腸道菌群失調(diào)與心力衰竭

賈樹偉鄔真力

HF是一項(xiàng)全球性公共衛(wèi)生問題。盡管多種藥物、器械和治療策略在不斷發(fā)展，但HF患者的死亡率和再入院率仍然居高不下，占用大量醫(yī)療資源，給患者家庭和社會(huì)帶來巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1-4]。研究顯示，全球約有2 600萬HF患者，僅在美國每年就有570萬HF患者，其中67萬為新發(fā)病例,HF患者住院率達(dá) 17.3%，院內(nèi)死亡率 5.1%，年死亡率 22%，每年HF醫(yī)療支出超過300億美元，占總支出的 10.5%[5-6]。中國HF注冊(cè)登記研究結(jié)果顯示，HF患者平均年齡為66歲，54.5%為男性，住院時(shí)間平均7-15天，院內(nèi)死亡率為5.3%[7]。隨著目前中國人口老齡化加速，HF患病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，HF年死亡率高達(dá)40%，已經(jīng)成為心血管疾病致死致殘最主要的病因[8]。探索并闡明HF發(fā)病機(jī)制及新的治療靶點(diǎn)對(duì)改變HF現(xiàn)狀、降低患病率、死亡率、改善預(yù)后具有十分重要意義。新近研究報(bào)道，腸道菌群失調(diào)在HF的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，本文將對(duì)腸道菌群失調(diào)與HF相互關(guān)系作一綜述。

1 腸道菌群概述

所有哺乳動(dòng)物腸道都存在著微生物群落，包括細(xì)菌、古生菌、病毒和單細(xì)胞真核生物，這些維持宿主正常腸道形態(tài)和功能必不可少的微生物群落統(tǒng)稱為腸道菌群。Ley[9]發(fā)現(xiàn)人體腸道有多達(dá)1014個(gè)微生物，絕大多數(shù)存在于人體結(jié)腸中，密度接近1011-1012個(gè)細(xì)胞/ml，其數(shù)量是人類細(xì)胞數(shù)量的十倍，并且它們編碼基因的數(shù)量比人體自身基因組編碼數(shù)量多100倍。研究表明出生前腸道是無菌的，出生時(shí)嬰兒從母親的陰道和糞便中獲得最初的微生物群，且以乳桿菌和雙歧桿菌為主，到2歲時(shí)腸道菌群基本形成，此后腸道菌群數(shù)量和種類不斷增加，到成年達(dá)到穩(wěn)態(tài)[10]。Jandhyala等[11]研究表明腸道菌群受年齡、性別、飲食、生活方式、抗生素使用等多方面因素影響，正常人群腸道菌群與人體環(huán)境處于動(dòng)態(tài)平衡。腸道菌群大致分為3類：原籍菌、共生菌和外籍菌。原籍菌包括雙歧桿菌屬、類桿菌屬、乳酸菌屬和梭菌屬等專性厭氧菌，是維持宿主正常生理功能的菌群。共生菌包括芽孢桿菌、枯草桿菌等需氧菌，與原籍菌有共生作用，能夠促進(jìn)原籍菌的生長(zhǎng)與繁殖。外籍菌包括志賀菌屬、沙門菌屬、埃希菌屬、葡萄球菌屬、彎曲菌屬、耶爾森菌屬等，屬于過路菌，不在腸道內(nèi)定植，有潛在致病性。Caesar等[12]證實(shí)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物具有重要作用，包括幫助食物消化與吸收，營養(yǎng)腸粘膜，刺激免疫系統(tǒng)成熟與建立，阻止病原菌在腸道內(nèi)定植及增殖等。已有研究表明腸道菌群失調(diào)與多種疾病發(fā)生相關(guān)，如肥胖、糖尿病、胃腸疾病、癌癥和高血壓疾病等[13-15]，近年越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)在HF發(fā)生發(fā)展中也扮演重要角色。

2 腸道菌群失調(diào)與心力衰竭

2.1 腸道菌群失調(diào)

Pasini[16]等證實(shí)HF患者腸道致病菌，如沙門菌、彎曲桿菌、志賀菌、耶爾森菌和念珠菌等外籍菌數(shù)量增加，而雙歧桿菌、乳酸菌等原籍菌數(shù)量減少，且年齡、性別、體重指數(shù)較健康對(duì)照者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示HF患者存在菌群失調(diào)。Xiao[17]等招募了53例HF患者和41例健康對(duì)照者，利用糞便宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，HF患者腸道微生物群的組成與對(duì)照者顯著不同，HF患者共生菌普拉梭茵減少，而致病菌活潑瘤胃球菌增加，同樣提示HF患者存在菌群失調(diào)。然而另一項(xiàng)研究納入了大阪大學(xué)醫(yī)院28例HF患者和19例健康對(duì)照者，從糞便樣品中提取的細(xì)菌DNA進(jìn)行16SrRNA測(cè)序分析，證實(shí)兩組受試者擁有相似的細(xì)菌豐度與分布，但是該研究存在一定局限性，包括不能排除招募期間存在抽樣偏倚以及沒有對(duì)HF患者和健康對(duì)照者進(jìn)行年齡、腎功能、飲食匹配，這些都是影響腸道菌群組成的已知因素[18]。

