非活血化瘀類(lèi)中藥治療常見(jiàn)疾病微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展*

劉燕君 胡鏡清 呼思樂(lè)陳彥靜

微循環(huán)是指微動(dòng)脈與微靜脈及其毛細(xì)血管中的血液循環(huán),是循環(huán)系統(tǒng)最基層的結(jié)構(gòu)和功能單位，對(duì)維持組織器官的功能和內(nèi)環(huán)境的平衡起重要作用。微循環(huán)障礙，是指在致病因素作用下,微血管與微血流水平發(fā)生功能或形態(tài)改變,引起微循環(huán)血液灌注障礙，導(dǎo)致相應(yīng)器官組織的功能紊亂，甚至組織變性壞死等一系列變化，是導(dǎo)致機(jī)體局部組織或臟器功能降低的重要原因之一，與衰老、退行性變、免疫功能紊亂等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。心腦血管疾病、糖尿病血管并發(fā)癥、肝腎功能障礙、肺部疾病、各種炎癥以及自身免疫性疾病均與微循環(huán)障礙相關(guān)。中醫(yī)藥治療此類(lèi)常見(jiàn)疾病對(duì)微循環(huán)障礙改善有顯著療效，可以提高患者生存質(zhì)量，減少相關(guān)疾病的死亡率，具有有積極的現(xiàn)實(shí)意義。本文僅就非活血化瘀類(lèi)中藥治療心腦血管病等常見(jiàn)疾病微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展作一概述。

1 非活血化瘀類(lèi)中藥概述

中藥是多種活性物質(zhì)的組合體，遵循中醫(yī)理論的配伍組合，其作用的部位、環(huán)節(jié)也可涉及多個(gè)系統(tǒng)。近年來(lái)有多位學(xué)者提出對(duì)中醫(yī)藥治療微循環(huán)障礙可以不僅僅局限于血瘀與瘀血相關(guān)的研究，盡管有大量研究表明，活血化瘀類(lèi)中藥具有改善微循環(huán)的作用，如川芎、丹參、三七以及中成藥復(fù)方丹參片(滴丸)、地奧心血康、等[1,2]。而非活血化瘀類(lèi)中藥是指除了活血化瘀類(lèi)中藥以外如溫陽(yáng)類(lèi)、補(bǔ)氣類(lèi)、利水類(lèi)以及疏風(fēng)類(lèi)等中藥或者中成藥，這類(lèi)藥物集中在解表藥、溫里藥，補(bǔ)氣藥等，常見(jiàn)中藥如黃芪、黨參、附子、桔梗、地黃，方劑如黃芪地黃湯，六味地黃湯，真武湯以及各種自擬方等，研究多集中在心腦血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域。

