冠狀動脈微血管疾病研究進展*

夏鈺琪步 睿 王曉云

目前對于疑似冠心病的胸痛患者，明確胸痛原因主要依靠冠脈造影，其結果顯示約59%的患者冠狀動脈造影正?；驗榉亲枞怨诿}疾病[1]。近年來認為非阻塞性冠脈疾病患者心肌缺血的主要機制是冠狀動脈微血管疾病(Coronary Microvascular Disease，CMVD)，且以圍絕經(jīng)女性多見。冠狀動脈包括心外膜動脈、前小動脈和小動脈。前小動脈和小動脈是冠狀動脈微循環(huán)的重要組成部分，也是調(diào)節(jié)心肌血流的主要部位[2]。隨著有創(chuàng)和無創(chuàng)等相關檢測手段的發(fā)展，人們對冠狀動脈微血管疾病發(fā)生機制、診斷及治療策略取得了進一步的認識。本文旨在對CMVD的研究進展進行探討。

1 CMVD的發(fā)病機制

1.1 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細胞通過控制和釋放各種血管活性物質(zhì)來維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)，內(nèi)皮功能障礙的核心發(fā)病機制為血管舒張和收縮力量的不平衡、對炎癥間接感應及脈管系統(tǒng)中的增殖作用。許多因素均可作用于一氧化氮(Nitric Oxide，NO)系統(tǒng)并影響血管的舒張能力。如內(nèi)皮細胞通過釋放乙酰膽堿來刺激合成和釋放NO引起血管舒張，較高劑量乙酰膽堿可作用于平滑肌細胞引起血管收縮。在存在內(nèi)皮功能障礙的情況下，低劑量乙酰膽堿既可引起血管舒張也可引起血管收縮。這種失衡可能通過 NO水平的降低和內(nèi)皮素(Endothelin，ET)水平的升高來產(chǎn)生，導致血管舒縮功能異常，心肌灌注量不足，引起心絞痛癥狀。內(nèi)皮功能障礙是CMVD重要的發(fā)病機制之一。

1.2 炎癥反應

促炎細胞因子、細胞黏附分子和生長因子均可調(diào)節(jié)內(nèi)皮活動。大多CMVD患者C-反應蛋白(C-Reactive Protein ，CRP)、細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1水平高于正常。Li等[3]發(fā)現(xiàn)CMVD患者不僅全身炎性標志物 CRP水平升高，而且白細胞介素-6以及白細胞和單核細胞均升高。高水平CRP可使全身內(nèi)皮細胞血管舒張反應變遲鈍并減弱內(nèi)皮依賴性NO的產(chǎn)生[4]。Cosin-Sales等[5]證實高CRP水平與頻繁長時間胸痛發(fā)作、積極運動壓力測試和在24h動態(tài)心電圖監(jiān)測期間缺血的發(fā)作明顯相關。以上均提示炎癥反應與CMVD密切相關。

1.3 異常傷害感受

一些研究提出了CMVD胸痛機制的根源是疼痛感知和在周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感知水平發(fā)生異常，使CMVD患者表現(xiàn)為對各種刺激的疼痛敏感性增加。Lagerqvist等[6]證實與正常對照者比較，CMVD患者腺苷誘導出現(xiàn)胸痛的閾值降低。同時自主神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的不平衡會增加疼痛敏感性[7]。約3/4的CMVD患者心臟腎上腺素能神經(jīng)纖維功能障礙，約2/3的患者有副交感神經(jīng)張力受損。由此產(chǎn)生的不平衡增加了微血管張力和對血管收縮劑刺激物的敏感性。而且這種在傳入和傳出神經(jīng)纖維功能的改變還可以引發(fā)內(nèi)皮功能障礙。Rosen等[8]用多巴酚丁胺負荷超聲心動圖來評估 CMVD患者在沒有局部心肌缺血的情況下表現(xiàn)出的胸痛，與對照組相比，CMVD患者缺血皮質(zhì)激活的能力更強。因此丘腦充當了傳入信號發(fā)出的門控，在心臟功能增加期間使心肌受牽張，從而改變了CMVD患者的心臟功能。