2.2 腸粘膜通透性增加和內(nèi)毒素移位

HF患者不僅存在腸道菌群失調(diào)，還存在腸粘膜通透性增加及內(nèi)毒素移位。Pasini[16]分析了60例營養(yǎng)均衡的HF患者，其中輕度HF患者30例(NYHA功能分級(jí)I至II級(jí))，中度至重度HF患者30例(NYHA功能分級(jí)III至IV級(jí))，與之匹配的健康對(duì)照受試者20例，根據(jù)纖維二糖試驗(yàn)結(jié)果顯示，相比健康對(duì)照者，中重度充血性HF患者腸道滲透性增加78% 。另一項(xiàng)研究[19]顯示，相比22例對(duì)照者，22例CHF患者小腸粘膜通透性增加35%，大腸通透性增加210%。Sandek等[20]測(cè)量了20例HF患者(12例水腫、8例非水腫)和8例健康對(duì)照者腸壁通透性及活性載體介導(dǎo)的腸吸收程度，還測(cè)量了42例失代償HF患者治療前與治療后血漿脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF)濃度，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照者和HF非水腫患者相比，HF水腫患者腸壁通透性增加，腸吸收減少。此外，HF水腫患者LPS、TNF濃度升高，且TNF濃度與LPS濃度呈正相關(guān)，治療后LPS、TNF濃度下降，提示HF水腫患者腸上皮功能障礙，LPS移位可能導(dǎo)致HF全身性炎癥反應(yīng)。其它薈萃分析同樣表明HF患者存在腸粘膜通透性增加及內(nèi)毒素移位，進(jìn)而導(dǎo)致HF患者全身炎癥反應(yīng)[21]。越來越多證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)在HF中扮演重要角色，有人提出“心衰腸道學(xué)說”機(jī)制：HF患者心輸出量減少、體循環(huán)淤血，腸粘膜缺血、缺氧、水腫、腸粘膜通透性增加，致病菌內(nèi)毒素等進(jìn)入血液循環(huán)，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生炎性因子，炎性因子通過瀑布效應(yīng)釋放更多炎性因子，而炎性因子能改變肌漿網(wǎng)的功能、降低Ca2+敏感性、誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，通過這些途徑抑制心肌收縮、促進(jìn)心肌纖維化、促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡和壞死，加速HF進(jìn)展并導(dǎo)致預(yù)后不良[22-23]。

2.3 腸道菌群代謝產(chǎn)物

研究還發(fā)現(xiàn)腸道代謝產(chǎn)物與HF相關(guān)。富含膽堿、肉堿的肉類、蛋黃及高脂肪乳制品在腸道細(xì)菌作用下生成三甲胺，后者在肝臟進(jìn)一步生成氧化三甲胺(TMAO)。研究表明HF患者TMAO水平明顯高于非HF患者[24]。腸道菌群組成是決定 TMAO 水平的主要因素，而腸壁通透性增加使TMAO更易透過腸粘膜進(jìn)入血液循環(huán)中[25]。最新一項(xiàng)研究證實(shí)，失代償HF患者體循環(huán)淤血，腸道微生態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)菌合成TMAO增加，短鏈脂肪酸減少[26]。TMAO能誘導(dǎo)清道夫細(xì)胞受體上調(diào)干擾膽固醇代謝，誘導(dǎo)動(dòng)脈血管泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，誘導(dǎo)血小板的黏附和聚集[27]。一項(xiàng)研究在主動(dòng)脈縮窄術(shù)(TAC)前3周開始給予小鼠含有膽堿或含有TMAO的飲食，TAC后12周結(jié)果顯示，與對(duì)照相比，喂食TMAO或膽堿飲食的小鼠肺水腫、心臟擴(kuò)大更嚴(yán)重，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)更低，心肌纖維化更明顯，提示TMAO可能增加HF患者嚴(yán)重程度[28]。Tang[24]檢測(cè)了720例穩(wěn)定性HF患者空腹血漿TMAO水平，并隨訪5年發(fā)現(xiàn)，HF患者TMAO顯著高于無HF患者，且TMAO水平較高患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.4倍，在對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和BNP水平進(jìn)行校正后，TMAO水平升高仍可預(yù)測(cè)5年死亡風(fēng)險(xiǎn)。Suzuki等[29]研究發(fā)現(xiàn)在急性失代償性HF患者中，血漿TMAO水平升高可以作為預(yù)測(cè)心衰患者病死率和再住院率的指標(biāo)。

