)為[43]應(yīng)維持治療 1～3 年。周賀等[44]認(rèn)為對于該病復(fù)發(fā)的患者，可增加GCs劑量或加用免疫抑制劑治療(如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等)，但目前無可靠數(shù)據(jù)證明這些藥物對復(fù)發(fā)患者有效。

除上述幾種常見疾病外，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、NAFLD合并膽汁淤積、遺傳性膽汁淤積性肝病、囊性纖維化相關(guān)的肝病、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、Alagille綜合征等原因引起的膽汁淤積性疾病使用GCs治療的報道相對較少，需進(jìn)一步探索研究。

5 GCs在膽汁淤積性肝病中的應(yīng)用展望

膽汁淤積性肝病的病因較多且發(fā)病機制較復(fù)雜，目前無該病的特效治療，故對病因明確的膽汁淤積性疾病，根治或控制基礎(chǔ)疾病是治療的關(guān)鍵。藥物治療是為了促進(jìn)膽汁排泄、減少有害膽汁成分對肝膽系細(xì)胞的損傷及改善膽汁淤積引起的癥狀等。GCs治療膽汁淤積性肝病的爭議點主要為治療是否有效、用藥時機和具體給藥方法，包括劑型、劑量和療程等。盡管GCs 通過抗炎、免疫抑制等藥理作用能減輕炎癥反應(yīng)、延緩病情的進(jìn)展，但也可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。近年來因PPI、鈣劑、免疫球蛋白等的合理運用降低了GCs的使用風(fēng)險。未來仍需不斷改良GCs劑型及收集更多有關(guān)GCs治療膽汁淤積性肝病的安全、大范圍隨機對照臨床研究，為減少GCs不良反應(yīng)、更規(guī)范有效地使用GCs提供更準(zhǔn)確有力的證據(jù)，在臨床實踐中實現(xiàn)最大化患者的治療收益及最小化不良反應(yīng)。