間歇低氧對部分兒童疾病的治療現(xiàn)狀*

范 慧胡 克

發(fā)作性的間歇低氧(Intermittent Hypoxia,IH)是呼吸控制系統(tǒng)不穩(wěn)定的表現(xiàn)。低體重嬰兒在出生后前4周IH發(fā)生率很高，第6至8周后下降。已知反復(fù)周期性低氧/再氧合能引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病，包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、生長障礙、心肺功能不穩(wěn)定和神經(jīng)發(fā)育缺陷等[1]；即使持續(xù)時間短的IH，也能使呼吸節(jié)律發(fā)生改變，誘導(dǎo)新基因產(chǎn)生和機體功能對低氧適應(yīng)的可塑性。IH嚴(yán)重程度、總暴露時間和頻率、IH時器官/系統(tǒng)的成熟度等因素，都可能改變通氣、代謝、心血管系統(tǒng)對低氧的反應(yīng)性，產(chǎn)生適應(yīng)(有益)或適應(yīng)不良(有害)性結(jié)果[2]。既往認(rèn)為IH對機體“有害”，即不利于兒童生長發(fā)育，對兒童的行為、學(xué)業(yè)和認(rèn)知功能有不良影響；來自獨聯(lián)體國家，主要是俄羅斯和烏克蘭學(xué)者過去20多年的研究顯示，良好控制和適度條件的IH有益于治療多種兒童疾病，包括支氣管哮喘、過敏性皮膚疾病、自身免疫性甲狀腺炎、腦癱和肥胖癥等。引起歐美國家相關(guān)研究的重視，并提出“間歇低氧療法(Intermittent Hypoxic Therapy，IHT)”這一概念，因而受到較多關(guān)注。本文介紹IH傳統(tǒng)意義上的“破壞性(有害)作用”和IH“建設(shè)性(有益)作用”對部分兒科疾病的治療情況。

1 IH對兒童器官功能的不良影響

1.1 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea,OSA)是導(dǎo)致兒童IH的常見疾病

OSA造成的IH是對健康產(chǎn)生負(fù)性影響最常見疾病，其特征是周期性短暫低氧/再氧合，持續(xù)時間通常不足60s，但可反復(fù)激活交感神經(jīng)和全身性炎癥。兒童OSA不僅常見(約2%-4%)，并存在炎癥前狀態(tài)，且與成年后多種臟器功能的損傷和障礙的風(fēng)險有關(guān)[3]。OSA可以增加兒童脂質(zhì)過氧化，增加程度與OSA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。OSA過程中的IH與片斷性睡眠、發(fā)作性高碳酸血癥和胸內(nèi)壓力波動性升高相結(jié)合，共同激活或放大內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化形成，促進全身性炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，迅速啟動或加快黏附和凝血過程[4]。IH引起的二氧化碳潴留也可通過刺激中樞和外周化學(xué)感受器而增強交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。

1.2 IH對兒童心血管系統(tǒng)及代謝功能的影響

發(fā)作性IH在早產(chǎn)兒很常見。研究表明，出生后早期暴露于慢性IH，可導(dǎo)致心肺調(diào)節(jié)能力下降和壓力感受器敏感性降低；在生長發(fā)育關(guān)鍵窗口期反復(fù)暴露于IH，可引起對心血管系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用的交感/副交感神經(jīng)系統(tǒng)失衡[5]。OSA可加速動脈粥樣硬化和引起內(nèi)皮功能障礙[3]。多種信號通路包括氧敏、氧化應(yīng)激、代謝、兒茶酚胺合成以及免疫系統(tǒng)等均對IH產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，并隨時間的累積而擴大效應(yīng)，破壞細(xì)胞完整性及其功能[6]。IH誘發(fā)的氧化應(yīng)激可降低機體對胰島素的敏感性和糖耐量，增加代謝功能障礙的易感性[7]，并通過增加甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成的轉(zhuǎn)錄因子)而升高血清和肝臟脂肪酸水平。

1.3 IH對認(rèn)知功能的影響

缺氧性腦損傷是圍產(chǎn)期最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System，CNS)損傷之一。由于不同兒童個體的易感性不同，IH影響CNS的差異也很大。圍產(chǎn)期低氧是精神疾病如精神分裂癥的危險因素，出生前或分娩過程中經(jīng)歷低氧引起的CNS功能改變，可在青年期持續(xù)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。慢性IH對兒童認(rèn)知功能，包括行為和學(xué)習(xí)成績等有負(fù)性影響[8]。Guo等[9]通過卵清蛋白建立未成熟小鼠慢性哮喘模型來探討慢性哮喘低氧對兒童認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示該模型的低氧能損害學(xué)習(xí)和記憶[9]；但Urschitz等[10]對1 144名三年級學(xué)生打鼾和IH與學(xué)習(xí)成績之間的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)無IH學(xué)生的打鼾與成績差之間存在顯著相關(guān)，而IH與學(xué)習(xí)成績差并不存在獨立相關(guān)。