2 非活血化瘀類(lèi)中藥治療各類(lèi)疾病微循環(huán)障礙

2.1 心血管疾病

冠狀動(dòng)脈發(fā)生微循環(huán)障礙時(shí),心臟細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不足,心肌缺氧,導(dǎo)致胸悶、心慌、心絞痛、心律不齊,重者發(fā)生心肌梗死。根據(jù)其癥候特點(diǎn)可歸屬于“胸痹心痛”范疇，其病機(jī)屬心絡(luò)受阻、血瘀阻絡(luò)、絡(luò)脈絀急。長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)冠脈微血管功能障礙的認(rèn)識(shí)和重視不足，2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)強(qiáng)調(diào)微血管功能障礙是穩(wěn)定型心絞痛的診斷及預(yù)后評(píng)估過(guò)程中必需要考慮的因素[3]。在心血管疾病的研究領(lǐng)域，微循環(huán)障礙已經(jīng)逐步受到科研工作者的重視。參附注射液的有效成分為人參皂苷和烏頭類(lèi)生物堿，能夠擴(kuò)大微動(dòng)脈管徑，增加微循環(huán)中血液流量及速度，增加血管中血液灌流量，改善微循環(huán)；還能夠加快血流速度，降低主動(dòng)脈循環(huán)阻力，對(duì)抗腎上腺素對(duì)微循環(huán)的不良影響。姜麗等[4]觀察參附注射液對(duì)不同部位結(jié)扎大鼠心臟微循環(huán)狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)早期注射參附注射液可以使休克大鼠紅細(xì)胞流速加快、血管管徑變寬、白細(xì)胞黏附數(shù)減少、血管通透性降低，有效改善休克大鼠微循環(huán)，早期給藥組的微循環(huán)改善更為明顯。葛根素[5]可以保護(hù)心臟免受缺血再灌注所致的超微結(jié)構(gòu)損傷，降低心肌耗氧量,抗血小板聚集,清除自由基和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,改善高黏血癥和高凝血癥,改善微循環(huán)。中藥精選小復(fù)方(黃芪、葛根等)可以拮抗機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高心肌組織細(xì)胞活性，降低MDA含量,增強(qiáng)心臟抗損傷和抗氧化能力，能有效改善微循環(huán)。楊俊國(guó)[6]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎通陽(yáng)方(五味子、桂枝、紅參、葶藶子、熟地黃、桑白皮、麥冬、黃芪、茯苓、附子等)通過(guò)溫陽(yáng)利水補(bǔ)腎等方式，能有效減輕患者臨床癥狀，降低心臟負(fù)荷，改善微循環(huán)。

2.2 腦血管疾病

腦血管病是繼心血管疾病之后第二大危害人類(lèi)健康的致死、致殘性疾病。研究者發(fā)現(xiàn)溶栓或介入取栓等治療雖然可以有效再通阻塞血管，但已經(jīng)存在的局部微循環(huán)障礙無(wú)法得到緩解，這一現(xiàn)象是影響血管再通治療療效的主要原因之一。血管內(nèi)因素相互作用的結(jié)果引起腦血管內(nèi)機(jī)械性閉塞、血液流變學(xué)異常、血管內(nèi)皮受損以及低灌注或無(wú)灌注,最終引起或加重微循環(huán)障礙。所以，對(duì)引起微循環(huán)灌注受損的可能機(jī)制及恢復(fù)微循環(huán)灌注的治療措施應(yīng)成為未來(lái)腦卒中治療研究的一個(gè)重要方向[7]。清腦片由白芷、勾藤、細(xì)辛、龍骨、薄荷等組成，郝少君等[8]發(fā)現(xiàn)清腦片可以減少小鼠頸總動(dòng)脈結(jié)扎后的腦血流量，降低高切和中切粘度，改善腦部微循環(huán)。王希東等[9]發(fā)現(xiàn)頸總動(dòng)脈結(jié)扎后，抗眩顆粒(磁石、夏枯草、葛根、牛膝、鉤藤等組成)可使小鼠腦膜微循環(huán)血流量顯著減少，灌注量顯著下降。常志達(dá)等[10]發(fā)現(xiàn)中風(fēng)回語(yǔ)顆粒(石菖蒲、膽南星、冰片、遠(yuǎn)志、等組成)可以增加小鼠腦血流量，降低腦血管阻力及血壓，改善血液微循環(huán)，加快血液流動(dòng)、擴(kuò)張血管等調(diào)節(jié)微循環(huán)。沈俊逸等[11]使用正置微循環(huán)儀觀察腦部微循環(huán)時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)元醒腦湯組大鼠較模型組大鼠腦部微循環(huán)紅細(xì)胞流速正常、血管管徑較粗、白細(xì)胞滾動(dòng)正常，少見(jiàn)白細(xì)胞黏附現(xiàn)象，白蛋白漏出現(xiàn)象不明顯，大鼠腦組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)免疫熒光實(shí)驗(yàn)提示中藥治療組管壁增厚，有一定血管新生現(xiàn)象，管腔增大，提示復(fù)元醒腦湯對(duì)減輕腦血管微循環(huán)功能障礙以及功能恢復(fù)有重要作用。