1.4 雌激素缺乏

雌激素對心血管系統(tǒng)具有保護作用，使女性發(fā)生心血管疾病的平均年齡晚于男性。血管穩(wěn)態(tài)不僅受已知血管活性物質(zhì)的影響，而且還受性別的影響。Cox等[9]研究發(fā)現(xiàn)，增加ET活性以及性別為女性均與冠狀動脈血管阻力下降獨立相關。雌激素缺乏可增加胰島素抵抗、降低血管平滑肌的舒張作用。同時雌激素還可能具有抗氧化作用，減少活性氧的種類，如超氧陰離子，否則這些活性氧會自由清除NO。由此增加的血管舒張儲備可以轉(zhuǎn)化為抗缺血作用。相關臨床研究[10]也表明，經(jīng)皮17b-雌二醇可減少絕經(jīng)后CMVD婦女胸痛發(fā)作頻率，并減少運動誘發(fā)的心絞痛和ST段壓低。但在男性中并未觀察到相同的內(nèi)皮功能和冠狀動脈血流改善，提示雌激素的有益效果可能與性別有關。同時還有研究表明，在嚙齒動物中，雌性大鼠比雄性大鼠表現(xiàn)出的內(nèi)源性阿片類藥物介導的鎮(zhèn)痛作用降低，當卵巢被切除時差異更明顯，即雌激素缺乏可導致內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用降低[11]。

2 CMVD的診斷與相關檢測手段

CMVD臨床表現(xiàn)無特異性，臨床多采用排它性診斷，隨著對CMVD發(fā)病機制研究的深入，目前也有直接相關的檢測手段來確診CMVD。

2.1 有創(chuàng)檢測

選擇性冠狀動脈造影可通過心肌梗死溶栓(Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI)血流分級、校正TIMI 血流幀數(shù)法、心肌灌注顯像、心肌灌注分級等方法來評價冠狀動脈微血管功能。但受冠狀動脈灌注壓和心率的影響，并且只能定性評估，不能準確地反映微血管疾病。血流儲備分數(shù)(Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR)可以客觀地反映與血流動力學有關的心外膜冠狀動脈疾病，是心外膜疾病輕度至中度的證據(jù)。但FFR易受狹窄病變及其遠端側枝循環(huán)和微血管阻力的影響。而微循環(huán)阻力指數(shù)(Index Of Microvascular Resistance，IMR)能更具體的測量微血管功能，并且受血流動力學的影響較小[12]。但IMR 測值與心血管事件的關系尚不明確，需要進一步研究來確定其合理界限值。CMVD確診是通過冠狀動脈造影冠狀動脈血管功能測試，即在冠狀動脈內(nèi)用冠狀動脈多普勒導絲記錄注射乙酰膽堿后冠狀動脈血流的相關指標。冠狀動脈血流儲備(Coronary Flow Reserve，CFR)是冠狀動脈充血狀態(tài)峰值血流速度與靜息狀態(tài)流速的比值，但受基線血流動力學的影響。目前冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導絲是測量CFR 的創(chuàng)傷性技術金標準，其它有創(chuàng)檢測與CMVD 心血管事件的關系尚不明了，需要進一步研究。

2.2 無創(chuàng)性檢查

目前有許多評估CMVD的非侵入性檢查。超聲心動圖可通過在左前降支放置脈沖波多普勒來測量舒張期峰值血流速度或舒張期平均血流速度[13]，通過腺苷或雙嘧達莫誘導來確定CFR，如果心外膜血管正常則表明缺血可能由CMVD引起，對于局部缺血的評價具有一定價值。該技術價格低廉無輻射，但受操作者主觀影響較大。