1.4 慢性IH對哺乳動物和小兒生長發(fā)育的影響

慢性IH對動物和人體生長的影響可能比慢性持續(xù)低氧要小，但嚴(yán)重IH對其生長發(fā)育也會產(chǎn)生不良影響。將出生2天的小鼠暴露于持續(xù)低氧(11%氧)或IH(11%氧4min，間隔4min，12次/天)，4周后的結(jié)果表明，持續(xù)低氧組小鼠智力較差，到出生后30天，與常氧組小鼠相比，慢性IH組和持續(xù)低氧組小鼠的體重增加分別減少12%和23%，且持續(xù)低氧組小鼠肝臟、腎臟和腦重量減少多于IH組；持續(xù)低氧組和IH組小鼠心臟重量分別比常氧組高13%和33%[11]。將出生后第10天到第30天的小鼠暴露于室內(nèi)空氣或IH 20天，發(fā)現(xiàn)IH暴露小鼠的空間學(xué)習(xí)能力明顯降低，而活動明顯增多[12]。

胎兒在深度低氧環(huán)境中生長，對出生后機體耐受低氧產(chǎn)生影響，并成為人體在嚴(yán)重低氧應(yīng)激下生存的基礎(chǔ)。新生兒低氧耐受的機制在于低氧期間機體代謝率降低。Hochachka等[13]曾提出機體產(chǎn)生低氧耐受的生化基礎(chǔ)，包括防御和拯救階段，前者包括下調(diào)ATP供需平衡點并形成新的穩(wěn)態(tài)，下調(diào)各種離子泵和蛋白質(zhì)合成所需ATP；后者則涉及激活在低氧條件下基于基因重組的“拯救”機制。

幼兒的呼吸系統(tǒng)變化與心血管系統(tǒng)變化相一致，心率和呼吸性竇性心律不齊隨著年齡增加而發(fā)生變化?？傮w而言，從嬰兒到青年期靜息狀態(tài)心率是逐漸下降的，而呼吸性竇性心律不齊是增加的。與年幼嬰兒相比，年長嬰兒在應(yīng)激時會出現(xiàn)更強交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和更低副交感神經(jīng)系統(tǒng)活性；隨著向青年和成年期發(fā)育，年齡相關(guān)的自主神經(jīng)反應(yīng)性變化明顯減慢。

人在不同生長階段，對低氧的通氣反應(yīng)均表現(xiàn)為通氣量增加。但與成人不同，新生兒對低氧的高通氣反應(yīng)(Hyper Ventilation Reaction，HVR)短暫且不穩(wěn)定。吸入氧濃度為14.5%的混合氣體12min后，成人第一分鐘肺通氣量增加18%，4-5歲兒童增加24%，兒童多于成人。成人HVR呈雙相模式，后期通氣維持在較高水平，而兒童HVR更短暫，后期通氣水平降低到基線以下。Moss等[14]以幼年大鼠模擬OSA來研究慢性間歇低氧(Chronic Intermittent Hypoxia,CIH)對其影響，CIH方案為12%O2，每天7h，分別于出生后第17天(幼兒)、第33天(青年)和第47天(成年)測定呼吸功能，發(fā)現(xiàn)大鼠對急性低氧后的呼吸反應(yīng)性長時間減弱。

處于生長發(fā)育階段的動物受到IH刺激，能有效誘發(fā)呼吸可塑性[15]，且通氣模式和通氣反應(yīng)性明顯有別于成年期。出生后早期暴露于低氧或高氧可引起成年期神經(jīng)功能顯著變化，如將出生后一月大鼠暴露于60%的高氧，可抑制外周化學(xué)感受器活性，使成年后大鼠頸動脈體竇神經(jīng)和相關(guān)神經(jīng)節(jié)中無髓鞘軸突數(shù)量顯著減少；這些大鼠的HVR在3-5個月時仍顯著減弱，15個月時恢復(fù)。反之，將成年大鼠暴露于同樣高氧環(huán)境，其HVR特征未發(fā)生改變[16]。6-11歲的先天性中樞性低通氣綜合征(Congenital Central Hypopnea Syndrome，CCHS)患兒在清醒期對高碳酸血癥和低氧的反應(yīng)性均存在異常，但患兒無呼吸困難或不適，對各種刺激后的通氣水平均不增加，提示患兒對各種信號存在中樞整合上的缺陷。