2.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

糖尿病的明顯特征包括長(zhǎng)期并發(fā)癥，如腎病，視網(wǎng)膜病變，神經(jīng)病變和變異反應(yīng)。研究表明,在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,微循環(huán)障礙出現(xiàn)較早,甚至在糖尿病發(fā)病前的胰島素抵抗期就已經(jīng)存在,微循環(huán)的功能異?？赡軈⑴c了糖尿病的整個(gè)發(fā)展過(guò)程。尤其是在應(yīng)激狀態(tài)下，血管的舒張功能受到影響，這種由微循環(huán)障礙導(dǎo)致的缺陷被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥反復(fù)發(fā)作的主要原因[12]。糖尿病微循環(huán)障礙的發(fā)生機(jī)制主要涉及到血管內(nèi)皮受損、一氧化氮合成量降低、蛋白質(zhì)非酶糖化、蛋白激酶c激活等方面的功能以及代謝異常，在上述因素的影響下，微血管中的血管壓力增加，血流量明顯提升，造成微血管結(jié)構(gòu)受損，繼而引起微血栓形成，誘發(fā)機(jī)體內(nèi)相關(guān)功能器官障礙，這種情況往往發(fā)生在糖尿病早期以及疾病前期，所以早期對(duì)糖尿病微循環(huán)障礙加以干預(yù)，有助于疾病的治療，可積極預(yù)防血管并發(fā)癥發(fā)生[13]。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)方劑參芪地黃湯可以顯著降低患者FBP、HbA1c、SCr、BUN、UAER 和 NAG 水平，且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病具有標(biāo)本兼治，改善糖尿病導(dǎo)致的微循環(huán)障礙的效果[14]。杜文森等[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)固元湯能降低全血黏度和下調(diào)血小板衍生因子(PDGF)表達(dá)水平，且抑制程度顯著高于對(duì)照組，固元湯可以改善糖尿病腎病患者微循環(huán)狀態(tài)。于紅俊等[16]認(rèn)為在服用西藥的基礎(chǔ)上給予中醫(yī)分期辨證施治，早期用黃芪黨參湯、桂枝川烏湯加減，中期用黃芪補(bǔ)血湯，銀花玄參湯加減，龍膽瀉肝湯加減，晚期用六味地黃湯、杜仲菟絲湯加減，通過(guò)檢測(cè)全血低切、中切及高切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等微循環(huán)相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)中藥分期辨證施治后糖尿病足患者微循環(huán)障礙明顯改善。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要病理基礎(chǔ)為血管炎和血管病變，有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病機(jī)制中微循環(huán)障礙是免疫失調(diào)與器官受累的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有諸多因素參與微循環(huán)障礙的發(fā)生，其中血液流變學(xué)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙均是導(dǎo)致血管壁損傷的主要因素之一[17]。高炎癥狀態(tài)與微血管功能障礙相關(guān)，諸多炎癥相關(guān)因子參與微循環(huán)障礙的發(fā)生發(fā)展，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡呈全身慢性炎癥狀態(tài)，再結(jié)合自身抗體的存在，容易導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活和脂質(zhì)過(guò)氧化作用，促使微循環(huán)障礙的發(fā)生發(fā)展[18]。張晨等[19]根據(jù)SLE 舌尖微循環(huán)的特點(diǎn)，觀察其舌尖微循環(huán)中的舌乳頭狀態(tài)、血管狀態(tài)及微血管周?chē)鸂顟B(tài)等，將其分為瘀熱型和血虛型，這樣可以理清和簡(jiǎn)化系統(tǒng)性紅斑狼瘡紛繁復(fù)雜的中醫(yī)證型，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行微循環(huán)客觀辨證，有利指導(dǎo)臨床遣方用藥[20]。而大多數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡與微循環(huán)障礙的相關(guān)治療研究仍集中在甲襞微循環(huán)，臨床中的觀察指標(biāo)也多以此為判斷，也有研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液、雷公藤多甙可以明顯降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡的甲襞微循環(huán)各項(xiàng)積分，癥狀也可以隨病情的轉(zhuǎn)歸相應(yīng)減輕[21]。