心臟正電子成像術(Positron Emission Tomography，PET)通過靜脈注射放射性核素標記的示蹤劑，通過記錄心肌攝取核素動態(tài)變化定量檢測CFR。目前PET 是測量CFR 的無創(chuàng)性技術金標準。正電子發(fā)射計算機斷層成像(Computer Tomography Positron Emission Tomography，CT- PET)利用201 鉈或99m 鍀標記的示蹤劑，記錄靜息和負荷狀態(tài)下心肌中的放射活性，進而可觀察到節(jié)段性的心肌灌注減低、灌注缺損或灌注再分布等征象，有助于CMVD所致心肌缺血的診斷，但無法定量測定CFR。PET和CT- PET可以用來評估微血管功能，并可判斷預后，但其費用昂貴、分辨率不夠高，從而限制了其運用的范圍[13]。

心臟磁共振成像(Cardiac Magnetic Resonance Imaging，CMRI)的分辨率高、無電離輻射、診斷準確性較高。CMRI利用釓對比劑在心肌中信號強度的變化來評估心肌灌注。有數(shù)據(jù)表示，CMRI對非阻塞性冠狀動脈疾病患者的診斷率達87%[14]。由美國國立心、肺、血液研究所發(fā)起的女性缺血癥狀評估(Women's Ischemia Syndrome Evaluation，WISE)研究對118名婦女和疑似CMVD行CMRI 檢查[15]，發(fā)現(xiàn)與無癥狀的對照組相比，基于侵入性檢測的女性CMVD患者的心肌灌注儲備指數(shù)有統(tǒng)計學意義上的降低。這表明非侵入性CMRI可以檢測由侵入性冠狀動脈反應性測試定義的CMVD，提示MRI可能是診斷CMVD的一種有價值的的非侵入性工具。在 2017年歐洲《ST段抬高型心肌梗死患者管理指南》中推薦將 CMRI作為冠狀動脈非阻塞性心肌梗死診斷的重要方法。壓力CMRI 通過注射腺苷后的心肌磁共振成像與靜息狀態(tài)下的圖像相比較，能更敏感的檢測出心肌缺血[16]。但因其需要注射大量的釓對比劑，而且會受心肺運動的影響，故CMRI 在老年人應用中受限。

3 CMVD的藥物治療

CMVD的治療應針對缺血性疾病的管理，改善癥狀，提高生活質(zhì)量，降低冠脈疾病的發(fā)病率，減少不良心臟事件的發(fā)生風險。CMVD治療包括生活方式的改變，包括戒煙、低脂飲食、運動，控制高血壓和糖尿病等。目前治療CMVD的最佳管理的證據(jù)有限，對于CMVD治療的藥物概述如下：

3.1 改善微血管內(nèi)皮功能障礙

3.1.1阿司匹林：大部分CMVD患者有動脈粥樣硬化，因此建議服用阿司匹林來預防心血管事件[17]。

3.1.2他汀類藥物：此類藥物具有抗炎、調(diào)脂、減少血小板聚集、增加斑塊穩(wěn)定性等作用，可降低心血管疾病的風險。一項研究評估了56例高血壓患者開始每天服用瑞舒伐他汀10mg前后的CFR。發(fā)現(xiàn)治療12個月后CFR有統(tǒng)計學意義上的顯著改善[18]。與阿司匹林一樣，他汀類藥物可降低患有動脈粥樣硬化及有動脈粥樣硬化風險患者的心血管事件發(fā)生率。研究表明他汀類藥物可明顯降低存在斑塊的 CMVD 患者的死亡率[19]。因此，CMVD 患者需要他汀類藥物治療。

3.1.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEIs)：ACEIs可增加 NO生物利用度，引起內(nèi)皮依賴性血管舒張。在血管平滑肌中NO的釋放也可能具有抗增殖作用。一項 WISE研究小組采用雙盲、隨機實驗評估了61例CMVD的女性患者(ACEIs組)采用喹那普利治療16周前后的 CFR，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組對比 ，ACEI組的 CFR明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義[20]。