因此，與呼吸控制相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)長時程可塑性更可能發(fā)生在發(fā)育早期階段。在這些關(guān)鍵階段，IH能調(diào)整機體的適應(yīng)性過程，而這些調(diào)整或可用作預(yù)防或治療性策略。

2 IH在兒科臨床中的應(yīng)用

低氧訓(xùn)練或低氧條件可以追溯到古代的喀爾巴阡山脈地區(qū)，哮喘性支氣管炎患兒在高山上徒步7天，并攝食高山花草茶，可以“康復(fù)”。同樣，印度瑜伽常用來治療各種疾病，其中有一種調(diào)整呼吸的教程(“Misshesha Rechaka Pranayama”)要求在殘氣時屏氣，這可引起短暫IH和觸發(fā)適應(yīng)性機制。過去50余年的諸多研究發(fā)現(xiàn)，IHT可對人體產(chǎn)生有益性作用[2]，包括IHT在兒科實踐中的應(yīng)用。這些研究幾乎全部來自于烏克蘭和俄羅斯，而且已經(jīng)有了各種高度專業(yè)化的IHT設(shè)備。

2.1 對支氣管哮喘的作用

支氣管哮喘是兒童常見病，治療上包括去除過敏原、平喘、止咳和脫敏等，但病情易反復(fù)發(fā)作，如何提高療效和減少激素的使用是臨床關(guān)注的問題。Anokhin等[17]探討了IHT對兒童哮喘的作用，他們以常壓低氧對200名4—14歲哮喘兒童進行IHT，每次5min低氧，吸入氧濃度(Fraction of Inspiration Oxygen,FiO2)為12%-15%，5min常氧4個循環(huán)，共10天。結(jié)果顯示85%的受試者對IHT有效，不使用任何治療藥物的輕度哮喘患兒，癥狀得到完全控制，中、重度患兒的病情也顯著改善；這種作用可持續(xù)到IHT后4個月，而對照組(假處理)僅25%病情減輕[17]。不過，對嚴(yán)重患兒的作用有限或無改善，對激素依賴性哮喘的療效也不滿意。IHT的這種治療性作用也得到其它研究的證實。如Meerson等[18]研究了IH對兒童和成人哮喘、過敏性皮膚病和自身免疫性甲狀腺炎患者的免疫狀態(tài)及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的影響，發(fā)現(xiàn)IH能促進患者的體液免疫功能正?；?，包括增加免疫球蛋白和降低循環(huán)性免疫復(fù)合物水平；而且免疫系統(tǒng)的變化與下丘腦-垂體-腎上腺、交感-腎上腺系統(tǒng)的儲備能力增強以及組胺水平降低相關(guān)。

Maldonado等[19]將48名12—14歲哮喘兒童分為輕度間歇發(fā)作組、輕度持續(xù)發(fā)作組以及對照組進行IHT，發(fā)現(xiàn)IHT輕度持續(xù)發(fā)作組兒童比其他兩組兒童對IHT的適應(yīng)能力更強。Serebrovskaya等[20]觀察到IHT對9—13歲中度持續(xù)發(fā)作但無呼吸功能不全的特應(yīng)性哮喘兒童的作用，實驗組以IHT結(jié)合常規(guī)藥物治療2 周，IHT方案是在密封容器中呼吸初始FiO2為20.9%(即空氣)60—90s，當(dāng)FiO2下降到12%時，充氧到容器中保持FiO2為12%，持續(xù)3.5—4min。每次IHT包括四個循環(huán)即5—7min低氧，間隔5min呼吸空氣。對照組僅使用相同藥物，但不接受IHT。在IHT前、后一天，檢測受試者對低氧的心肺反應(yīng)性。結(jié)果顯示兩組兒童均能良好地耐受低氧，無不良事件發(fā)生；IHT組兒童的呼吸困難和胸悶感顯著減輕或消失，咳嗽和窒息等癥狀也減輕或消失；而且低氧后的心率變化并不明顯，動脈血氧飽和度(Arterial Oxygen Saturation，SaO2)下降幅度也較小，SaO2多數(shù)為89%-92%，即使FiO2為12%的低氧期間也如此。表明IHT能改善低氧期間心血管和氧供效率。Nesvitailova等[21]報道哮喘兒童在接受10天IHT后，外周血白細(xì)胞Cu、Zn-SOD的mRNA表達增加33%,而蛋白質(zhì)合成無顯著變化；谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶蛋白合成增加90%，而mRNA表達無變化；過氧化氫酶蛋白質(zhì)含量和mRNA表達分別增加37%和13%。同時，外周血淋巴細(xì)胞線粒體酶活性，包括琥珀酸脫氫酶(SDG)和α-甘油磷酸脫氫酶(GPDG)也有提高[20]。