3 調(diào)節(jié)腸道菌群在心力衰竭治療中作用

腸道菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物在HF發(fā)生發(fā)展扮演重要角色。因此，糾正HF患者腸道菌群失調(diào)，改善腸道微生態(tài)、提高腸粘膜屏障功能，降低腸壁通透性，減少內(nèi)毒素移位，減輕HF患者炎癥反應(yīng)，將可能減輕心肌損傷，改善預(yù)后，這可能是未來HF治療的一個(gè)新方向。研究證實(shí)益生菌能破壞病原體毒素、阻斷病原體毒素與受體結(jié)合，保護(hù)細(xì)胞緊密連接、粘附細(xì)菌、減少細(xì)菌入侵，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞成熟、促進(jìn)恢復(fù)正常的結(jié)腸功能，增加sIgA 水平、減少炎性因子的合成、增強(qiáng)消化道免疫防疫能力，在治療腸易激綜合征、炎癥性腸病等疾病中起重要作用[30-32]。布拉氏酵母菌是一種從荔枝中提取的酵母菌，能夠破壞病原體毒素，阻斷病原體毒素與受體結(jié)合，保護(hù)細(xì)胞緊密連接，調(diào)節(jié)腸道菌群，粘附細(xì)菌、減少細(xì)菌入侵，廣泛用于腸道疾病的一種益生菌。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)初步顯示布拉氏酵母菌對(duì)HF 患 者 有 利，短 期 隨 訪 發(fā) 現(xiàn) 有 改 善心 功 能 作用，但是該研究由于樣本量較少，存在一定局限性[33]。植物乳桿菌是乳酸菌的一種，具有抑制腸道致病菌、調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、提高腸道免疫防疫能力等作用。研究顯示與對(duì)照組相比，植物乳桿菌可緩解大鼠缺血再灌注損傷，進(jìn)而減輕心肌損傷，改善心臟功能[34]。目前，關(guān)于益生菌干預(yù)HF相關(guān)研究較少，對(duì)于益生菌治療HF的可能作用，未來還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)做出更深入的研究，為其在HF治療中的應(yīng)用提供可行依據(jù)。此外，膳食調(diào)節(jié)也被認(rèn)為是一種調(diào)節(jié)腸道菌群的有效途徑，Marques[35]證實(shí)高纖維飲食和補(bǔ)充醋酸纖維素可降低腸道微生態(tài)失調(diào)，與對(duì)照飲食過量鹽皮質(zhì)激素小鼠相比，高纖維飲食和醋酸纖維素補(bǔ)充劑顯著降低了收縮壓和舒張壓，以及心臟纖維化和左心室肥大?！暗刂泻ｏ嬍场笔且环N有利于健康，簡(jiǎn)單、清淡以及營養(yǎng)豐富的飲食。Mitsou等[36]研究表明，堅(jiān)持地中海飲食可以減少腸道內(nèi)大腸桿菌的數(shù)量，增加雙歧桿菌的數(shù)量，從而一定程度改善腸道菌群失調(diào)。另一項(xiàng)研究顯示堅(jiān)持地中海飲食，血漿TMAO水平顯著降低，這可能與該飲食結(jié)構(gòu)由多量橄欖油、谷物和水果，適量魚類，少量乳制品和紅肉組成，導(dǎo)致TMAO 生成減少有關(guān)[37]。Tektonidis等[38]研究納入了37 308例瑞典男性，隨訪10年發(fā)現(xiàn)：地中海飲食可以降低HF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)

HF患病率及死亡率居高不下，已成為危害人群健康、消耗大量醫(yī)療費(fèi)用的全球重大公共衛(wèi)生問題。越來越多證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物在HF發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，然而，腸道菌群失調(diào)及其代謝物與HF因果關(guān)系，以及具體的作用機(jī)制等仍不清晰，更深入了解腸道菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物在HF發(fā)生、發(fā)展中潛在作用以及它們的具體機(jī)制，可能為HF治療提供新的思路及策略、改變HF現(xiàn)狀、降低患病率、死亡率。膳食調(diào)節(jié)、益生菌都是調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的方法，盡管已有它們關(guān)于HF的相關(guān)研究，但未來仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)為其在HF患者治療中的應(yīng)用提供更多可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

?