3.2 緩解心絞痛和心肌缺血

3.2.1β受體阻滯劑：此類藥物可減少心肌需氧量并延長舒張期。奈必洛爾是一種高選擇性的β-1受體激動劑，可以通過刺激內(nèi)皮來釋放NO。一項針對8例CMVD患者和10例冠脈造影正常的對照組的小型研究表明，與對照組相比，β受體阻滯劑可改善CFR[21]。β受體阻滯劑對于大部分的CMVD 患者有益，為目前一線藥物治療。

3.2.2鈣通道阻滯劑(Calcium Channel Blockers，CCBs)：CCBs導致內(nèi)皮依賴性松弛并通過減少內(nèi)皮素-1來減少平滑肌收縮，并能預防進一步的血小板血管沉積。Masunoto[22]研究發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑對CMVD患者并無改善。因此通常不把CCBs視為一線治療，可與其它藥物如β受體阻滯劑聯(lián)合使用。

3.2.3硝酸鹽：通過刺激鳥苷酸產(chǎn)生擴張冠脈血管，與β受體阻滯劑和CCBs合用于CMVD的治療[23]。

3.2.4尼可地爾：尼可地爾是ATP敏感性的鉀通道開放劑，主要擴張冠脈微血管、改善心肌供血，目前為治療CMVD患者的首選藥物[24]。

3.3 其它藥物

雷諾嗪是一種新型抗心絞痛藥物，雖然具體治療機制尚不清楚，但它可以抑制心臟動作電位的晚期鈉電流，且對血壓或心率影響小。Mehta 等[25]研究表明，與安慰劑相比，雷諾嗪可明顯緩解女性CMVD患者心絞痛癥狀，改善心肌血流灌注功能。三環(huán)類藥物如丙咪嗪和阿米替林可阻斷多種受體，并能抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝??；可用于因心臟異常傷害而引起的胸痛患者。L-精氨酸通過促進 NO的釋放和降低內(nèi)皮素-1的水平，對內(nèi)皮功能產(chǎn)生有益的作用，但增加了心肌梗死后患者的死亡率，因此它在CMVD患者中的使用的安全性尚不清楚[26]。

3.4 激素替代療法

激素替代療法可以減輕老年男性和女性的CMVD進展，防止一些與年齡及性別相關依賴性機制的改變。CMVD的患病率逐年升高，且多見于絕經(jīng)后女性，由此推測雌激素缺乏癥可能在 CMVD發(fā)病中起一定作用[27]。有研究表明，使用炔諾酮/乙炔雌二醇可以改善心絞痛癥狀[28]。雖然有證據(jù)表明雌激素治療可在短期內(nèi)改善 CMVD患者的內(nèi)皮功能，但激素治療增加了缺血性心臟病婦女發(fā)生不良心臟事件的風險，最近一項雙盲隨機研究中56例絕經(jīng)后患有CMVD的婦女口服雌二醇1mg加屈螺酮2mg或安慰劑6周，雌二醇+屈螺酮組的CFR與安慰劑組相比顯著增加，并且沒有觀察到雌二醇+屈螺酮明顯的副作用[29]。雌激素治療仍存在很大爭議，因此雌激素替代治療是否獲益仍需大型臨床實驗證實。

4 小結與展望

CMVD的發(fā)病率逐年升高，常見于絕經(jīng)后女性，可通過有創(chuàng)及無創(chuàng)的檢查以及進一步的風險分層來評估CMVD患者未來心血管事件的發(fā)生。針對CMVD的缺血性治療，改善癥狀、提高生活質(zhì)量、降低發(fā)病率、減少不良心臟事件發(fā)生的風險。雌激素替代療法仍存在很大爭議，因此雌激素替代治療是否獲益仍需大型臨床實驗證實。雖然目前針對絕經(jīng)后女性的心絞痛和CMVD治療是有效的，但需要大量實驗來完善和優(yōu)化。

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