2.4 消化系統(tǒng)疾病

健全的肝內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)是肝臟功能正常的必要保障，慢性肝病時(shí)，因肝臟微血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在致病因素作用下，可以出現(xiàn)局部或全身性微循環(huán)的病理變化，如血管出現(xiàn)收縮或舒張異常，血液流速發(fā)生改變，出現(xiàn)紅細(xì)胞聚集，白細(xì)胞貼壁，血小板粘附血管壁，白色微小血栓出現(xiàn)，出現(xiàn)不同程度的滲血或者出血，內(nèi)皮細(xì)胞改變，基底膜改變等微血管形態(tài)學(xué)改變[22]。韋東鈺等[23]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方柔肝化纖顆粒(生黃芪，薏苡仁，黃精，枸杞子，雞內(nèi)金，鱉甲，生牡蠣，虎杖，橘紅，澤蘭，黑棗等)全方干預(yù)治療能夠調(diào)節(jié)模型大鼠肝臟微血管流速，促進(jìn)肝臟微循環(huán)血流灌注量，有助于延緩肝纖維化進(jìn)展。黃芪和黃芪多糖對(duì)肝臟微循環(huán)有明顯調(diào)節(jié)作用，張莎莎[24]認(rèn)為黃芪多糖可能通過(guò)使細(xì)胞變“硬”以減少血流作用于肝竇壁的能量耗散,從而提高血流剪應(yīng)力,使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變,進(jìn)而改善肝臟微循環(huán)。常青等[25]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用大劑量制首烏可導(dǎo)致肝臟微循環(huán)灌注量障礙，而適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)則可能拮抗這種藥源性肝臟微循環(huán)障礙。

腸系膜微循環(huán)因其具有良好的視野、相對(duì)容易的操作性成為研究臟腑微循環(huán)的首選部位，目前腸道疾病與微循環(huán)障礙的研究多集中針灸治療腸易激綜合征，腸系膜微循環(huán)障礙的研究多用于反映其它如急性胰腺炎和肝病綜合征、膿毒血癥等疾病中[26，27]。王玉惠[28]通過(guò)甘草三參湯對(duì)小鼠腸系膜微循環(huán)的研究發(fā)現(xiàn)甘草三參湯能不同程度抑制給藥后腎上腺素導(dǎo)致的微血管管徑縮小，抑制血液流速減慢，能明顯促進(jìn)給藥后微血管管徑及血液流速恢復(fù)，從而增加組織血液灌流量，促使微循環(huán)障礙消除和功能恢復(fù)，起到改善微循環(huán)功能的效果。黃鑫鵬[29]研究發(fā)現(xiàn)溫腎止痛顆?？梢蕴岣呷ヂ殉补琴|(zhì)疏松模型大鼠骨密度,升高血鈣、血磷,減少鈣、磷從尿中排出,升高血清降鈣素和雌二醇水平,進(jìn)而起到提高骨量,改善骨質(zhì)疏松的作用，同時(shí)可以增加小鼠腸系膜微循環(huán)毛細(xì)血管交叉點(diǎn)開(kāi)放數(shù)目,并且明顯增加毛細(xì)血管血流速度和改善毛細(xì)血管內(nèi)血流狀態(tài),表明溫腎止痛顆粒有改善微循環(huán)障礙的作用,有利于骨質(zhì)疏松患者臨床癥狀的緩解。