2.2 對大腦功能的影響

兒童大腦功能障礙的治療是臨床難點之一，不僅康復(fù)慢，且易留下后遺癥。Yatsenko等[22]觀察了IHT對腦癱兒童CNS功能及腦循環(huán)的影響。87名9個月到12歲患兒先吸入常壓低氧混合氣體(FiO2為12%)，再吸入常氧氣體，每次15min低氧和5min常氧，10天內(nèi)從一天一次逐漸增加到一天三次，在IHT前后檢測CNS功能及腦循環(huán)。結(jié)果顯示，IHT能穩(wěn)定94%患兒的運動狀態(tài)，70%患兒的頻譜腦電圖成分得到改善，85%的腦血流動力學(xué)正常。Borukaeva[23]為探討健康青少年的腦電活動、心理健康和運動協(xié)調(diào)性，通過記錄250名8-21歲受試者在呼吸空氣或低氧混合氣體時的腦電圖，發(fā)現(xiàn)兒童組(8—12歲)、青少年組(13—16歲)和青年組(17—21歲)在接受短暫低氧時腦電活動的變化基本相似，均表現(xiàn)為腦電圖α、θ和δ波指數(shù)和幅度增加；兒童組α波和θ波變化比其他兩組更敏感，即低氧在增強邊緣系統(tǒng)活性的同時，也增強了對皮層的影響；青少年組在低氧期間的心理活動和運動協(xié)調(diào)性較其他兩組顯著降低，表現(xiàn)為通過迷宮時間延長、觸覺次數(shù)增多、注意力下降，興奮性和抑制性幅度降低。這些結(jié)果表明，兒童和青年低氧時皮層活性增加，而青少年的皮層下活性增加。Satriotomo等[24]通過對成年大鼠進行IHT，即5min低氧(FiO2為10.5%)，間隔5min常氧，每周3次，連續(xù)10周，發(fā)現(xiàn)IHT可以上調(diào)促可塑性分子水平，而未發(fā)現(xiàn)CNS損傷的病理學(xué)證據(jù)，因此認(rèn)為，IHT或可成為治療脊髓損傷或運動神經(jīng)元疾病的手段。

2.3 對代謝功能的效應(yīng)

近年有研究探討了IHT對肥胖等代謝性疾病的治療性作用。Wang等[25]的一項隨機對照性研究，評估了為期4周IHT加常規(guī)運動訓(xùn)練和飲食干預(yù)對肥胖少年近期和遠期減輕體重的效果，40名11—15歲肥胖男、女孩分別在正常狀態(tài)下睡眠(對照組)和常壓低氧艙中睡眠(低氧組)，模擬“睡眠高和訓(xùn)練低”IHT模式即(“Sleep High and Train Low”)，結(jié)果顯示低氧組體重下降。從而為IHT作為肥胖青少年和兒童減重策略提供了基礎(chǔ)。

3 結(jié)束語

既往較多強調(diào)IH對機體有害的一面，現(xiàn)有研究表明，IH能明顯激發(fā)兒童時期發(fā)生適應(yīng)或適應(yīng)不良反應(yīng)，并對多種臟器的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。鑒于嚴(yán)重IH方案能誘發(fā)病理性結(jié)果，良好控制的IHT可能對多種兒童慢性疾病產(chǎn)生治療效果，對于IHT與健康及治療的研究方興未艾，對于IH頻率超過一定閾值，其間歇刺激就可視為“持續(xù)性刺激”，后者所產(chǎn)生的代償性反應(yīng)就明顯有別于前者。值得注意的是，處于不同發(fā)育階段的兒童對IH的反應(yīng)性差異較大，這取決于中斷IH刺激時機體所發(fā)生反應(yīng)序列的程度[26]，包括神經(jīng)遞質(zhì)釋放、受體結(jié)合與表達、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及基因表達等。

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