2.5 其它疾病

周效思等[30]研究發(fā)現(xiàn)威靈仙水提取液可擴(kuò)張小鼠耳廓小動(dòng)脈和小靜脈口徑，增加耳廓局部毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)計(jì)數(shù)及血液灌注量，提示威靈仙水提取液具有改善局部微循環(huán)的作用。陳博等[31]發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)通督中藥(方由黃芪、黨參、熟附子、巴戟天、仙茅、熟地黃等組成)在脊髓損傷，改善微循環(huán)方面療效顯著。和嫻嫻等[32]發(fā)現(xiàn)服用阿膠前受試者存在明顯的甲襞微循環(huán)異常，服用阿膠后總積分明顯降低，均表現(xiàn)出管袢數(shù)目和長(zhǎng)度增加，輸入枝增粗，血色變紅，流速加快，畸形管袢數(shù)目減少，表明阿膠可明顯改善甲襞微循環(huán)狀態(tài)總積分，從而為阿膠補(bǔ)血功效辯證提供客觀定量的指標(biāo)。歐陽(yáng)秋芳等[33]研究發(fā)現(xiàn)，真武湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療心腎綜合征患者可顯著改善腎微循環(huán)及腎功能，減輕水腫癥狀。

3 總結(jié)與展望

非活血化瘀類(lèi)中藥在微循環(huán)障礙領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)展了部分研究，但取得的成果仍略顯單薄，還有很大待開(kāi)展的空間。以呼吸系統(tǒng)疾病為例，就目前查閱到的文獻(xiàn)來(lái)看，相關(guān)研究中均有活血類(lèi)中藥的參與，這是否意味著活血化瘀類(lèi)中藥是治療呼吸系統(tǒng)疾病的必需品？顯然不是，中醫(yī)診療疾病以辨證論治見(jiàn)長(zhǎng)，"有是證，用是方"，呼吸系統(tǒng)疾病不會(huì)只有血瘀證一種辯證，也就不會(huì)只有活血化瘀一類(lèi)方藥的治療，故而在各類(lèi)疾病的研究領(lǐng)域，都需要在微循環(huán)障礙領(lǐng)域繼續(xù)深入研究。

通過(guò)本文的綜述和總結(jié)，也發(fā)現(xiàn)了一些微循環(huán)障礙研究的新方向，如溫陽(yáng)利水方劑真武湯可以改善心腎綜合征的腎功能和腎部的微循環(huán)障礙，同時(shí)也有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)真武湯對(duì)通道蛋白有明顯的調(diào)節(jié)作用，《內(nèi)經(jīng)》的論述中有血水同源的思想，張仲景提出"血不利則為水"的論述，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，或許聯(lián)合研究微循環(huán)障礙與水通道蛋白可以成為新的研究方向[4]。桔梗本身沒(méi)有活血的作用，但是與丹參同用，使得丹參調(diào)節(jié)微循環(huán)障礙的作用加倍，此類(lèi)研究不僅用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)體現(xiàn)了中醫(yī)理論"載藥上行"，也為醫(yī)藥科研方向另辟蹊徑，提高療效不一定要藥量加倍，也可以有一種類(lèi)似催化劑一樣的配伍藥物來(lái)達(dá)到更優(yōu)化的治療效果。人體代謝異常，在沒(méi)有血栓形成之前呈現(xiàn)出黏、濁、滯的狀態(tài)，與中醫(yī)痰濁的特點(diǎn)相似，可否認(rèn)為微循環(huán)障礙不僅與瘀血有關(guān)，還與痰濁密不可分[5]，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，是否化痰祛濁藥也對(duì)微循環(huán)障礙有治療作用？或許類(lèi)似解表類(lèi)、利水類(lèi)方藥對(duì)微循環(huán)障礙的相關(guān)研究有更大的探索空間？這些觀點(diǎn)支撐我們結(jié)合中醫(yī)辨證理論從各個(gè)方向深入研究常見(jiàn)疾病的微循環(huán)障礙，降低微循環(huán)疾病人群的發(fā)病率，更好地用中醫(yī)藥防病治病。

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